Gli studi osservazionali Giuseppe Traversa I decreti attuativi della nuova normativa sulla sperimentazione clinica Catania, 9 marzo 2005 G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli argomenti in discussione Cosa sono gli studi osservazionali Il ruolo nella valutazione dei farmaci Le implicazioni scientifiche Le implicazioni etiche Le implicazioni regolatorie G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli studi epidemiologici Descrittivi (per es., studi sull’uso dei farmaci) Eziologici Sperimentali o interventistici (per es., RCT) Non sperimentali o non interventistici o osservazionali (per es., studi di coorte e caso- controllo) G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli studi osservazionali L’assegnazione dei soggetti ai gruppi in studio non è decisa dall’osservatore (investigatore, sperimentatore) Epidemiologia occupazionale Epidemiologia ambientale Epidemiologia delle malattie infettive Farmacoepidemiologia etc. G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli obiettivi della valutazione dei farmaci Efficacia Sicurezza Caratteristiche dell’uso Spesa G. Traversa, 9 marzo 2005

Studi epidemiologici e forza dell’evidenza scientifica Revisione sistematica di studi sperimentali Singoli studi sperimentali Studi osservazionali Coorte Caso-controllo Casistiche Opinioni G. Traversa, 9 marzo 2005

Finalità della valutazione e tipo di studi epidemiologici (1) Efficacia La valutazione si basa innanzitutto sugli studi sperimentali (il modello RCT) Negli studi non sperimentali coloro che ricevono un farmaco tendono a essere diversi da coloro che non lo ricevono Il confondimento da indicazione: antitrombotici e rischio di trombosi; antipertensivi e IMA; etc. Il confondimento da compliance: HRT e tumori; antiossidanti e tumori G. Traversa, 9 marzo 2005

Beta-carotene and cardiovascular mortality Egger et al BMJ 1998 G. Traversa, 9 marzo 2005

Finalità della valutazione e tipo di studi epidemiologici (2) Sicurezza L’informazione necessaria può derivare dagli studi sperimentali Il caso del rofecoxib (pre e post marketing) Studio Vigor e riduzione dei danni gastroduodenali Studio Vigor e aumento dei rischi cardiovascolari Studio Approve e aumento dei rischi cardiovascolari G. Traversa, 9 marzo 2005

Finalità della valutazione e tipo di studi epidemiologici (3) Sicurezza L’informazione necessaria può derivare dagli studi sperimentali, per es.: Il caso del rofecoxib (pre e post marketing) Problemi etici o pratici possono rendere improponibile uno studio sperimentale Non ci sono benefici per chi partecipa Eventi già avvenuti, dimensioni delle popolazioni in studio, etc. G. Traversa, 9 marzo 2005

Vaccinazione antirotavirus e intussuscezione Incidenza di intussuscezione nei 27 RCT condotti prima della commercializzazione: Placebo: 1 su 4.633 Vaccinati: 5 su 10.054 Il vaccino è stato commercializzato con l’avvertenza dei possibili eventi di intussuscezione Segnalazioni spontanee di intussuscezione negli Usa Prima dell’introduzione del vaccino: 4 in 7 anni Dopo l’introduzione del vaccino: 9 in 8 mesi Il vaccino è stato sospeso ed è stato condotto uno studio epidemiologico osservazionale G. Traversa, 9 marzo 2005

