13°International Symposium Heart Failure & Co. “My sweet Heart” Napoli, 12-13 Aprile 2013 Suscettibilità alla aritmie del miocardio nel diabetico e non: la morte improvvisa Possible arrhythmic susceptibility of the myocardium in diabetes: the issue of sudden death. Prof. Luigi Padeletti Università degli Studi di Firenze

Cardiovascular Mortality In Diabetes Mellitus Juntilla MJ et al, Heart Rhythm 2010

Cardiovascular Mortality In Diabetes Mellitus Juntilla MJ et al, Heart Rhythm 2010

Cardiovascular Mortality In Diabetes Mellitus Juntilla MJ et al, Heart Rhythm 2010

Diabetes Mellitus and Mortality P < 0.001 P < 0.001 P 0.002 Cubbon et al, Diabetes & Vascular Disease Research 2013 P < 0.001

Diabetes Mellitus and Mortality P < 0.001 Cubbon et al, Diabetes & Vascular Disease Research 2013

Diabetes Mellitus & Cardiac Arrest Jouven X et al, European Heart Journal 2005

Cardiac Damage in Diabetes Mellitus Adeghate E & Singh J, Heart Failure Reviews 2013

Cardiovascular Autonomic Dysfunction Pop-Busui R, J of Cardiovsc Trans Res 2012

Cardiovascular Autonomic Dysfunction Pop-Busui R, J of Cardiovasc Trans Res 2012

          A causa di tale “peccato originale”, gli operatori sanitari, e soprattutto gli amministratori, hanno ancora una visione “strabica” (monodimensionale) dell’appropriatezza: infatti, riconoscono solo le inappropriatezze in eccesso (sia professionali, sia organizzative) la cui riduzione può offire “consistenti boccate d’ossigeno” al bilancio economico. In realtà (figura 4), esistono una serie di interventi, servizi e prestazioni sanitarie di provata efficacia largamente sottoutilizzati, la cui necessaria implementazione determina, almeno nel breve e medio termine, un incremento dei costi.      Pertanto, affidarsi ai principi dell’appropriatezza per erogare e finanziare servizi e prestazioni sanitarie, richiede una duplice revisione di posizioni, spesso estreme e conflittuali:      - i professionisti, riconoscendo che numerosi interventi sanitari da loro erogati sono francamente inappropriati, non devono inquadrare il principio dell’appropriatezza nella strategia dei tagli incondizionati, ma valorizzarlo quale importante risorsa di qualità professionale;      - i decisori, accettando che perseguire l’appropriatezza non serve a ridurre i costi, ma solo ad ottimizzare l’impiego delle risorse, devono “mettere a fuoco” la dimensione dell’inappropriatezza in difetto, per non rischiare di rallentare la diffusione delle innovazioni di provata efficacia.

La Visione Bidimensionale dell’Appropriatezza Il concetto di appropriatezza, anche se affonda salde radici nella performance professionale, rappresenta una delle modalità per fronteggiare la cronica carenza di risorse, attraverso una loro ottimizzazione.           A causa di tale “peccato originale”, gli operatori sanitari, e soprattutto gli amministratori, hanno ancora una visione “strabica” (monodimensionale) dell’appropriatezza: infatti, riconoscono solo le inappropriatezze in eccesso (sia professionali, sia organizzative) la cui riduzione può offire “consistenti boccate d’ossigeno” al bilancio economico. In realtà (figura 4), esistono una serie di interventi, servizi e prestazioni sanitarie di provata efficacia largamente sottoutilizzati, la cui necessaria implementazione determina, almeno nel breve e medio termine, un incremento dei costi.      Pertanto, affidarsi ai principi dell’appropriatezza per erogare e finanziare servizi e prestazioni sanitarie, richiede una duplice revisione di posizioni, spesso estreme e conflittuali:      - i professionisti, riconoscendo che numerosi interventi sanitari da loro erogati sono francamente inappropriati, non devono inquadrare il principio dell’appropriatezza nella strategia dei tagli incondizionati, ma valorizzarlo quale importante risorsa di qualità professionale;      - i decisori, accettando che perseguire l’appropriatezza non serve a ridurre i costi, ma solo ad ottimizzare l’impiego delle risorse, devono “mettere a fuoco” la dimensione dell’inappropriatezza in difetto, per non rischiare di rallentare la diffusione delle innovazioni di provata efficacia.

