LEUCEMIE ACUTE

Le leucemie acute rappresentano un gruppo eterogeneo di neoplasie che traggono origine dalla trasformazione neoplastica di cellule ematopoietiche La trasformazione neoplastica può interessare la cellula staminale pluripotente o le cellule immature già commissionate, in senso linfoide (leucemia linfatica acuta - LAL - ) in senso mieloide (leucemia mieloide acuta - LAM -), in senso linfoide e mieloide ( leucemie polifenotipiche ).

INCIDENZA Rappresentano il 3% circa di tutti i tumori Sono le neoplasie più frequenti dell’età pediatrica (25% dei tumori infantili) Rappresentano il 2% dei tumori dell’età adulta Lieve prevalenza del sesso maschile rispetto a quello femminile Nei paesi orientali sono relativamente più frequenti le varietà mieloidi

Frequenza delle varietà di leucemia acuta nell’età infantile e nell’età adulta Età pediatrica < 15 anni Età adulta > 15 anni Linfoblastica 65-80 20-30 Mieloblastica 6-25 20 Promielocitica 1 10 Mielomonocitica 2-4 Monocitica 6-10 Eritroblastica < 1 3 Megacarioblastica 3-5 1-5

Incidenza delle leucemie acute per gruppi di età (anni) LAM % del totale LAL < 20 2-5 30-40 21-40 10-15 15-20 41-50 12-20 51-60 15-30 5-10 61-70 25-35 1-5 > 70

EZIOLOGIA FATTORI AMBIENTALI Radiazioni ionizzanti Tossici chimici il rischio di sviluppare una LAM secondaria è in rapporto alla dose di radiazioni, alla durata di esposizione ed al volume corporeo irradiato. Il periodo di latenza può variare da un minimo di 2 ad un massimo di 20 anni. Le LAL secondarie ad irradiazione sono rare Tossici chimici Es. benzene, toluene, cloramfenicolo Farmaci antineoplastici Es. agenti alchilanti, la procarbazina ed i derivati delle nitrosouree Agenti virali Es. HTLV – 1, HTLV - 2

FATTORI GENETICI Sindrome di Down Sindrome di Wiskott-Aldrich Sindrome di Fanconi Atassia-teleangectasia Sindrome da immunodeficienza combinata Discheratosi congenita Progeria Leucemia acuta in gemello omozigote

DISORDINI CLONALI ACQUISITI Leucemia mieloide cronica Policitemia vera Mielofibrosi idiopatica Trombocitemai essenziale Anemia refrattaria Anemia sideroblastica Mieloma multiplo Emoglobinuria parossistica notturna Aplasia midollare

CLASSIFICAZIONE MORFOLLOOGICA ED IMMUNOFENOTIPO La classificazione delle leucemie acute può essere effettuata mediante criteri : Morfologici Citochimici Immunologici

DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI E MIELOIDI Metodo LAL LAM Morfologia Granuli citoplasmatici assenti Presenti Citochimica Mieloperossidasi Sudan B Negativa Negativo Positiva Positivo

DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI E MIELOIDI Metodo LAL LAM Immunologia e citofluorimetria TdT Antigeni pan B antigeni pan T Antigeni mieloidi Presente (B e T) Presente (B) Presenti (T) Assenti Assente Presenti Biologia molecolare Riarrangiamento dei geni per le Ig Riarrangiamento dei geni per il TCR Presente (T)

CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI Varietà FAB Morfologia (May-Grunwald) Frequenza nell’adulto % Distribuzione per età L1 Blasti di piccole dimensioni Scarso citoplasma 10-25 Più frequente nel bambino L2 Blasti grandi ed eterogenei Uno o più nucleoli 70-80 Più frequente nell’adulto L3 Blasti vacuolati iperbasofili Nucleoli e vacuoli nucleari 1-5

