nel Dolore Neuropatico ZICONOTIDE nel Dolore Neuropatico da FBSS Dott.ssa Adriana Lazzaro U.O.S. di Medicina del Dolore Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele CATANIA

ZICONOTIDE Sintetico analogo di ω-conotossina Peptide di 25 amino acidi (isolato dal Conus Magnus) Meccanismo: blocco selettivo e reversibile dei canali del Ca N-type posti a livello centrale e periferico La z. è stata recentemente approvata dalla FDA come analgesico a somministrazione intratecale per il trattamento del dolore cronico severo, anzi viene considerato farmaco di scelta nel trattamento del dolore misto cioè nocicettivo e neuropatico.

N-type Voltage-gate Ca channel

I ricercatori hanno infatti scoperto che in vivo e in vitro la Ziconotide si lega ai canali del calcio di tipo N dei neuroni, bloccando selettivamente l'entrata di questo ione. Il calcio gioca un ruolo importante nella funzione nervosa, perchè il rilascio dei neurotrasmettitori, necessari per la trasmissione del dolore al cervello, richiede l’ingresso del calcio a livello delle terminazioni pre-sinaptiche. La z. quindi bloccando i canali e impedendo l’ingresso del calcio fa si che quest’ultimo inibisca il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori(inclusa la sostanza P) e conseguentemente la trasmissione spinale dell’impulso. Il meccanismo d'azione della Ziconotide � quindi del tutto diverso da quello della morfina, che invece combatte il dolore legandosi a recettori specifici localizzati nel midollo spinale, nell'encefalo e nel tronco cerebrale non interagendo con tali oppioidi non determina tolleranza o dipendenza, pertanto trovata la dose efficace questa può essere mantenuta per tutto il trattamento.

…vari studi clinici Costs and Cost-Effectiveness of Spinal Cord Stimulation (SCS) for Failed Back Surgery Syndrome: An Observational Study in a Workers' Compensation Population Hollingworth W, Turner JA, Welton NJ, Comstock BA, Deyo RA Spine 2011 (Phila Pa 1976) Abstract ABSTRACT: Study Design: Prospective cohort study.Objective: We estimated the cost-effectiveness of spinal cord stimulation (SCS) among workers' compensation recipients with failed back surgery syndrome (FBSS).Summary of Background Data: Randomized controlled trial (RCT) evidence suggests that SCS is more effective at 6 months than medical management for patients with FBSS. However, procedure costs are high and workers' compensation claimants often have worse outcomes than other patients.Methods: We enrolled 158 FBSS patients receiving workers' compensation into three treatment groups: trial SCS with or without permanent device implant (n = 51), Pain Clinic (PC) evaluation with or without treatment (n = 39), and usual care (UC; n = 68). The primary outcome was a composite measure of pain, disability and opioid medication use. As reported previously, 5% of SCS patients, 3% of PC patients and 10% of UC patients achieved the primary outcome at 24 months. Using cost data from administrative databases, we calculated the cost-effectiveness of SCS, adjusting for baseline covariates.Results: Mean medical cost per SCS patient over 24 months was $52,091. This was $17,291 (95% CI, $4,100 - $30,490) higher than in the PC group and $28,128 ($17,620 - $38,630) higher than in the UC group. Adjusting for baseline covariates, the mean total medical and productivity loss costs per patient of the SCS group were $20,074 ($3,840 - $35,990) higher than those of the PC group and $29,358 ($16,070 - $43,790) higher than those of the UC group. SCS was very unlikely (<5% probability) to be the most cost-effective intervention.Conclusion: In this sample of workers' compensation recipients, the high procedure cost of SCS was not counterbalanced by lower costs of subsequent care, and SCS was not cost-effective. The benefits and potential cost savings reported in RCTs may not be replicated in workers' compensation patients treated in community settings.

FBSS SINDROME POSTLAMINECTOMIA La sindrome postlaminectomia (FBSS) è una delle cause più frequenti di inabilità ed un rilevante problema socio-economico. La sindrome postlaminectomia si riferisce a quei casi in cui il paziente è stato sottoposto ad interventi sulla colonna vertebrale con scarsi risultati. Il dolore può essere: neuropatico,simpatico mantenuto, nocicettivo e psicogenico. L’etiologia di questa complessa sindrome dolorosa comprende: aracnoiditi, fibrosi epidurali, microinstablità vertebrali e erniazioni recidive. La  FBSS è una sindrome con dolore cronico persistente e diffuso lombosacrale, gluteo ed agli arti inferiori. I trattamenti nella FBSS sono: Riabilitativo Farmacologico Terapie non convenzionali (es. agopuntura) Blocchi nervosi TENS Lisi delle aderenze meningee Elettrostimolazione midollare Distanziatori interspinosi Periduroscopia Somministrazione intratecale di farmaci Trattamenti in radiofrequenza

Cost-effectiveness of ziconotide in intrathecal pain management for severe chronic pain patients in the UK. Dewilde S, Verdian L, Maclaine GD Curr.Med Ress Opin. 2009 Aug; 25(8): 2007-19

OBIETTIVO DELLO STUDIO Valutare ipotesi che una riduzione della dose di Ziconotide intratecale (comparata con le dosi raccomandate in scheda tecnica) possa migliorare la sicurezza del farmaco senza diminuirne l’efficacia.

