POLMONITI NOSOCOMIALI Gruppo di Esperti: M. Antonelli, M. Bassetti, F. Blasi, M. Langer, F. Scaglione, C. Viscoli Coordinatore Operativo: F. Franzetti Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma

Le polmoniti nosocomiali Background Le polmoniti nosocomiali sono al 2° posto tra le infezioni nosocomiali e la più frequente infezione in terapia intensiva. (Bowton DL. Chest 1999; Kollef M. JAMA 1993; Richards MJ, CCM 1999) La polmonite del paziente ventilato (ventilator-associated pneumonia, VAP) ha un’incidenza dell’8-28% ed è associata ad aumento della degenza, della mortalità e dei costi. (Warren DK, CCM 2003; Safdar N, CCM 2005; Fagon JY, Chest 1993) La terapia empirica è indispensabile perchè la diagnosi eziologica è complessa e l’esito degli esami colturali tardivo; ma un trattamento inappropriato è un fattore indipendente di mortalità (Kollef MH, Chest 1999; Intensive Care Med 2001; Iregui M, Chest 2002; Soriano A, Clin Infect Dis 2000)

Le polmoniti nosocomiali Background: criteri per la terapia antibiotica Immediata (dopo esecuzione di esami microbiologici) Basata su criteri clinici e anamnestici: gravità precedente uso di antibiotici esordio della polmonite early VAP: da batteri responsabili di polmonite extra-ospedaliera: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus meticillino-sensibili (MSSA) late VAP (o VAP in pz con fattori di rischio per patogeni multiresistenti): Pseudomonas aeruginosa, S. aureus meticillino-resistenti (MRSA), Acinetobacter spp. (Rello J, Chest 1993; Trouillet JL, Am J Respir Crit Care Med 1998)

Le polmoniti nosocomiali (HAP) Quesiti Quesito 1: Terapia ABT di combinazione o monoterapia per il trattamento delle polmoniti nosocomiali da Gram positivi? Quesito 2: Esiste una relazione tra esito dei test di PK/PD e la risposta al trattamento antibiotico delle HAP da Gram positivi? Quesito 3: La strategia di de-escalation è efficace nella gestione delle polmoniti nosocomiali?

QUESITO 1 Terapia ABT di combinazione o monoterapia per il trattamento delle polmoniti nosocomiali da Gram positivi?

Quesito 1: Razionale Terapia inappropriata = aumento mortalità, non modificato da successive correzioni della terapia [Kollef 1999, Dupont 2001, Iregui 2002, Soriano 2000, Zahar 2005] Terapia di combinazione PRO: ampliamento spettro d’azione, sinergia, ridotta emergenza di ceppi MDR CON: maggiore tossicità e costi, rischio sovrinfezioni e diffusione MDR

Quesito 1: Stringhe di ricerca 1a fase: ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND guidelines. Limiti: pubblicati negli ultimi 10 anni, nell’uomo, metanalisi, linee guida, pubblicazioni governative, in lingua inglese, francese, spagnola e italiana 2a fase: ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND Anti bacterial agents AND Randomized Controlled Trial. Limiti: pubblicati negli ultimi 2 anni, nell’uomo, trial clinici randomizzati, studi comparativi, in lingua inglese, francese, spagnola e italiana Selezionati 201 studi (167 dalla prima ricerca e 34 dalla seconda)

Quesito 1: Schema PICOD per ricerca bibliografica P Polmoniti nosocomiali I Terapia ABT di combinazione C Monoterapia antibiotica O Guarigione (clinica/microbiologica), mortalità, tempi di ospedalizzazione, sviluppo resistenze batteriche e costi D RCT, linee guida, revisioni sistematiche e metanalisi  

Quesito 1: Inclusione degli studi per l’analisi finale 201 titoli di linee guida/metanalisi/ revisioni sistematiche e 36 titoli di studi potenzialmente rilevanti ai fini della ricerca 184 titoli di linee guida/metanalisi/ revisioni sistematiche e 34 titoli di studi esclusi sulla base del titolo e del contenuto dell’abstract 17 linee guida/metanalisi e 2 RCT per l’analisi dettagliata 12 linee guida nazionali e 1 RCT non rispettavano i criteri di inclusione all’analisi di 2° livello 6 studi (4 linee guida nazionali 1 metanalisi e 1 RCT) inclusi nell’analisi finale