2-years total mortality risk 20-30 % pts MUSTT MADIT II SCD-HeFT 20% pts MADIT II SCD-HeFT 5-8% 30-50%

ICD benefit as a function of cumulative risk factors Goldenberg I et al, J Am Coll Cardiol 2008

The MADIT-II Long-Term Risk Score Barsheshet et al, J Am Coll Cardiol 2012

Predicting Early Mortality in Recipients of ICDs Kramer D. et al. Heart Rhythm 2012;9:42– 46 Kramer DB et al, Heart Rhythm 2012

La razionale applicazione delle indicazioni per l’impianto di ICD e CRT-D evidenzia la necessità di introdurre nella corrente pratica clinica nuove metodiche diagnostiche in grado di identificare il reale rischio aritmico dei pazienti.

What about the neuronal side of the synaptic cleft? In HF cardiac norepinephrine spillover is increased In HF pts, cardiac norepinephrine spillover is a powerful prognostic predictor In HF pts, cardiac content of norepinephrine is reduced Cardiac storage of Norepinephrine is altered in HF Si assiste infatti ad un aumentato rilascio della noradrenalina. Tale aumento è però riscontrabile a livello sistemico e non a livello locale sinaptico in cui si rileva una riduzione.

La sinapsi noradrenergica Lo studio in vivo? Come studiare quindi il sistema nervoso simpatico (SNS)? L’analisi in vivo comporterebbe metodi bioptici invasivi e non agevoli per il paziente. Cao et al., Circulation 2000

SNS and ventricular myocardium Simpathetic postganglionar presynaptic Sympathetic preganglionar Parasympathetic preganglionar Parasympathetic postganglionar presynaptic Visceral efferent Visceral afferent (sensory) SNS and ventricular myocardium More complex to interrogate Possible role in HF progression SNS and HR Sinus node function Easily interrogated by ECG and Holter Limited relevance in HF progression Lì dove gli strumenti convenzionali (ECG e Holter) permettono di dare una lettura parziale del funzionamento elettrico del cuore, limitandosi all’analisi della funzione sinusale, la scintigrafia con Adreview consente invece di leggere il SNS nel suo insieme, tomograficamente.

AdreView I123-Iobenguano AdreView is an imaging agent indicated for functional studies of the myocardium (sympathetic innervation) • AdreView is 123Iodine labeled meta-iodobenzylguanidine (mIBG) AdreView is an inactive analogue of noradrenaline, with similar uptake & storage • AdreView scintigraphy helps visualize the noradrenaline uptake & storage, a measure of sympathetic innervation • AdreView uptake has been shown to be reduced in heart failure • AdreView is therefore a marker of sympathetic damage, a potential causative factor in lethal arrhythmias Noradrenaline AdreView Adreview è un analogo inattivo della noradrenalina che permette di studiare la funzionalità simpatica del cuore. Nello scompenso cardiaco Adreview mostra una captazione ridotta che numerosi studi hanno dimostrato essere correlata ad un aumentata incidenza di eventi cardiaci maggiori (ACE).

Cardiac sympathetic innervation Normal Heart failure subject Sympathetic nervous terminal Sympathetic nervous terminal DHPG DHPG DHPG DHPG Monoamine oxidase Monoamine oxidase Noradrenaline Noradrenaline AdreView 80% AdreView <80% Normal Noradrenaline reuptake 20% Impaired Noradrenaline reuptake >20% AdreView AdreView Noradrenaline Noradrenaline β1 β1 α1 α1 β1 α1 α1 β1 Adreview viene riconosciuta dai canale NET di reuptake e non dai recettori. La riduzione dei NET propria dello scompenso determina un ridotto reuptake di Adreview con riduzione dei tempi di permanenza della sinapsi. Myocite Myocite H H