Morfologia del midollo osseo CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI, IMMUNOFENOTIPO E FREQUENZA Varietà Morfologia del midollo osseo Reazioni citochimiche Antigeni cellulari Frequenza % M1 Mieloblastica senza maturazione Mieloblasti > 90 % Mieloperossidasi positiva Sudan B positivo (> 3% dei mieloblasti) CD13, CD31, CD33, CD34, HLA-DR 15-20 M2 Mieloblastica con maturazione Mieloblasti < 90 % Sudan B positivo Esterasi pos NaF resistenti CD13, CD15, CD31, CD33, HLA-DR 25-35 M3 promielocitica tipica Blasti ipergranulati con corpi di Auer CD13, CD31, CD33 3-8 M3v promielocitica microgranulare Blasti con fini granuli, bi- o plurilobati 1

Morfologia del midollo osseo CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI, IMMUNOFENOTIPO E FREQUENZA Varietà Morfologia del midollo osseo Reazioni citochimiche Antigeni cellulari Frequenza % M4 Mielomonoblastica Mieloblasti < 80% Monoblasti > 20% Mieloperossidasi positiva Sudan B positivo Esterasi pos NaF resistenti CD11c, CD13, CD14, CD15, CD31, CD33, HLA-DR 20-25 M5a Monoblastica senza maturazione Monoblasti >80% Esterasi pos NaF inibite CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD31, CD33, CD68, HLA-DR 5-10 M5b Monoblastica con maturazione Monoblasti Promonoblasti Monociti Idem 2-6

Morfologia del midollo osseo CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI, IMMUNOFENOTIPO E FREQUENZA Varietà Morfologia del midollo osseo Reazioni citochimiche Antigeni cellulari Frequenza % M6 Eritroblastica Eritroblasti > 50% Mieloblasti > 30% PAS positività (eritroblasti ) Mieloperossidasi e Sudan B positivi (mieloblasti) Glicoforina-A 3-5 M7 Megacario blastica Blasti di tipo “linfoide” > 30% Mielofibrosi Perossidasi piastrinica positiva (microscopia elettronica) CD41, CD42, CD61 1-3

QUADRO CLINICO SINTOMI CLINICI Astenia, dispnea da sforzo (secondarie ad anemia) Febbre e sovrainfezioni (secondarie a deficit quali e quantitativi dei GB) Emorragie (secondarie a piastrinopenia) Calo ponderale Dolori ossei ed articolari Dolori addominali Sintomi neurologici

QUADRO CLINICO SEGNI OBIETTIVI Epatomegalia Splenomegalia Linfonodi superficiali Mediastino allargato Ipertrofia gengivale Infiltrazione cutanea Blasti nel liquor

Alterazione della crasi ematica nelle leucemie acute all’esame clinico Parametro ematologico LAM % del totale LAL % del totale Emoglobina (g/dl) < 8 30-40 10-15 8-12 55-60 70-80 >12 < 5 Leucociti ( x 109/L) < 10 10-20 10-25 20-30 > 25 20 25-40 > 100 5-15 15-20

Alterazione della crasi ematica nelle leucemie acute all’esame clinico Piastrine ( x 109/L) < 25 25-35 10-15 25-100 50-70 > 100 5-15 10-30 Blasti nella formula leucocitaria % Assenti 1-5 1-3 1-30 30-40 35-50 > 30 45-55 40-50

Procedure diagnostiche Esame emometrico e morfologico con colorazione May-Grunwald-Giemsa del sangue periferico e del midollo osseo Colorazioni citochimiche dei blasti leucemici : PAS, fosfatasi acida, Sudan nero, mieloperossidasi, cloro-acetato-esterasi, naftol-acetato-esterasi Studio dell’immunofenotipo dei blasti leucemici mediante anticorpi monoclonali con tecniche di citometria a flusso Analisi cromosomica con tecnica di bendaggio sulle metafasi dei blasti leucemici Analisi molecolare del DNA con tecniche di ibridazione in situ (FISH) e/o di amplificazione mediante PCR

