Aspetti farmacologici degli antibiotici impiegati nelle manovre diagnostiche urologiche Teresita Mazzei Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia

Criteri di scelta di un antibiotico Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica) Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) Efficacia terapeutica Effetti collaterali Interazioni farmacologiche

Correlazione fra le concentrazioni plasmatiche e tissutali di un farmaco Via venosa Via intramuscolare Via orale Tempo (h) Concentrazione plasmatica (mg/l) picco La distribuzione tissutale è direttamente proporzionale al: Gradiente di concentrazione fra plasma e tessuti Vascolarizzazione ed infiammazione (acuta) del tessuto

Principi di farmacocinetica tissutale umana Bound (30%) Plasma Tissues Free drug (70%) Concentrazioni plasmatiche Concentrazioni tissutali mg/l Ore M. Barza J. Antimicrob. Chemother. 8:7-21, 1981 modified

Parametri farmacologici in profilassi chirurgica Antibiotico appropriato (spettro e caratteristiche farmacocinetiche) Tempo di somministrazione corretto Posologia appropriata (dose, via e frequenza di somministrazione, durata)

Somministrazione dell’antibiotico in profilassi chirurgica CHIRURGIA O BIOPSIA Siero Tessuto concentrazione PERIODO CRITICO TROPPO PRESTO TEMPO CORRETTO TROPPO TARDI Wittmann DH et al., 1991

Profilassi chirurgica CONCENTRAZIONE DELL’ANTIBIOTICO ELEVATA CARICA BATTERICA 2 DOSI mg/l PERIODO CRITICO 2 DOSI PERIODO CRITICO DOSE SINGOLA Ore Wittmann DH et al., 1991

Farmaci antimicrobici per le infezioni in chirurgia urologica PROFILASSI TERAPIA COTRIMOXAZOLO BETALATTAMINE (penicilline e cefalosporine) FOSFOMICINA TROMETAMOLO FLUOROCHINOLONI (2° e 3° generazione) CARBAPENEMI AMINOGLUCOSIDI* * In combinazione

GERHARD DOMAGK (1895-1964) (A) (premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti antibatterici dei sulfonamidici) Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-) Sintesi della crisoidina sulfonamidica (Prontosil rosso) N N H2N NH2 SO2NH2

COTRIMOXAZOLO Combinazione precostituita a dose fissa (5:1) fra Sulfametossazolo e Trimetoprim mg 400:80/800:160 per os mg 800:160 intramuscolo* mg 400:80 endovena* * preparazioni non interscambiabili

Blocco sequenziale dei sulfamidici e diaminopirimidine (trimetoprim) nella neosintesi dei coenzimi folici Guanosina monofosfato Diidroneopterina trifosfato Idrossimetildiidropterina X PABA DIIDROPTEROATO SINTETASI SULFAMIDICI Acido diidropteroico Acido diidrofolico DIIDROFOLATO RIDUTTASI X TRIMETOPRIM Acido tetraidrofolico PURINE TIMIDINA METIONINA tRNA

Co-trimoxazole Antimicrobial activity MIC (mg/l) % susceptible strains 90 E. coli 64 82.0 60 – 80%* E. faecalis 64 79.0 Pharmacokinetics Dose 800/160mg Cmax 40-60/1-2mg Urinary peak 190/75mg/l t1/2 b 7-12/8-15 h Posology 800/160 mg BID x 7 days Side effects Hypersensitivity reactions Stevens-Johnson syndrome Central nervous system reactions (headache, depression and hallucinations) * Italian Resistance Urinary Bacteria Survey ICEA2, SIM 2003 (E. coli; P. mirabilis; K. Pneumoniae) Fuchs PC et al., JAC, 1999; Gupta K et al., Ann Intern Med, 2001; Norrby SR in Infectious Diseases, 1999

Caratteristiche farmacocinetiche delle due componenti del cotrimoxazolo dopo somministrazione orale di 960 mg in dose singola (Sulfametossazolo 800mg + Trimetoprim 160mg) Parametro Sulfametossazolo Trimetoprim Assorbimento esterno (%) 85-90 Massima concentrazione ematica (mg/l) 35-65 1,2-1,9 Volume apparente di distribuzione (l) 13 100 Legame farmaco proteico (%) 65 45 Costante di eliminazione (h-1) 0,060 Semivita nel sangue (h) 10-12 pKa 5,8 7,3