AdreView: come misura l’innervazione simpatica • L'innervazione simpatica cardiaca è misurata dal Rapporto Cuore/mediastino (H/ M) =quantifica la captazione cardiaca di AdreView rapporto tra uptake radioattivi: tra la ROI del cuore (H) e la ROI del Mediastino superiore(M), regione senza attività noradrenergica • il rapporto H / M ha dimostrato di avere un elevato valore prognostico nei pazienti cardiopatici • Più basso è il rapporto H/M, maggiore è il rischio di morbilità e di mortalità Morbilità=frequenza di malattia nella popolazione Mortalità = rapporto tra il numero delle morti in un popolo, durante un periodo di tempo, e la quantità della popolazione media dello stesso periodo. Normal Diseased Sympathetic nervous terminal Sympathetic nervous terminal DHPG DHPG DHPG DHPG Monoamine oxidase Monoamine oxidase Noradrenaline Noradrenaline AdreView 80% AdreView <80% Normal Noradrenaline reuptake 20% Impaired Noradrenaline reuptake >20% AdreView AdreView Noradrenaline Noradrenaline β1 β1 α1 α1 β1 α1 α1 β1 Myocite Myocite M M H H Healthy subject Normal EF >60%) H/M ratio: 2.33 Heart failure subject Class III EF = 35% H/M ratio: 1.18

Danno postischemico Extent of the MIBG defect correlates with area at risk during acute coronary occlusion. These polar tomograms were obtained from a patient with an acute anterior myocardial infarction. The risk area was quantified with 99mTc-sestamibi prior to reperfusion with percutaneous coronary intervention, and infarct size was documented from repeat imaging 1 week later.31 The defect in sympathetic nerve function assessed with MIBG was significantly larger than the area of infarction and was almost identical to the original extent of myocardial ischemia. Figure source: Dr. Markus Schwaiger. Ant, anterior; Lat, lateral; Inf, inferior; Sep, septum. Fallavolita J et al, J Nucl Cardiol 2010; 17:1107-15 Studi fisiopatologici hanno inoltre dimostrato come a seguito del danno ischemico l’area di denervazione risulti essere più estesa dell’area di deficit perfusionale; tale alterazione dell’innervazione comporta una disomogeneità della ripolarizzazione cardiaca e la probabilità che si verifichino salti di conduzione che espongono a un maggior rischio di manifestazione di eventi aritmici letali.

Incidence of Cardiac Death and H/M Ratio Jacobson et al, J Am Coll Cardiol 2010

! Pre-ganglionic Post-ganglionic fiber NA Sympatetic Ach nor-adrenergic Ach (nicotinic) Post-ganglionic NA ! Pre-ganglionic fiber Sympatetic nor-adrenergic Ach (nicotinic) Post-ganglionic NA Il deficit noradrenergico è evidenziabile a livello delle fibre postgangliari.

ADreView Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure Study AdreView: new evidence from a Heart Failure patient study ADreView Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure Study In accorddo con l’FDA è stato richiesto uno studio registrativo Jacobson et al., JACC, 2010

Objective Primary objective To demonstrate the prognostic value of the H/M ratio of AdreView for identifying subjects at higher risk of an adverse cardiac event Secondary objectives To quantify the risks for adverse cardiac events due to heart failure and arrhythmias To assess myocardial sympathetic innervation H/M ratio as a continuous variable Obiettivo principale: dimostrare il valore prognostico di Adreview nell’identificare i pazienti ad alto rischio di ACE.

Adverse cardiac events Heart failure progression Progression of heart failure stage from one NYHA class to the other NYHA II to III or IV – NYHA III to IV Life threatening arrhythmia Sustained ventricular tachyarrhythmia Appropriate ICD discharge Aborted cardiac arrest Terminal cardiac death Sudden Cardiac Death Progressive heart failure death Myocardial Infarction Cardiac surgery complication Per ACE si intendeva progressione di scompenso cardiaco, aritmie severe, morte cardiaca. 30

Patients characteristics Variable Data Range Mean Age (yr) 62.4 20-90 Gender (M/F) (%) 80/20 - Race (White/Black/Other) (%) 75/14/11 NYHA II/III (%) 83/17 HF Etiology (I/NI) (%) I=Ischemic; NI=Non-ischemic 66/34 Mean LVEF (%) 27 5-35 Median Follow-up (mo) 17 0.1-27 ACE Inhibitor*/ARB** (%) 94 Beta Blocker (%) 92 ARA*** (%) 35 2-year mortality rate (%) 12.8 La popolazione generale cardiopatica scompensata è ben rappresentata e, per classe NYHA FE ed eziologia di cardiomiopatia, ripsonde nel suo insieme ai criteri di selezione per l’impianto ICD; tutti i pazienti erano in terapia farmacologica ottimale. *ACE inhibitors: Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors **ARB: Angiotensin Receptor Blockers ***ARA: Aldosterone Receptor Antagonist