Quesito 1: Revisione sistematica Aarts MA,et al. Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med. 2008;36(1):108-17 Studi analizzati 11 trials che confrontavano monoterapia vs terapia di combinazione Pazienti 1.805 pz 85.1% ventilati (5 trials solo VAP) 13.8% episodi da Pseudomonas spp. Schemi terapeutici Monoterapia consisteva in: carbapenemi (n = 5) ceftazidime (n = 3) cefepime (n = 1) ciprofloxacina (n = 1) moxalactam (n = 1) La terapia di combinazione consisteva in: ciprofloxacina + meropenem (n = 1); cefepime + levofloxacina o amikacina (n = 1); aminoglicoside + uno tra: - ceftazidime (n = 5), - ceftriaxone (n = 1), - penicilline anti-pseudomonas (n = 2), - carbapenemi (n = 1).

Revisione Aarts 2008 Caratteristiche degli studi Table 1. Characteristics and quality of trials comparing antibiotics therapies for ventilator-associated pneumonia (VAP) References Experimental vs control therapy Additional antibiotic both groups No. Patients ventilated % Pseudomonas species % Group assignment concealed Double blind Blind outcome assessment ITT analysis Comple follow-up Monotherapy vs combination therapy Damas 2006 (43) Cefepime vs cefepime/amikacin or cefepime/levofloxacin 74 100 13.5 No Yes Muscedere 2005 (45) Meropenem vs meropenem/ciprofloxacin 739 6.2 Alvarez 2001 (48) Meropenem vsceftazidime/amikacin 140 23 Not stated Manhold 1998 (16) Ciprofloxacin vs ceftazidime/gentamicin 51 NA Not clear Sieger 1997 (69) Meropenem vs ceftazidime/tobramycin 211 70 22 Rubinstein 1995 (74)c Ceftazidime vs ceftriaxone/tobramycin Metronidazoled 297 60 16 Mouton 1995 (64)c Meropenem vs ceftazidime/amikacin 84 50 Cometta 1994 (70)c, Imipenem vs imipenem/netilmicin 177c 55 19 Kljucar 1987 (54 Ceftazidime vs ceftazidime/tobramycin 33 6 Brown 1984 (63) Maxalactam vs carbenicillin/tobramycin 48 85 21 Rapp 1984 (81)c Ceftazidime vs ticarcillin/tobramycin 35

Revisione Aarts 2008 Mortalità ed efficacia clinica Study or sub-category Monotherapy n/N Combination therapy n/N RR (random) 19% CI Weight % RR (random) 95% CI Brown 1984 11/18 9/16 13.39 1.09 (0.62, 1.92) Kljucar 1987 0/16 1/17 0.44 0.35 (0.02, 8.08) Cometta 1994 13/91 12/86 8.17 1.02 (0.49, 2.12) Sieger 1997 10/104 17/107 8.04 0.61 (0.29, 1.26) Manhold 1996 13/28 6/23 6.84 1.78 (0.80, 3.94) Alvarez-Lerna 2001 16/69 20/71 13.40 0.82 (0.47, 1.45) Heyland 2005 67/370 71/369 47.66 0.94 (0.70, 1.27) Damas 2006 2/24 9/50 2.05 0.46 (0.11, 1.98) Total (95% CI) 720 739 100.00 0.94 (0.76, 1.16) Total events 132 (monotherapy), 145 (combination therapy); Test for heterogenery: Ch2= 5.72, df= 7 (P= 0.57), I2= 0%; Test for overall effect Z= 0.60 (P= 0.55) Mortalità 0.5 0.7 1.5 2 1 Favours monotherapy Favours combination Study or sub-category Monotherapy n/N Combination therapy n/N RR (random) 19% CI Weight % RR (random) 95% CI Rapp 1984 2/17 3/18 1.40 0.71 (0.13, 3.72) Kljucar 1987 4/16 2.62 1.00 (0.30, 3.32) Cometta 1994 16/91 14/86 7.83 1.08 (0.56, 2.08) Rubinstein 1995 43/159 48/138 20.08 0.78 (0.55, 1.10) Sieger 1997 30/106 43/105 17.66 0.69 (0.47, 1.01) Alvarez-Lerna M-2001 22/69 32/71 14.98 0.71 (0.46, 1.09) Heyland 2005 155/370 140/369 35.43 1.10 (0.92, 1.32) Total (95% CI) 828 803 100.00 0.88 (0.72, 1.07) Total events 272 (monotherapy), 284 (combination); Test for heterogenery: Ch2= 8.85, df= 6 (P= 0.81), I2= 32.2%; Test for overall effect Z= 1.29 (P= 0.20) Fallimenti terapeutici 0.5 0.7 1.5 2 1 Favours monotherapy Favours combination