Concentrazione degli antibiotici nella prostata Cotrimoxazolo Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) Ctiss/Cs (%) 5,19 (3,2 – 6,51) 7,11 (0,45 – 13,4) 34,9 (19 – 64) 29 27 53 1,55 (0,81 – 2,5) 2,84 (0,47 – 5,0) 5,54 (4,1 – 27) 387 290 232 Antibiotici Dose (mg) e somministrazione N. casi trattati e tempo di campionamento (h) Concentrazione sierica media (range) (mg/l) Concentrazione tissutale media Ctiss/Cs (%) Sulfametoxazolo 400 im multi. 800 os sing. 800 os multi. 6 (4) 5 (4) 8 (4) 17,8 (12,1 – 32,2) 26,2 (2,3 – 32,9) 65,9 (40 – 108) 5,19 (3,2 – 6,51) 7,11 (0,45 – 13,4) 34,9 (19 – 64) 29 27 53 Trimetoprim 80 im sing. 160 os sing. 0,40 (0,22 – 0,51) 0,98 (0,4 – 1,3) 2,39 (0,7 – 3,0) 1,55 (0,81 – 2,5) 2,84 (0,47 – 5,0) 5,54 (4,1 – 27) 387 290 232 Oosterlinck W et al., Br J Urol, 1975; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003

Sulfamidici Tossicità Disturbi del tratto gastrointestinale Anoressia, nausea, vomito, diarrea (1-2%) Epatite (<0,1%) Disturbi del tratto urinario (rari) Cristalluria Disordini del sistema emopoietico (0,1-0,05%) Anemia emolitica acuta, anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia Disturbi neuropsichiatrici Cefalea, depressione Iper-reattività ritardata ed immediata* Necrosi tubulare, nefrite interstiziale, angite necrosante Eritema nodoso, eritema multiforme (compresa Sindrome di Steven-Johnson), vasculite (simil-periarterite nodosa), anafilassi Ittero nucleare * 1-2% con i sulfamidici a lunga azione

Betalattamine PENICILLINE CEFALOSPORINE CARBAPENEMI Sir Alexander Fleming (1881 – 1955) CEFALOSPORINE CARBAPENEMI Discovery of penicillin 3 september 1928

Parametri farmacocinetici di betalattamine orali Cmax, concentrazione al picco; Tmax, tempo di raggiungimento del picco; t1/2, semivita plasmatica *biodisponibilità intrinseca **profarmaco ***per dosi > 400 mg P. Periti et al., 1988; GL Mandell et al., 1996; M.E. Klepser et al., 1995; D. Greenwood, 1989; Wellington K & Curran MP, 2004

Concentrazione degli antibiotici nella prostata Penicilline e cefalosporine orali tissutale media (range) (mg/l) Ctiss/Cs (%) 4,0 (0,6 – 6,9) 3,7 (1,0 – 9,3) 45 55 0,74 (0,24 – 1,94) 39 0,68 (0,41 – 1,23) 37 0,88 (0,09 – 3) < 5 (0,5 – 10) 20 Antibiotici Dose (mg) e somministrazione N. casi trattati e tempo di campionamento (h) Concentrazione sierica media (range) (mg/l) Concentrazione tissutale media Ctiss/Cs (%) Ampicillina 500 os multi. 12 (2 – 3) 8,9 (1,0 – 20,5) 6,7 (3,0 – 10,2) 4,0 (0,6 – 6,9) 3,7 (1,0 – 9,3) 45 55 Cefaclor 5 (2) 1,87 (0,6 – 5,0) 0,74 (0,24 – 1,94) 39 Cefpodoxima 200 os sing. 8 (3) 1,72 (0,72 – 2,77) 0,68 (0,41 – 1,23) 37 Cefalexina 500 os sing. 12 (2 – 7)* 17 (0,75 – 2) 4,48 (0,17 – 16,55) 6 – 10 (0 – 715) 0,88 (0,09 – 3) < 5 (0,5 – 10) 20 * Pazienti con infezione Madsen PO et al., Infection, 1976; Smith RP et al., Am J Med Sci, 1981; Whitby M et al., Chemotherapy, 1991; Naber KG et al., Infection, 1991; Symes JM et al., Chemotherapy, 1975; Litvak AS et al., Urology, 1976; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003