H/M ratio <1.6 – high risk Finding The study supports a cut-off value for stratifying the risk of an adverse cardiac event H/M ratio ≥1.6 – low risk H/M ratio <1.6 – high risk L’FDA ha richiesto che venisse identificato un cut-off. Questo studio era finalizzato a dimostrare che questo parametro fosse una variabile indipendente. Il valore di 1,6 è stato identificato con metodo statistico prendendo la media dei volontari sani di tutti gli studi controllati (2,2) togliendo le 2 code (2vv la deviazione standard).

ACE free probability (%) Kaplan-Meier estimates of ACE free probability18 H/M ratio 237 subjects had an adverse cardiac event on primary analysis 201 subject 25 events Separation from groups is evident within the first two months H/M ratio ≥1.60; ACE free probability = 85% 35% 35% greater probability of not experiencing an adverse cardiac event for patients with an H/M ratio ≥1.6 vs. those with H/M ratio <1.6 ACE free probability (%) 760 subjects 212 events 22 % *p=0.0001 vs H/M ratio≥1.60 H/M ratio <1.60; ACE free probability = 63% Dall’analisi dei risultati, si evidenzia come i pazienti ad alto rischio, per H/M <1,6, abbiano il 35% di rischio in più di manifestare ACE rispetto a quelli a basso rischio (H/M>1,6). Time (months)

Estimates of arrhythmia free probability H/M ratio 64 patients had an arrhythmia on secondary analysis Negative Predictive Value of arrhythmia likelihood is 96% NPV 96% for arrhythmias21 201 subjects 6 arrhythmias H/M ratio≥1.60: 2-year event-free survival 96% Greater arrhythmia-free survival at 2 years for patients with H/M ratio ≥1.6 vs. those with H/M ratio of <1.6 Arrhythmia free probability (%) 760 subjects 58 arrhythmias *p=0.002 vs H/M ratio≥1.60 H/M ratio<1.60: 2-year event-free survival 85%* Altro dato significativo: solo 6 dei 64 casi di aritmia avevano scintigrafia negativa, con VPN di Adreview del 96%; questo dato è evidenziabile già dopo 6-8mesi. Time (months)

Kaplan-Meier estimates of ACE incidence LVEF LVEF 30% MADIT II threshold on ACE ACE Cumulative incidence (%) Months LVEF<30% LVEF≥30% 10 20 30 40 p<0.0001 50 6 12 18 24 490 subjects 154 events 471 subjects 83 events Valutando la popolazione dell’ADMIRE rispetto ai risultati evidenziati nel Madit II, vediamo che l’aumentato rischio di manifestazione di eventi avversi per FE<30% viene confermato, con il 40% di ACE per FE<30% e circa il 25% per FE>30%.

ACE incidence H/M ratio vs. LVEF H/M ratio 1.6 ADMIRE-HF threshold vs. LVEF 30% MADIT II threshold on ACE 50 LVEF<30%, H/M<1.60* *p=0.0004 †p=0.024 409 subjects 142 events 40 30 LVEF≥30%, H/M<1.60† ACE Cumulative incidence (%) 81 subjects 12 events LVEF<30%, H/M≥1.60* 20 351 subjects 70 events 10 LVEF≥30%, H/M≥1.60† 120 subjects 13 events Se al dato del MaditII associo quello dell’Admire, vedo come per FE<30% e H/M<1,6 l’incidenza di ACE aumenti fino quasi al 50%; diminuisce invece fino al 20%, inferiore quindi alla classe a basso rischio per MaditII, se FE<30% ma H/M>1,6. Egualmente, per FE>30% ma H/M<1,6 il rischio di ACE aumenta. Questo indica la possibilità di migliorare sensibilità e specificità nell’identificare il paziente a rischio. 6 12 18 24 Months H/M ratio 1.6 threshold provides additional information over EF 30% threshold

Jacobson AF et al, J Am Coll Cardiol 2010 Correlazione tra morte cardiaca e il rapporto cuore/mediastino (H/M) alla scintigrafia con MIBG con acquisizione tardiva in pazienti con insufficienza cardiaca. Considerando l’outcome di morte cardiaca, i dati dimostrano, con coefficiente di correlazione prossimo a -1, come al ridursi del rapporto H/M aumenti proporzionalmente l’incidenza di mortalità. Per H/M>1,8 l’incidenza è pari a zero. Jacobson AF et al, J Am Coll Cardiol 2010