Revisione Aarts 2008 Analisi statistica outcome Differenze Statistiche RR (95% IC) Mortalità (8 trials, 1.459 pazienti) NO differenze significative 0.94, (0.76–1.16) Fallimenti terapeutici 0.88, (0.72–1.07) Effetti collaterali gravi 0.84, (0.48–1.49) Polmonite con conferma eziologica 0.86, (0.63–1.16) Mortalità in di trials di alta qualità 0.93, (0.72–1.19) Fallimenti terapeutici in di trials di alta qualità 0.92, (0.72–1.17) Mortalità in 5 trials in pazienti ventilati 0.95, (0.74–1.22) Fallimenti terapeutici in 5 trials in pz ventilati 0.95, (0.68–1.32) Tassi di sovrinfezione in 5 trials in pz ventilati 0.77, (0.48–1.22)

Revisione Aarts 2008 Conclusioni NON ci sono prove che la terapia di combinazione sia superiore alla monoterapia nel ridurre i tassi di fallimento o nel modificare i tassi di sovrinfezione o di effetti collaterali. Il meropenem è associato con una riduzione di fallimenti terapeutici rispetto alla combinazione ceftazidime/aminoglicoside. Non esistono differenze nella mortalità (trial di bassa qualità) Note Nei trial esaminati la percentuale di episodi di VAP causata da batteri difficili da trattare o MDR era bassa: pertanto la scelta iniziale degli abt da usare deve essere guidata dai dati locali di ecologia microbica

Criteri di selezione Linee guida internazionali NAZIONE ANNO Testo in GB/F/E Disponibilità Terapia Revisione sistematica MONO/ COMBO Inclusione S, P, Sud America 2001 SI NO Europa TK 2002 ? B D 2003 NO? F 2004 E Giappone Brasile/ Argentina 2005 RNS USA NL 2006 GR Si? SAF SW SI? UK DK P 2007 Asia 2008 Canada

Quesito 1 Conclusioni Linee guida Articolo Conclusioni Note USA American Thoracic Society.Am J Respir Crit Care Med. 2005 15;171(4):388-416 Non ci sono ci sono dati che documentino la superiorità della terapia di combinazione sulla monoterapia, eccetto un aumento della probabilità di appropriatezza della terapia empirica La monoterapia con agenti selezionati può essere usata per pz con HAP grave in assenza di patogeni resistenti. Pz a rischio di MDR dovrebbero ricevere inizialmente una terapia di combinazione fino a che il risultato delle colture non conferma la possibilità di usare un singolo abt Brasile-Argentina Luna CM, et al. Arch Bronconeumol. 2005;41(8):439-56 La monoterapia nelle HAP non dovute a ceppi multiresistenti riduce i costi dell’esposizione non necessaria ad antibiotici. Sono necessari studi supplementari prima di consigliare la monoterapia quando si tratta di infezioni da P. aeruginosa o da altri batteri multiresistenti UK Masterton RG, et al. J Antimicrob Chemot 2008;62(1):5-34. Non ci sono prove che la risposta clinica o microbiologica venga migliorata dalla terapia di combinazione Pochi studi hanno numerosità sufficiente per individuare un’eventuale superiorità di un regime rispetto all’altro Canada Muscedere J, et al.J Crit Care. 2008;23(1):138- 47. Non ci sono vantaggi nella terapia di combinazione.in termini di mortalità o tassi di risposta clinica. Tuttavia la riduzione della terapia antibiotica e dei costi favorisce la monoterapia In contesti dove i tassi di resistenza sono elevati andrebbero usati 2 o più farmaci per garantire che tutti i potenziali patogeni siano coperti da almeno un antibiotico