b -lactams Serum and suction blister fluid (SBF) concentrations Ceftriaxone 1g IV (6 cases) Ceftazidime 2g IV (7 cases) Cefpirome 1g IV hours hours hours Serum SBF Piperacillin 2g IV (10 cases) Imipenem 1000mg IV hours Mazzei T., Novelli A., 1998 mg/l IP = 92% IP = 58% IP = 105% IP = 86% IP = 73.5%

Concentrazione degli antibiotici nella prostata Monobattami e cefalosporine parenterali Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) Ctiss/Cs (%) 8,0 (1,7 – 12,1) 25 34,63 ± 9,75 22 (0,9) 37 20,1 (6 – 35) 20 22,9 (4 – 50) 2,8 (1 – 4) 51 15 41,4 (11,7 – 75,4) 39 Antibiotici Dose (mg) e somministrazione N. casi trattati e tempo di campionamento (h) Concentrazione sierica media (range) (mg/l) Concentrazione tissutale media Ctiss/Cs (%) Aztreonam 1000 ev sing. 8 (0,8 – 3) 31,4 (18 – 46,3) 8,0 (1,7 – 12,1) 25 Cefazolina 2000 ev sing. 1000 im o ev sing. e multi. 14 (0,5)* 38 (± 20) 139,1 (± 39,68) 14 ± 14 34,63 ± 9,75 22 (0,9) 37 Cefuroxima 1500 ev sing. 33 (1) 99,6 (40 – 210) 20,1 (6 – 35) 20 Cefotaxima 1000 im multi. 25 (1,5) 7 (1 – 2) 45,2 (30 – 72) 19,5 (11 – 30) 22,9 (4 – 50) 2,8 (1 – 4) 51 15 Ceftriaxone 5 ( 1,5) 106,4 (73 – 158) 41,4 (11,7 – 75,4) 39 * Pazienti con infezione Madsen PO et al., AAC, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Iversen P et al., Clin Ther, 1982; Schalkhauser K et al., Infection, 1980; Grabe M et al., Infection, 1981; Adam D et al., Chemotherapy, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003

Concentrazione degli antibiotici nella prostata Carbapenemi Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) Ctiss/Cs (%) 2,75 5 31 15 2,3 15,6 Antibiotici Dose (mg) e somministrazione N. casi trattati e tempo di campionamento (h) Concentrazione sierica media (range) (mg/l) Concentrazione tissutale media Ctiss/Cs (%) Imipenem 500 im sing. 500 ev sing. 10 (2) 8,9 (7,4 – 10,4) 32,5 (30 – 65) 2,75 5 31 15 Meropenem 8 (0,5) 13,3 2,3 15,6 Buckley MM et al., Drugs, 1992; Mouton JW et al., Drugs, 1995; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003

Effetti indesiderati delle penicilline TIPO DI EFFETTO INCIDENZA % Reazioni locali (uso parenterale: i.m. dolore e reazioni infiammatorie, dolore e paresi in caso di iniezione accidentale a livello del nervo sciatico; e.v. flebite, tromboflebite) 5-30 Disturbi gastroenterici (uso orale: nausea, vomito, diarrea) 5-20 Tossicità immuno-mediata (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre) 0,7-10 Shock anafilattico 0,004-0,04 Disordini dell’emostasi (alterazioni fattori coagulazione, trombocitopenia) Rara Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non) Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche) 0,002-5 Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni) Dose dipendente