PAZIENTI-MATERIALI-METODI Dall’ottobre 2007 ad oggi sono stati arruolati presso il nostro centro di Medicina del dolore del S. Marta di Catania 5 pz trattati con ziconotide IT la maggior parte per FBSS, in seguito li vedremo nel dettaglio

Assessment of pain intensity VAS no pain worst pain imaginable BPI (Likert 0-10) no pain worst pain imaginable Verbal rating scale no pain – mild pain – moderate pain – severe pain Il dolore è stato quantizzato attraverso 2 scale: Use of BPI or VAS scales to assess pain intensity and treatment effects is recommeded both in daily practice and in clinical trials.

STRUMENTI 25mcg/ml First dose: 1,2mcg/day Succ. increments: 1,2mcg/day (interval of at last 72h) Il trattamento con Zic. È stato cominciato attraverso una pompa totalmente impiantabile già presente in 2 pz che ricevevani MS IT, mentre gli altri 3 pz hanno applicato prima una pompa elastomerica esterna per la titolazione del farmaco fino ad ottenere la dose efficace per ciascun pz, a questo punto è stata impiantata la pompa tot. Impiantabile del tipo…… L’efficacia e la sicurezza di ciascuna dose veniva testata attraverso la VAS e il BPI e attraverso un’attenta storia clinica degli eventuali problemi presentati dai pz, esame fisico prima di ogni aggiustamento di dose e dosaggio di CPK-MM a 1 settimana a 30gg e poi ogni 3 mesi. Vengono considerati normali valori di CK fino a 130 U/L con Ck-MM compreso tra 94 e 96%. Ogni effetto collaterale o evento nuovo veniva cmq registrto giornalmente

Characteristics of patients enrolled in the study

CASE 1 A 72H (1,2mcg/day) Successivamente (2,4mcg/day) Dopo 2 settimane VAS 40 BPI 4 (3,6 mcg/day) A 72H (1,2mcg/day) Successivamente (2,4mcg/day) Dopo 2 settimane VAS 40 BPI 4 (3,6 mcg/day) VAS 50 BPI 4 VAS 20 BPI 3 (nausea e attacchi di cefalea) VAS 25 BPI 3

Characteristics of patients enrolled in the study

CASE 2 A 72H (1,2mcg/day) VAS 65 BPI 5 (cefalea) Successivamente (2,4mcg/day) Dopo 2 settimane senza nuovi E.C.(3,6 mcg/day) VAS 65 BPI 5 (cefalea) VAS 30 BPI 4 (“) VAS 20 BPI 3 permane parestesia e mancanza di forza arti

Characteristics of patients enrolled in the study

CASE 3 A 72H (1,2mcg/day) Successivamente (2,4mcg/day) NO ulteriori aumenti di dosaggio VAS 55 BPI 4 VAS 25 BPI 3

Characteristics of patients enrolled in the study

CASE 4 VAS 45 BPI 5 (confusione mentale, A 72H (1,2mcg/day) dissoc. spazo-temp,vomito, cefalea…migliorati dopo 2gg) A 72H (1,2mcg/day) Successivamente (2,4mcg/day) Dopo 1 mese cospicua raccolta di liquor nella tasca s.c. e modesto aumento del CPK-MM VAS 25 BPI 3 ( “ scomparsi dopo 14gg, permane solo indeb. della memoria) Contrazioni musc, astenia, indeb. memoria, paranoia STOP TRATTAMENTO e RIMOZIONE DEVICE

Characteristics of patients enrolled in the study

CASE 5 A 12H (1,2mcg/day) VAS 50 BPI 5 (atassia, nistagmo, STOP INFUSINE in 24h tutti gli E.C. scompaiono Paziente chiede di interrompere il trattamento in maniera definitiva VAS 50 BPI 5 (atassia, nistagmo, confusine, depressione, sedazione, ipotens. afasia, vomito)

TREND VAS

TREND BPI Tutti e 4 i pz che raggiungono il primo aumento di dose dopo la dose test (abbiamo avuto solo 1 pz in drop out dopo la dose test) hanno soddisfatto i criteri di efficacia del trattamento, per quanto concerne la sicurezza avete osservato che circa L’80% dei pz manifesta cefalea, il 60%nausea, il 20% disturbi della memoria. Nessun pz ha avuto esperienza di E. A. seri, infatti il pz che ha discontinuato il trattamento, ha avuto effetti collaterali legati non tanto alla sostanza quanto al sistema d’infusine.

STUDI CLINICI Intrathecal ziconotide in the treatment of refractory pain in patients with cancer: a randomized controlled trial. (Staats PS et al. Jama. 2004; 291: 63-70) Intrathecal ziconotide in the treatment of chronic non malignant pain: a randomized, double blind, placebo controlled clinical trial. (Wallance et al. Neuromodulation 2006; 9:75-86) Intrathecal ziconotide for severe chronic pain: Safety and tolerability. Results of an open-label, long term trial. (Wallance et al. International anaesthesia research society 2008; 106:628-637) 3 sono gli studi controllati verso placebo che analizzano efficacia e sicurezza di Z. i primi 2 arruolano 366 pa l’ultimo 644. Pertanto certamente il piccolo n° di pz trattati col nostro protocollo potrebbe apparire insignificante ma certamente importante perché siamo stati in grado di mantenere l’efficacia del trattamento con una riduzione di dose che ci ha fatto guadagnare sulla sicurezza e tollerabilità del farmaco

CONCLUSIONI Se un più alto numero di pazienti, trattati con un basso dosaggio di Ziconotide, confermasse quanto si evince dal nostro studio, un numero sempre maggiore di pazienti potrebbe beneficiare del trattamento con Ziconotide perché gravati da minori eventi avversi.