Inoltre l’esame emometrico e morfologico devono essere affiancati da : Esame fisico Valutazione della funzionalità epatica e renale, dosaggio del fibrinogeno e valutazione della coagulazione completa, dosaggio di β2-microglobulina, LDH e lisozima nel siero e nelle urine Rx torace Ecografia addome completo RMN rachide - in caso di osteolisi - Valutazione neurologica (esame fondo oculare ed esame chimico-fisico e citologico del liquido cerebrospinale)

Metodi supplementari di studio Studio dei riarrangiamenti dei geni delle immunoglobuline (catene leggere e pesanti) e del recettore sui linfociti T (T cell receptor) con tecniche di amplificazione mediante PCR Studio della glicoproteina di membrana P-170 e della resistenza pleiotropica (MDR) Determinazione dell’indice mitotico delle cellule leucemiche Coltura in vitro dei blasti leucemici

Diagnosi differenziale delle leucemie acute Alterazione ematologica Diagnosi differenziale Pancitopenia nel sangue periferico ipoplasia/aplasia midollare Leucemia a cellule capellute displasie emopoietiche Leucopenia isolata LES metastasi midollari di tumori solidi Infiltrato linfoide nel midollo osseo linfoma maligno con interessamento midollare leucemia linfatica cronica Piastrinopenia isolata Porpora trombocitopenica isolata Porpora trombotica trombocitopenica

Diagnosi differenziale delle leucemie acute Alterazione ematologica Diagnosi differenziale Blasti linfoidi nel sangue periferico mononucleosi infettiva linfoma maligno leucemizzato Cellule “immature” (blasti) nel sangue periferico reazioni leucemoidi ( TBC, LES, EPN, anemia megaloblastica) displasie emopoietiche sindrome mieloproliferativa cronica (LMC, MI) Blasti mieloidi nel midollo osseo anemia refrattaria con eccesso di blasti trasformazione acuta di leucemia mieloide cronica

TERAPIA La terapia antileucemica si suddivide in 3 fasi : INDUZIONE DELLA REMISSIONE COMPLETA Si basa sulla somministrazione di diversi farmaci chemioterapici con lo scopo di ridurre nel minor tempo possibile la massa leucemica e di consentire la ripresa di una normale funzionalità del midollo osseo rigenerante dopo una fase di aplasia iatrogena

FASE DI CONSOLIDAMENTO DELLA REMISSIONE Si basa sulla somministrazione di farmaci in sequenza o in maniera alternata, diversi da quelli della fase di induzione con l’obiettivo di eliminare le cellule leucemiche resistenti ai farmaci impiegati in induzione e di ridurre il rischio di comparsa di chemoresistenza nelle cellule clonogeniche residue

FASE DI MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE E’ un periodo che varia dai 2 ai 3 anni in cui vengono impiegati farmaci diversi, in maniera continua o alternata, con l’intento di eliminare le cellule leucemiche residue che escono dalla fase di quiescenza cellulare. LAL : il mantenimento a medio-lungo termine è stato confermato da una serie di studi clinici LAM : il mantenimento è stato sostituito da una fase di consolidamento intensivo post-remissionale di breve durata

PROFILASSI DELLE LOCALIZZAZIONI MENINGEE E’ una manovra obbligatoria nelle leucemie acute linfoidi per l’alto rischio di localizzazioni leptomeningee, soprattutto in presenza di iperleucocitosi all’esordio clinico. Può essere inoltre presa in considerazione nelle varianti monocitiche della leucemia acuta mieloide.

TERAPIA DI SUPPORTO Per i pazienti con pancitopenia da insufficienza midollare primitiva o indotta dalla chemioterapia antineoplastica Deve mirare ala prevenzione delle infezioni e delle emorragie ed al mantenimento di adeguati valori emoglobinici. Profilassi e terapia anti-emorragica Profilassi e terapia anti-infettiva Terapia delle complicanze metaboliche e della leucostasi