Heyland DK et al Canadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med Heyland DK et al Canadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med. 2008;36(3):737-44. - Metodi - Obiettivo Confronto tra monoterapia antibiotica e terapia di combinazione nel trattamento delle VAP Disegno d studio Randomizzato (disegno fattoriale 2 x 2) multicentrico non cieco Pazienti Inclusione: pz con VAP Esclusione: pz infettati o colonizzati con S.aureus o P.aeruginosa e immunodepressi Braccio 1 Meropenem (1 g x 3) + ciprofloxacina (400 mg x 2) Braccio 2 Meropenem (1 g x 3) Outcome PRINCIPALE: mortalità a 28 gg SECONDARI: emergenza di batteri resistenti, miceti e Clostridium difficile; risposta clinica; adeguatezza della terapia; durata della ventilazione meccanica, LOS in ICU e in ospedale Commenti - Attrition: 740 randomizzati su 1144 eligibili - Il 15% dei pz inclusi senza conferma di VAP - No dati su effetti collaterali - Per definizione la terapia NON copriva MRSA e VRE - Gram POS = 27% del totale dei patogeni e bassi tassi di multiresistenza

Heyland DK et al Canadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med Heyland DK et al Canadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med. 2008;36(3):737-44. - Risultati - Outcome Combinazione (n = 369) Monoterapia (n = 370) p Value Sospensione della Ventilazione meccanica 8,7 (3,8-24,8) 9,3 (3,8-21,6) 0.79 Dimissione dalla ICU 12,1 (6,4-35,2) 12,8 (6,1-27,0) 0.84 Dimissione dall’ospedale 45,8 (24,0-316,8) 39,1 (19,7-indefinito) 0.49 Risposta clinica nd n.s. Risposta microbiologica Appropriatezza della terapia antibiotica 93,1% 85,1% 0,01 Acquisizione di resistenze 9,1% 9,3% 0.99 Colonizzazione da MRSA 14 (3,8%) 12 (3,2%) Ns Colonizzazione da VRE 2 (0,5%) 4 (1,1%) Colonizzazione, da qualsiasi batterio 57 (15,4%) 71 (19,2%) Acquisizione di miceti 13 (3,5%) ns Acquisizione di C.difficile 5,4% 7,6% 0,65

Quesito 1: Dai risultati alle raccomandazioni (I) Studi RCT: NON ci sono sostanziali differenze tra monoterapia e terapia di combinazione Limiti nei trial: popolazioni eterogenee, scarsa numerosità, nessuna valutazione della tempistica degli abt e, soprattutto, casistiche con pochi episodi da batteri MDR Statement 1 La scelta iniziale dello schema antimicrobico per una polmonite nosocomiale deve essere guidata da considerazioni sulla ecologia microbica locale. Nei pazienti a basso rischio di patogeni difficili da trattare o multifarmaco-resistenti (compreso MRSA), può essere adeguata una monoterapia con un singolo antibiotico (A)

Quesito 1: Dai risultati alle raccomandazioni (II) Per quanto siano disponibili numerosi RCT che confrontano tra loro vari trattamenti anti-MRSA (linezolid, glicopeptidi, ceftobiprolo), NON esistono studi che analizzino la superiorità di schemi di combinazione con anti-MRSA vs schemi senza tale copertura L’identificazione dei fattori di rischio per MRSA sono codificati in recenti linee guida [ATS/IDSA 2005] Statement 2 Noi sosteniamo che in pazienti con polmoniti a rischio di MRSA vada prescritta una terapia antibiotica iniziale di combinazione, che includa il linezolid o un glicopeptide, da semplificare dopo l’esito degli esami colturali (strategia di de-escalation) (D)

QUESITO 2: Esiste una relazione tra l’esito dei test di PK/PD e la risposta al trattamento antibiotico delle HAP da Gram positivi?