Effetti indesiderati delle cefalosporine TIPO DI EFFETTO INCIDENZA % Reazioni locali (uso parenterale) 5-40 Disturbi gastroenterici (uso orale) 2-30 Tossicità immuno-mediata (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre) 0,4-7,5 Shock anafilattico 0,005 Disordini dell’emostasi (alterazioni fattori coagulazione, trombocitopenia) 0,1-8 Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non) <1-4 Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche) <1-12 Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni) Dose dipendente Reazioni disulfiram-simili Limitate alle molecole con il gruppo metil-tiotetrazolico in C3

Louis Pasteur in his laboratory FLUOROCHINOLONI Albert Edelfelt - 1885 - Musée d’Orsay - Paris

Fluoroquinolones Chemical structure Ciprofloxacin Ulifloxacin Levofloxacin Prulifloxacin Gatifloxacin Gemifloxacin Moxifloxacin

Meccanismo d’azione dei fluorochinoloni Topoisomerasi IV (parC, parE) Fluorochinolone I fluorochinoloni legano i 2 enzimi con affinità variabile, inibendo la replicazione del DNA. I fluorochinoloni hanno bersagli preferenziali che permettono differenti attività, modulando anche la loro potenziale induzione di resistenze, poichè non tutti i fluorochinoloni esercitano la stessa pressione selettiva nei confronti dei cosiddetti mutanti “first step”; bersagli preferenziali e differenze struttrali conferiscono una diversa abilità nel selezionare mutanti resistenti. Fluorochinoloni Bersaglio preferenziale - Ciprofloxacina Topo IV (subunità C) - Levofloxacina Topo IV (subunità C) - Gatifloxacina DNA girasi (subunità A) - Moxifloxacina DNA girasi (subunità A) DNA girasi (gyrA, gyrB) – Introduce il superavvolgimento negativo nel DNA anteriormente alla forchetta replicativa Topoisomerasi IV (parC, parE): – Enzima che separa le catene cromosomiche figlie interconnesse successivamente alla replicazione del DNA, dietro la forchetta replicativa DNA girasi (gyrA, gyrB)

Quinolones Pharmacokinetic parameters Dose (mg) Cmax (mg/l) t½b (h) Bio-availability (%) Binding prot. (%) Metab. (%) Fu (%) Peak urine conc. (mg/l) I° generation Nalidixic acid Pipemidic acid 1000 400 20-35 3-4 1.5 3.5 95 70 90 15 < 5 50-70 150-400 600-900 II° generation Norfloxacin Ofloxacin Ciprofloxacin Prulifloxacin 400 300 250 500 600 1-2 5-7 0.8-1.9 2-3 ~ 2 3.5-5 6-8 - 5-6 10 40 90 70-80 15 25 30 50 20 < 10 35 < 20 80 40-50 85-95 200 110 III° generation Levofloxacin 500* 5-7 7-8 99 24-38 - 85 521-771 * 250 mg dose is raccomended for UTI Mazzei et al., 1987; Novelli et al., 1990 and 1999; AJ Schaeffer, 2002; Pickerill, 2000; K Gupta et al., 2001; Picollo R et al., 2003

Concentrazione degli antibiotici nella prostata Fluorochinoloni Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) Ctiss/Cs (%) 3,0 (1,1 – 4,6) 2,64 (1,1 – 5,5) 3,6 (1,1 – 9,5) 4,75 (3,15 – 7,17) 4,3 (1,6 – 6,4) 250 132 240 226 138 19* 2,96** Antibiotici Dose (mg) e somministrazione N. casi trattati e tempo di campionamento (h) Concentrazione sierica media (range) (mg/l) Concentrazione tissutale media Ctiss/Cs (%) Ciprofloxacina 100 ev sing. 500 os sing. 500 os multi. 1000 os sing. ER 25 (0,33) 8 (2 – 5) 8 (6) 7 (1) 6 (3) 1,2 (0,9 – 1,8) 2,0 (1,1 – 2,3) 1,5 (1,0 – 2,4) 2,1 (0 – 2,98) 3,1 (1,25 – 4,4) 3,0 (1,1 – 4,6) 2,64 (1,1 – 5,5) 3,6 (1,1 – 9,5) 4,75 (3,15 – 7,17) 4,3 (1,6 – 6,4) 250 132 240 226 138 Levofloxacina 500 os multi. + 500 ev sing. 20 (1) 6,5* 19* 2,96** ER = extended released; * Concentrazione di picco; ** AUCtess. prostatico /AUCsiero Boerma JBJ et al., Chemotherapy, 1985; Mannisto PT et al., Acta Pharmacol Toxicol, 1983; Lugg J et al., J Chemother, 2008; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003

