Pancreas Esocrino= 97-99% Endocrino= 1-3% Isole di Langherans : 1-2 milioni, contenenti circa 2500 cellule ciascuna Cellule β: 75-80% Cellule α: 10-20% Cellule δ: 3-4% Cellule φ (o PP): 1-2% (polipeptide pancreatico) Cellule φ

Insulina e glucagone sono coinvolti nell’omeostasi glicemica ↓ Glucosio nel sangue ↑ Glucosio nel sangue Cellule α β ↑ Glucosio nel sangue ↓ Glucosio nel sangue Insulina Glucagone 1) Fegato: il glicogeno viene trasformato in glucosio (glicogenolisi) 1) ↑ il trasporto del glucosio nelle cellule 2) ↑ la conversione di glucosio in glicogeno (glicogenesi) 3) ↓glicogenolisi e gluconeogenesi, ↑ la lipogenesi 4) ↑ il trasporto di aminoacidi dal sangue alle cellule e la sintesi proteica nelle cellule 2) Fegato: vari nutrienti vengono trasformati in glucosio (gluconeogenesi) 3) Il glucosio passa nel sangue

Insulina e glucagone assicurano continuità di rifornimento di substrati e di energia I due ormoni sono sempre presenti nel sangue: ciò che varia è il loro rapporto. Nello stato di sazietà, quando l’organismo assorbe i nutrienti, l’insulina è dominante e prevalgono i processi anabolici. Nel digiuno, grazie al glucagone, il fegato utilizza glicogeno ed intermedi non glucidici per sintetizzare glucosio da rilasciare in circolo

La secrezione degli ormoni pancreatici è coordinata con la secrezione esocrina degli enzimi pancreatici Gli enzimi pancreatici raggiungono il lume intestinale attraverso il dotto pancreatico. I prodotti di digestione raggiungono il fegato attraverso la vena porta. Gli ormoni insulari vengono riversati nella vena porta e raggiungono il fegato con i prodotti di digestione dei substrati nutritivi. Nel fegato, insulina e glucagone regolano il metabolismo,dei prodotti di digestione delle sostanze ingerite. Analogamente gli ormoni insulari regolano il metabolismo degli stessi substrati nei tessuti periferici.

Il glucagone (ormone polipeptidico – 29 amminoacidi) Il glucagone è prodotto sia dalle cellule α pancreatiche, sia dalle cellule L intestinali a partire da un precursore: il preproglucagone (179 amminoacidi). Le cellule L, però, a partire dallo stesso precursore, producono soprattutto glicentina (con effetti simili al glucagone), oxintomodulina (che inibisce la secrezione acida gastrica), GLP-1 ( che stimola la produzione di insulina, inibisce quella di glucagone, inibisce l’assunzione di cibo agendo a livello del SNC) e GLP-2 (che inibisce la motilità e la secrezione acida dello stomaco oltre ad avere effetti trofici su intestino tenue e colon)

Caratteristiche Biosintesi: tipica dei peptidi Trasporto nella circolazione: disciolto nel plasma Emivita: 4-10 minuti. Viene catabolizzato prevalentemente a livello epatico Recettore bersaglio: recettore di membrana Meccanismo d’azione: 1) il recettore è connesso ad una proteina G; 2) viene attivata l’adenilatociclasi con formazione di cAMP (II messaggero intracellulare); 3) a livello epatico viene attivata la proteinchinasi A che attiva la fosforilasi; 4) vengono modificati enzimi già esistenti e viene stimolata la sintesi di nuovi enzimi Tessuti bersaglio: principalmente il fegato, ma anche il tessuto adiposo

Effetti biologici Il glucagone è un ormone iperglicemizzante A livello epatico stimola la glicogenolisi e la neoglucogenesi a partire dagli aminoacidi disponibili A livello di tessuto adiposo, stimola la lipolisi, con conseguente aumento degli ac. grassi liberi e formazione dei corpi chetonici a livello epatico La somministrazione di dosi farmacologiche di glucagone determina un aumento della forza di contrazione miocardica

Effetti sul metabolismo dei carboidrati nel fegato = aumento = diminuzione

Effetti sul metabolismo proteico nel fegato (In particolare, alanina, arginina, glutamina) = aumento = diminuzione

Effetti sul metabolismo lipidico nel fegato (dal tessuto adiposo per ↓ di insulina e ↑di glucagone) Al muscolo, al cuore, al cervello (Alla gluconeogenesi) lipolisi = aumento = diminuzione