Quesito 2: Razionale Studi in vitro e nel modello animale mostrano una relazione tra parametri PK/PD ed eradicazione batterica Studi di correlazione condotti nell’uomo nelle polmoniti extra-ospedaliere [Ambrose 2001;Van Wart 2004, Lodise 2005] e nelle VAP da batteri gram-negativi [Forrest 1993, Scaglione 2009] hanno fornito risultati favorevoli

Quesito 2: Stringhe di ricerca Ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND Gram-positive bacteria AND Anti bacterial agents AND (pharmacokinetics OR pharmacodynamics) Limiti: in lingua inglese, francese, spagnola e italiana Selezionati 251 studi

Quesito 2: Schema PICOD per ricerca bibliografica P Inclusione: pazienti con polmonite nosocomiale da batteri Gram-positivi I Alti valori di PK/PD C Bassi valori di PK/PD O Guarigione (fallimento/recidiva), mortalità, sviluppo resistenze batteriche D RCT o studi osservazionali sull’uomo

Quesito 2 Inclusione degli studi per l’analisi finale 251 titoli di studi potenzialmente rilevanti ai fini della ricerca 215 studi esclusi sulla base del titolo e del contenuto dell’abstract 36 studi per l’analisi dettagliata 29 studi non-comparativi o studi che non rispettavano i criteri di inclusione all’analisi di 2° livello 7 studi comparativi inclusi nell’analisi finale

Quesito 2 Criteri di inclusione ed esclusione TIPOLOGIA DI STUDI modelli in vitro modelli animali modelli matematici POPOLAZIONE IN STUDIO volontari sani VAP da batteri Gram-neg infezioni non LTRI (es. otite media, batteriemie…) OUTCOME nessun correlato con outcome clinico/microbiologico INCLUSIONE TIPO 1: HAP da MRSA TIPO 2: HAP in generale TIPO 3: infezioni da stafilococchi MR TIPO 4: LTRI da S.aureus

Studi di tipo 1 HAP da MRSA Study Design Center Inclusion criteria Nosocomial only Exclusion criteria Antibiotic used MRSA Score Jeffres 2006 Retrospective cohort study 1 MRSA HCAP Yes Polimicrobial infection Vancomycin 100% 2 2007 Polimicrobial infection, renal failure Study n PK/PD parameter Clinical response Microbiological response Nephrotoxicity Jeffres, 2006 106 trough, AUC ns (0.055) - Jeffres, 2007 96 trough .01 Note: HCAP, MIC con Kirby-Bauer, AUC stimate, vancomicina ogni 12 ore, differenze tra i gruppi (APACHE e uso di vasopressori), considerata nefrotossicità anche una minima variazione della creatininemia. Outcome NON valutati: mortalità e costi.

Studi di tipo 2 HAP in generale Study Design Centers Inclusion criteria Nosocomial only Exclusion criteria Antibiotic used S.aureus Score Drusano 2004 Retrospective cohort study 67 HAP not severe Yes APACHE II > 35; renal failure Levofloxacin 36% MRSA ? 3 Study n PK/PD parameter Clinical response Microbiological response Nephrotoxicity Drusano, 2004 47 AUIC ns <.001 - NOTE: AUC stimata, vancomicina aggiunta per MRSA (statisticamente non significativa), Outcome NON valutati: mortalità e costi. Solo l’età e il raggiungimento di un rapporto AUC/MIC di 87 avevano un effetto significativo sull’eradicazione del patogeno.

Studi di tipo 1 e 2 Conclusioni Nel trattamento delle HCAP da MRSA non è dimostrata una correlazione tra livelli plasmatici (trough) o AUC di vancomicina e risposta clinica al trattamento, mentre esiste una relazione con la nefrotossicità Esiste una relazione tra eradicazione microbiologica e livelli di AUIC nel trattamento con levofloxacina delle HAP (non esclusivamente da MRSA)