Difference in appropriate ICD therapy between patients with a large or small 123-I MIBG SPECT Boogers MJ et al, J Am Coll Cardiol 2010

Incidence of Death and Arrhythmic Events according to LVEF & Heart/Mediastinum Ratio Shah et al, JACC: Cardiovascular Imaging 2012

Endpoints21 293 patients had an adverse cardiac event in total 176 patients had heart failure progression 64 patients had an arrhythmic event 53 patients died of cardiac death Cardiac death split with 23 Sudden Cardiac Death, 24 progressive end stage heart failure, 5 Myocardial Infarction and 1 cardiac surgery complication endpoints HF Progression Arrhythmic Event Cardiac Death Total Patients # having events of the 3 types 176 subjects (60%) 64 subjects (22%- 7% of 961) 53 subjects (18%) 293 Un dato interessante, in una popolazione potenzialmente impiantabile di circa 1000 pz solo il 7% ha manifestato eventi aritmici.

DIABETIC PATIENTS: progression to HF In una popolazione di pazienti scompensati Gerson ha valutato l’influenza del Diabete mellito (DM) in correlazione allo studio del SNS e alla progressione dello Scompenso Cardiaco (HF). Sia nel gruppo di pazienti con DM che in quello senza DM il valore di rapporto H/M medio dei casi con progressione di HF è stato significativamente inferiore rispetto a chi si è mantenuto stabile al follow-up di 2 anni. Gerson MC et al, Circ Cardiovasc Imaging 2011

I pazienti con H/M>1,6, considerati a minor rischio, hanno avuto una prognosi migliore a 2 anni, senza significative differenze fra DM o non DM. Per H/M<1,6 (alto rischio) invece si sono verificati più casi di progressione di HF, in numero significativamente maggiore nei pazienti con DM.

Il Ruolo delle Società Scientifiche Affidarsi ai principi dell’Appropriatezza, richiede una duplice revisione di posizioni, spesso estreme e conflittuali: i professionisti, non devono inquadrare il principio dell’appropriatezza nella strategia dei tagli incondizionati i decisori, accettando che perseguire l’appropriatezza non serve a ridurre i costi, ma solo ad ottimizzare l’impiego delle risorse, devono “mettere a fuoco” la dimensione dell’inappropriatezza in difetto, per non rischiare di rallentare la diffusione delle innovazioni di provata efficacia.     

Il Ruolo delle Società Scientifiche Per attuare tale meccanismo virtuoso di valutazione occorre che le società scientifiche siano attori proattivi nell’iter di valutazione delle innovazioni tecnologiche e dei percorsi. Valutazioni “ad hoc” condivise con tutti i diversi portatori di interesse.     

European Journal of Public Health 2011           A causa di tale “peccato originale”, gli operatori sanitari, e soprattutto gli amministratori, hanno ancora una visione “strabica” (monodimensionale) dell’appropriatezza: infatti, riconoscono solo le inappropriatezze in eccesso (sia professionali, sia organizzative) la cui riduzione può offire “consistenti boccate d’ossigeno” al bilancio economico. In realtà (figura 4), esistono una serie di interventi, servizi e prestazioni sanitarie di provata efficacia largamente sottoutilizzati, la cui necessaria implementazione determina, almeno nel breve e medio termine, un incremento dei costi.      Pertanto, affidarsi ai principi dell’appropriatezza per erogare e finanziare servizi e prestazioni sanitarie, richiede una duplice revisione di posizioni, spesso estreme e conflittuali:      - i professionisti, riconoscendo che numerosi interventi sanitari da loro erogati sono francamente inappropriati, non devono inquadrare il principio dell’appropriatezza nella strategia dei tagli incondizionati, ma valorizzarlo quale importante risorsa di qualità professionale;      - i decisori, accettando che perseguire l’appropriatezza non serve a ridurre i costi, ma solo ad ottimizzare l’impiego delle risorse, devono “mettere a fuoco” la dimensione dell’inappropriatezza in difetto, per non rischiare di rallentare la diffusione delle innovazioni di provata efficacia. European Journal of Public Health 2011