Regolazione della secrezione: stimolazione Ipoglicemia < 200 mg/dL Attivazione del simpatico mediata dai recettori β-adrenergici che stimolano la formazione di cAMP dentro le cellule α Attivazione vagale Aminoacidi derivanti da un pasto proteico Digiuno Esercizio fisico Colecistochinina e gastrina

Regolazione della secrezione: inibizione Iperglicemia (meccanismo a feedback) Ac.grassi liberi e corpi chetonici Secretina Somatostatina

Insulina (ormone polipeptidico – 51 aminoacidi)

Biosintesi Dalla preproinsulina si stacca un peptide di 23 aminoacidi quando la molecola va al reticolo endoplasmatico e si forma la proinsulina. La proinsulina, per effetto di convertasi (PC1, PC2, PC3) e di carbossipeptidasi H (CPE), dà luogo all’insulina e al peptide C che rappresenta il reale indice di secrezione dell’insulina

Caratteristiche I Biosintesi: tipica dei peptidi Trasporto nella circolazione: disciolto nel plasma Emivita: 5 minuti circa. Viene catabolizzata a livello epatico e renale Recettore bersaglio: recettore di membrana formato da 4 subunità, 2 catene α extracellulari e 2 β intracellulari con attività tirosin-chinasica Tessuti bersaglio: soprattutto muscolo, tessuto adiposo e fegato; cervello, reni, intestino, non sono insulino-dipendenti

Caratteristiche II Meccanismo d’azione: 1) il legame dell’insulina con il recettore stimola l’attività chinasica della catena β, dando luogo all’autofosforilazione della catena); 2) viene attivata una serie di reazioni a cascata intracellulari che portano ad attivare proteine che regolano la sintesi dei lipidi, del glicogeno e delle proteine; 3) in particolare,nelle cellule muscolari e adipose, vengono attivate le vescicole che contengono il trasportatore Glut4 che viene inserito nella membrana cellulare permettendo l’assorbimento del glucosio

La proteina-chinasi La proteina chinasi è il sistema recettoriale più semplice perché agisce contemporaneamente da recettore e da enzima amplificatore

Azione della proteina-chinasi per l’insulina

L’insulina modifica il trasporto di glucosio nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico

Meccanismo d’azione dell’insulina sulle cellule epatiche A) Nello stato assimilativo la cellula epatica assorbe glucosio B) Nello stato post-assimilativo la cellula epatica produce glucosio e lo rilascia nel sangue

Azione sul metabolismo dei carboidrati Frecce grosse = aumento di flusso

Azione sul metabolismo proteico Frecce grosse = aumento di flusso

Azione sul metabolismo della cellula adiposa Effetto complessivo: immagazzinamento di trigliceridi Frecce grosse = aumento di flusso La lipasi delle lipoproteine (LPL) si trova sulla membrana delle cellule endoteliali, nei vasi del tessuto adiposo

Effetti biologici L’insulina è l’unico ormone ipoglicemizzante: infatti a livello plasmatico riduce la concentrazione del glucosio per aumento del metabolismo e del trasporto del glucosio dentro le cellule A livello epatico stimola la glicogenosintetasi e la sintesi proteica e lipidica. Riduce la chetogenesi e inibisce la gluconeogenesi A livello di tessuto muscolare, stimola la captazione di glucosio, con conseguente aumento della sintesi di glicogeno, e la captazione degli aminoacidi con conseguente aumento della sintesi proteica. Inoltre aumenta la captazione dei corpi chetonici e del K+ A livello di tessuto adiposo, stimola la captazione di glucosio e la captazione e la sintesi degli ac. grassi che vengono depositati sotto forma di trigliceridi. L’insulina, stimolando la sintesi proteica e l’utilizzazione del glucosio, favorisce la crescita dell’organismo

La secrezione dell’insulina segue un ritmo circadiano La secrezione di insulina è caratterizzata da picchi postprandiali ed altri indipendenti dai pasti * Il picco postprandiale raggiunge il massimo dopo circa 60 min. e poi declina Circa il 50% dell’insulina viene secreto dal pancreas in condizioni basali, mentre l’altro 50% è prodotto dalla stimolazione dei pasti ingeriti La risposta secretoria delle celluleβ ha un andamento bifasico: un picco rapido (dovuto alla presenza di insulina rapidamente liberabile), seguito da uno ritardato (dovuto ad insulina sintetizzata ex novo) * Pasti consumati alle ore 9.00, 13.00, 18.00