Studi di tipo 3 Infezioni da stafilococchi MR (I)   Study Design Centers Inclusion criteria Nosocomial only Principal Exclusion criteria Antibiotic used S. aureus (MRSA) Score Wysocki 2001 RCT 10 MRS severe infections Yes Renal failure neutropenia MOF Vancomycin 100% (MRSA 80%) 4 Study n PK/PD parameter Clinical response Microbiological response Nephrotoxicity Wysocki, 2001 119 trough, AUC ns - NOTE: outcome principale: confronto tra infusione di vancomicina continua o intermittente, solo il 45% erano polmoniti. L’infusione continua ottiene concentrazioni al plateau di 20-25 mg/L, l’intermittente concentrazioni di trough di 10- 15 mg/L che sono confrontabili per efficacia e sicurezza. Con l’infusione continua le concentrazioni sono raggiunte più rapidamente e con meno prelievi (costi ridotti).

Studi di tipo 3 Infezioni da stafilococchi MR (II)   Study Design Center Inclusion criteria Nosocomial only Principal Exclusion criteria Antibiotic used MRSA Score Hidayat, 2006 Retrospective cohort study 1 MRSA infection Yes - Vancomycin 100% 2 Study n PK/PD parameter Clinical response Microbiological response Nephrotoxicity Hidayat, 2006 95 trough ns na .01 NOTE: popolazione anziana, 52% degli isolati da LTRI, 10/11 pz con nefrotossicità assumevano farmaci nefrotossici (il fattore predittivo più significativo, p.003); aumento del rischio associato con durata e alti livelli di trough. Fattori predittivi per outcome sfavorevole: APACHE score e alte MIC

Studi di tipo 3 Conclusioni I dati sulla relazione tra risposta clinica e livelli plasmatici (trough) e AUC di vancomicina nel trattamento delle infezioni da stafilococchi meticillino-RES NON hanno evidenziato una relazione significativa con questo outcome La quasi totalità dei pz dello studio che ha evidenziato una relazione tra livelli plasmatici di vancomicina (trough) e nefrotossicità assumevano altri farmaci nefrotossici

Studi di tipo 4 Infezioni polmonari da S.aureus Study Design Center Inclusion Exclusion criteria Antibiotic PK/PD S. aureus (%) MRSA (%) Score Moise 2000 Retrocohort study 1 S.aureus LTRI Extra-pulmonary Vanco AUIC 100% 50% Moise- Brode, 2004 30% 4 Study n PK/PD Clinical response Microbiological response Moise, 2000 62 AUIC .001 Yes (nc) Moise-Broder, 2004 90 .003 .005 NOTE: manca analisi dei fattori confondenti (in Moise 2000), AUIC stimate, pochi pz con basse AUIC, outcome NON valutati: mortalità e costi. T/MIC non predittivo (tutti > 100%)

Studi di tipo 4 Conclusioni Nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie da S.aureus (non esclusivamente nosocomiali) esiste una relazione tra risposta clinica e microbiologica e livelli di AUIC di vancomicina Il valore soglia di AUIC individuato è di 350

Quesito 2: Dai risultati alle raccomandazioni (I) Non è dimostrata la correlazione tra livelli plasmatici (trough) o AUC di vancomicina e risposta clinica al trattamento [Wysocki 2001, Jeffres 2006, Hidayat 2006] Esiste una relazione tra AUIC e risposta clinica e microbiologica nel trattamento delle LTRI da S.aureus (vancomicina) [Moise 2000, Moise- Broder 2007] Statement 1 Noi incoraggiamo l’uso di parametri di PK/PD come il rapporto AUC24/MIC almeno per i pazienti critici con polmonite nosocomiale, per la prevenzione dei fallimenti terapeutici e della comparsa di resistenze (B)

Quesito 2: Dai risultati alle raccomandazioni (II) Statement 2 Poichè può essere difficoltoso in ambito clinico ottenere determinazioni ripetute della vancomicina sierica (per determinare la AUC e successivamente il rapporto AUC24/MIC), può essere consigliato il monitoraggio della concentrazione di valle (trough) della vancomicina quando è disponibile la MIC, nel tentativo di aumentare le concentrazioni di valle della vancomicina fino a 15-20 mg/L, al fine di ottenere un rapporto AUC/MIC ottimale ≥400 (C) Statement 3 Nei pazienti con infezione da S. aureus con una MIC >1 mg/L, dato che è improbabile che si riesca a raggiungere l’obiettivo di un rapporto AUC24/MIC di almeno 400 per la vancomicina, andrebbe preso in considerazione un trattamento con antibiotici alternativi alla vancomicina (C)