Finalità della valutazione e tipo di studi epidemiologici (4) Sicurezza Se si tratta di eventi avversi ignoti (per una categoria di farmaci), o se non si conosce la popolazione a maggior rischio, non esiste praticamente preoccupazione per il confondimento La decisione del medico di prescrivere o meno un determinato farmaco tende a distribuirsi random fra i soggetti a maggiore o minore rischio di sviluppare un evento avverso G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli studi osservazionali sui farmaci Uno studio nel quale: La prescrizione del farmaco avviene all’interno delle indicazioni registrate L’assegnazione dei pazienti a ciascuna strategia terapeutica segue la normale pratica medica e non è decisa in anticipo in base a un protocollo La prescrizione di un farmaco è chiaramente separata dalla decisione di arruolare o meno i pazienti nello studio Non si effettuano procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli studi osservazionali sui farmaci: il caso della Lombardia Studi epidemiologici Studi farmacoepidemiologici Studi di farmacosorveglianza Studi di valutazione Qualità della cura e profili assistenziali Osservazionali prospettici Solo questi ultimi sono da sottoporre al parere dei CE, gli altri sono solo da notificare G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli studi osservazionali sui farmaci: il caso della Toscana Studi osservazionali (vedi definizione generale) Studi osservazionali interventistici: che comportino anche minime procedure supplementari non previste dalla corrente prassi assistenziale Tutti gli studi osservazionali devono essere sottoposti e ricevere l’autorizzazione del CE G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli studi osservazionali sui farmaci: quale preccupazione? Si sta aggirando la normativa sulla sperimentazione clinica? L’obiettivo conoscitivo giustifica la conduzione di uno studio? L’importanza di linee guida di buona pratica epidemiologica G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli studi osservazionali sui farmaci: alcune domande Si sta conducendo uno studio? Sperimentale: comitati etici Osservazionale: ??? Vero studio osservazionale? Marketing? Sperimentazione camuffata? Inoltre, se osservazionale si raggiungono i singoli pazienti? ci sono procedure supplementari non previste dalla prassi assistenziale corrente? G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli studi osservazionali: il ruolo dei comitati scientifici (o etici) Per tutti gli studi osservazionali si dovrebbe acquisire il parere di un comitato scientifico/etico prima dell’inizio dello studio Gli obiettivi sono rilevanti? E’ possibile aggiungere nuove conoscenze? C’è un protocollo di studio? I metodi sono coerenti con gli obiettivi? Sono esplicitate le responsabilità, i finanziamenti, i conflitti di interesse, etc.? Sono affrontati i problemi etici? L’importanza di una registrazione pubblica G. Traversa, 9 marzo 2005

Il caso degli studi osservazionali approvati dalla CUF Improve, Antares, Cronos, Riace, ADHD, etc. Obiettivi Migliorare le conoscenze del profilo beneficio- rischio Valutare e favorire l’appropriatezza d’uso Controllare la spesa G. Traversa, 9 marzo 2005

Il caso della nimesulide: la decisione di condurre uno studio indipendente in Italia Traversa G et al., BMJ 2003;327:18-22 Popolazione: regione Umbria Disegno dello studio: studio di coorte retrospettivo (e caso-controllo nested) Esposizione: prescrizioni di FANS nel SSN (dati del monitoraggio regionale) Eventi in studio: ricoveri incidenti di epatite acuta non virale (SDO e revisione delle cartelle cliniche) Studio ISS con pareri della CUF e del CPMP G. Traversa, 9 marzo 2005

Gli studi osservazionali: consenso informato e legge sulla privacy Studio multicentrico sulle ADR da farmaci in pediatria Studio coordinato dall’ISS con 4 osp. Italiani Richiesta di consenso informato ai genitori Notifica al garante Gli studi su database e il rispetto della legge sulla privacy Convenzione fra ISS e regione Umbria per studi sui farmaci Notifica al garante G. Traversa, 9 marzo 2005

Studi osservazionali sui farmaci e accertamenti diagnostici aggiuntivi Un accertamento diagnostico aggiuntivo rispetto alla pratica clinica corrente non trasforma uno studio osservazionale in sperimentale La caratterizzazione come sperimentale vs osservazionale riguarda il farmaco Problemi aperti Esistono rischi per i pazienti? Cosa significa aggiuntivo? Se ci sono rischi anche minimi, sarebbe preferibile acquisire il parere di un comitato etico G. Traversa, 9 marzo 2005

Studi osservazionali e possibili conflitti di interesse E’ presente uno sponsor privato? Il disegno è prospettico e si raggiungono i singoli pazienti? Negli studi prospettici i medici curanti: sono anche parte del gruppo che conduce lo studio? ricevono un pagamento, diretto o indiretto, per lo studio? Se sì, sarebbe preferibile acquisire il parere di un comitato scientifico /o IRB /o etico G. Traversa, 9 marzo 2005

Conclusioni Gli studi osservazionali sono indispensabili per approfondire il profilo beneficio-rischio dei farmaci Tutti gli studi devono prevedere un protocollo prima di essere iniziati I comitati etici dovrebbero ricevere la notifica di tutti gli studi dare un’autorizzazione in caso di procedure aggiuntive (rischiose), o di conflitti di interesse I questionari non devono rientrare nelle “procedure aggiuntive” Procedere in modo incrementale ed evitare regolamentazioni eccessive G. Traversa, 9 marzo 2005