Regolazione della secrezione: stimolazione Iperglicemia > 100 mg/dL Attivazione del parasimpatico Aumento aminoacidi ematici (soprattutto arginina e lisina) Corpi chetonici e ac. grassi Ormoni gastrointestinali (*GLP-1, *GIP, gastrina, secretina, *CCK solo a dosi farmacologiche) per un meccanismo detto riflesso anticipativo. Questo riflesso anticipativo fa sì che il glucosio assorbito per via intestinale aumenti la secrezione di insulina più che il glucosio somministrato per via endovenosa *GLP-1 = peptide glucagone-simile 1; GIP = peptide insulinotropico glucosio-dipendente; CCK = colecistochinina)

Come avviene la stimolazione delle cellule β da parte del Glucosio? GLUT-2

Regolazione della secrezione: inibizione Ipoglicemia (meccanismo a feedback) Attività del simpatico (mediata dai recettori adrenergici α) Somatostatina

Interazione tra insulina e glucagone dopo un pasto (sazietà) I processi accelerati da alta concentrazione di insulina e bassa concentrazione di glucagone sono indicati con +

Interazione tra insulina e glucagone durante il digiuno I processi accelerati da bassa concentrazione di insulina e alta concentrazione di glucagone sono indicati con + (LP= lipoproteine)

Sintesi del metabolismo nello stato assimilativo

Sintesi della risposta endocrina al digiuno

Iperinsulinemia Conseguenza principale è una forte ipoglicemia Poiché il SNC utilizza il glucosio come fonte energetica, la sua carenza porterà a gravi alterazioni del SNC Sarà quindi indispensabile aumentare l’introduzione di carboidrati

Ipoinsulinemia Iperglicemia Glicosuria e poliuria Disidratazione e sete Lipolisi con aumento di ac. grassi liberi Calo ponderale per perdita dei depositi adiposi e della massa corporea magra Acidosi metabolica per diminuzione di bicarbonato e pH plasmatico Polifagia

Diabete Mellito Termine che indica un gruppo di disordini metabolici che hanno in comune la iperglicemia I fattori che determinano la iperglicemia possono essere di varia natura: ridotta secrezione di insulina, resistenza all’azione dell’insulina, aumentata produzione di glucosio, intolleranza al glucosio in gravidanza, difetti genetici

Diabete mellito insulino-dipendente (di tipo 1 o giovanile) Cause possibili: mutazione del gene precursore dell’insulina malattia autoimmune, in cui le cellule β sono distrutte dal sistema immunitario

Diabete mellito non insulino-dipendente (tipo 2) I recettori non riconoscono l’insulina Il pancreas cerca di sopperire alla mancata azione insulinica secernendo più ormone (iperinsulinemia) le cellule β “si sfiancano” e riducono la loro capacità di secernere l’ormone alla fine cessano del tutto la produzione di insulina

Fattori predisponenti al diabete di tipo 2 Alcuni fattori riducono la sensibilità periferica all’insulina: Diete ipercaloriche e iperlipidiche Obesità Sedentarietà

Dieta per il diabete di tipo 2 Diminuzione dell’apporto energetico Diminuzione del contenuto di grassi soprattutto saturi Riduzione dell’introduzione di carboidrati ad elevato indice glicemico (cioè capaci di aumentare di molto e in tempi brevi i livelli di glucosio circolanti) Riduzione dell’introduzione di bevande alcooliche che favoriscono la ipertrigliceridemia

Indice glicemico Indice glicemico = rapporto percentuale tra l’area incrementale della risposta glicemica postprandiale ad un determinato alimento e quella di un alimento standard (pane). E’ inferiore nei carboidrati complessi L’IG è un importante indicatore della qualità nutrizionale dei carboidrati disponibili IUAC = area incrementale sotto la curva Per carico glicemico si intende un valore espresso dal prodotto della quantità di carboidrati consumati per il loro indice glicemico, ed è approssimativamente proporzionale al fabbisogno di insulina necessario al controllo della glicemia postprandiale

Curva da carico orale di glucosio Si utilizza per accertare la predisposizione al diabete o la sua presenza non conclamata. E’ controindicata in soggetti a diabete conclamato Il soggetto deve essere digiuno da 12-16 h massimo, non deve avere malattie virali, non stressato, non deve fumare e deve restare seduto o sdraiato per tutto il tempo della prova (3h circa) I prelievi sono effettuati dopo 30, 60, 90, 120 min dopo l’ingestione di 75 gr di glucosio A = soggetto normale; B = soggetto diabetico di tipo 1; C soggetto diabetico di tipo 2