Quesito 2: Dai risultati alle raccomandazioni (III) Esistono studi che confermano una relazione tra PK di vancomicina e nefrotossicità nel trattamento delle HAP [Jeffres 2007, Hidayat 2004] Tali studi mostrano la presenza di fattori confondenti: il più importante è il trattamento concomitante con altri farmaci nefrotossici Statement 4 Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di valle (trough) della vancomicina per ridurre il rischio di nefrotossicità in pazienti con funzione renale instabile e/o che assumono dosi elevate (>30mg/kg) o trattamenti prolungati (più di 5 giorni) del farmaco e/o in trattamento concomitante con altri farmaci nefrotossici (B)

QUESITO 3 La strategia di de-escalation è efficace nella gestione delle polmoniti nosocomiali?

Quesito 3: Razionale La strategia di de-escalation è il tentativo di conciliare la necessità di una terapia empirica appropriata e la necessità di ridurre il rischio di abuso degli antibiotici La strategia prevede una semplificazione della terapia antibiotica iniziale ad ampio spettro dopo l’esito degli esami microbiologici

Quesito 3: Stringhe di ricerca Ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND Anti bacterial agents AND (de-escalation OR discontinuation OR treatment guideline OR antibiotic guideline) Limiti: in lingua inglese, francese, spagnola e italiana Selezionati 159 studi

Quesito 3: Schema PICOD per ricerca bibliografica P Inclusione: HAP I Utilizzo di protocolli di de-escalation (treatment/antibiotic guidelines) C Standard of care O Guarigione (fallimento/recidiva), mortalità, tempi di ospedalizzazione, sviluppo resistenze batteriche e costi D Studi comparativi, RCT (se esistono) 

Quesito 3 Inclusione degli studi per l’analisi finale 159 titoli di studi potenzialmente rilevanti ai fini della ricerca 143 studi esclusi sulla base del titolo e del contenuto dell’abstract 16 studi per l’analisi dettagliata 6 studi non-comparativi o studi che non rispettavano i criteri di inclusione all’analisi di 2° livello 10 studi comparativi inclusi nell’analisi finale

Quesito 3: Disegni di studio a confronto TIPO 1: RCT (protocolli di sospensione precoce della terapia (early discontinuation) vs pratica abituale TIPO 2: before and after studies (strategie di de-escalation vs pratica clinica abituale)

Studi di tipo 1 RCT early discontinuation protocols vs common practice Study Design Inclusion criteria Exclusion criteria Gram pos (MRSA) Guideline Comparator Antibiotic used Score Singh, 2000 RCT Presumed VAP neutropenia HIV 29% (na) local (stop if CPIS <6 after 3 d) Physician judgement Ciprofloxacin vs free choice >4 Micek, 2004 none 31.7% (19.7%) local As protocol Study n Mortality Duration of abt LOS hospital LOS ICU Clinical Response Resistance Super infection Cost Micek, 2004 290 ns .001 - Singh, 2000 81 .0001 .04 .017 Outcome NON valutati: appropriatezza degli antibiotici e colonizzazione

Studi di tipo 1 Conclusioni L’adozioni di protocolli rigidi per la sospensione precoce della terapia antibiotica consente di ridurre la durata della terapia antibiotica La riduzione dell’emergenza di resistenze o sovrinfezioni e della durata della degenza in ICU e dei relativi costi con l’utilizzo della scala CPIS è stato dimostrato in un unico studio RCT Non si sono osservati vantaggi significativi in termini di mortalità e risposta clinica, con l’utilizzo di tali protocolli

Studi di tipo 2 Before and after studies de-escalation guidelines vs common practice Study Design Inclusion criteria Exclusion criteria Gram + (MRSA) Guideline Comparator Antibiotic used Score Ibrahim, 2001 Prospective Before-after VAP Neutropenia bacteremia Lung transplant 40.2% (21.5%) local (pre ATS)+ short therapy (7d) Physician judgement Imipenem ciprofloxacin vancomycin 3 Soo, 2005 Retrospective cohort study Severe HAP HAP Mild-moderate 48.7% (39.3%) local As protocol Dellit, 2008 HCAP none 43.0% (14.1%) ATS + short 2 Lancaster Neutropenia HCAP; HIV transplant 43.7% (10%) therapy (8 d) Common practice 4 Study n mortality Appropriat e abt Duration of abt LOS hospital LOS ICU Colonization Resistance Super Infection Dellit 819 ns .001 - Ibrahim 102 < .001 0.03 Lancaster 100 .005 Soo 117 .03 < .01 Outcome NON valutati: risposta clinica e costi

Studi di tipo 2 Conclusioni L’impiego di linee guida per la de-escalation della terapia antibiotica consente di ridurre la durata della terapia antibiotica rispetto al semplice giudizio clinico del medico curante La maggioranza degli studi (3/4) registra un aumento nell’appropriatezza della scelta dell’antibiotico, non confermato, dallo studio numericamente più consistente L’unico studio che ha valutato l’incidenza di superinfezioni, ne ha evidenziato una riduzione con l’impiego di linee guida ad hoc Generalmente non si osserva alcun vantaggio in termini di mortalità (1 studio su 4), durata di ricovero e comparsa di colonizzazioni o resistenze agli antibiotici

Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (I) Gli studi sull’uso di protocolli di de-escalation mostrano benefici in termini di migliore appropriatezza e di durata della terapia antibiotica. [Ibrahim 200, Dellit 2008, Lancaster 2008] Limiti di questi studi sono il confronto con pratiche cliniche non standardizzate (possono rispecchiare una gestione non corretta) e non con strategie di terapia ritardata basta sugli esami colturali

Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (II) Statement 1 Si raccomanda l’impiego di una strategia di de-escalation nell’uso degli antimicrobici per il trattamento delle polmoniti nosocomiali, che si basi su protocolli istituzionali orientati dai dati locali di antibiotico-resistenza Tale strategia prevede che dopo l’inizio di una terapia antibiotica ad ampio spettro (basata su presentazione clinica e fattori di rischio del paziente), la terapia sia adattata al patogeno identificato nelle colture microbiologiche, scegliendo un antibiotico a spettro selettivo o sospendendo l’antibiotico se la diagnosi non è confermata Devono essere programmate revisioni periodiche e controlli dell’applicazione del protocollo (B)

Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (III) La maggior parte dei protocolli di de-escalation consigliano una durata della terapia di 7-8 gg, sulla base di precedenti RCT [Chastre 2003] Durate prolungate (15 gg) vengono suggerite nella HAP da P. aeruginosa or A. baumannii o in assenza di risposta clinica, basta su uno score CPIS >6 all’8° giorno di terapia [Dellit 2008] Statement 2 I protocolli per la gestione delle VAP dovrebbero fornire indicazioni per la terapia empirica, per la de-escalation e per la durata del trattamento, che non dovrebbe superare gli 8 giorni in pazienti con eziologia microbica accertata Consigliamo una terapia della durata di almeno 15 giorni per polmoniti da P.aeruginosa o da A.baumannii o in assenza di un miglioramento clinico dopo 8 giorni di trattamento (B) I dati della letteratura sono insufficienti per includere MRSA nel gruppo dei microrganismi che richiedono una terapia più prolungata (D)

Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (IV) Spesso le terapie antibiotiche ad ampio spettro non vengono semplificate anche se l’esito degli esami culturali lo consente L’utilizzo di precisi criteri per la sospensione della terapia negli episodi di sospetta VAP non confermata dalle colture ha mostrato buoni risultati [Singh 2000, Micek 2004] In particolare, l’antibioticoterapia va sospesa se lo score CPIS resta <6 al 3° giorno di terapia (impatto sullo sviluppo di resistenze a lungo termine) Statement 3 I protocolli dovrebbero precisare i criteri per l’interruzione della terapia antibiotica se la diagnosi di polmonite rimane incerta o negativa (ad esempio uno score CPIS <6 al terzo giorno di terapia) (B)