MECCANISMI DI RESISTENZA FLUOROCHINOLONI MECCANISMI DI RESISTENZA • alterazioni della DNA girasi (subunità GyrA e GyrB) • alterazioni di altre topoisomerasi • riduzione della permeabilità (alterazione di porine della membrana esterna, ad es. Ompf eo C) • aumento dell'efflusso di farmaco (superespressione dei sistemi di efflusso)

Fluorochinoloni Rapporti struttura-effetti collaterali Fototossicità Chelazione e legame Ca ++ , Fe ++ , Zn ++ GABA, FANS (max) pip >> pyrr > mod pip or pyrr Metilxantine FANS (min) e pyrr > pip fototossicità Metilxantine Domagala J.M., JAC, 1994

Fluorochinoloni effetti collaterali nausea,vomito, effetti sul SNC, con impatto sulla funzione cognitiva, prolungamento del QT, tendiniti Interazioni con: Preparati farmaceutici contenenti alluminio, ferro, magnesio o zinco Antiacidi e sucralfato Antiaritmici (> moxifloxacina) Teofillina,Warfarin (> ciprofloxacina)

The most important inhibitors and inducers of P450 enzymes Amiodarone Azole antifungals Cimetidine Diltiazem Fluoroquinolones Grapefruit juice Haloperidol Macrolides Metronidazole Propanolol Sulfonamides Trimethroprim Protease inhibitors Quinidine SSRIs Verapamil Zafirlukast Barbiturales Carbamazepine Dexamethasone Ethanol (chronic) Phenytoin Rifampin/rifabutin Troglitazone SSRIs: selective serotonin re-uptake inhibitors Novelli A et al., 2004

Fosfomycin tromethamine

Fosfomycin Mechanism of action 1-Phosphate-N-acetylglucosamine UDP N-acetyl-glucosamide UDP N-acetylglucosamide pyruvate UDP N-acetylmuramic acid Peptidoglycan (bacterial cell wall) N-acetylglucosamide-N- acetylmuramic acid-acceptor L-Ala-D-Glu-Lys-D-Ala-D-Ala Fosfomycin Cephalosporins Penicillins Cycloserine Bacitracin Vancomycin Teicoplanin Patel SS et al., Drugs, 1997

Spettro d’azione antimicrobica della fosfomicina Escherichia coli Serratia Salmonella Proteus spp. Stafilococco Klebsiella P. aeruginosa Providencia S. faecalis Periti P and Rizzo M, Farmaci & Terapia, 2000

Phosphomycin tromethamine Bactericidal activity (mean values) against E. coli (LC405-LC-406; MIC = 8mg/l) Log10 CFU/ml Time (h) For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 mg/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma) Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006

Phosphomycin tromethamine Bactericidal activity (mean values) P. mirabilis LC901 (MIC = 8mg/l) P. mirabilis LC903 (MIC = 64mg/l) Log10 CFU/ml Time (h) Time (h) For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 mg/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma) Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006

P. mirabilis LC901 (MIC 8mg/l) Phosphomycin tromethamine Post-antibiotic effect (PAE; mean values, h) against E. coli and P. mirabilis Concentration E. coli LC 406 (MIC 8mg/l) P. mirabilis LC901 (MIC 8mg/l) ¼ MIC 3.42 3.2 MIC 3.35 3.16 4 x MIC 3.66 3.53 8 x MIC 4.2 4.7 Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006

Test di protezione con fosfomicina nel topo (ceppo Swiss femmina) 0,5 ml di una sospensione batterica (conc. ~ 1x106) in mucina gastrica al 5% vengono iniettati, in ogni topo, per via intraperitoneale I topi sono trattati dopo 1 ora dall’infezione mediante iniezione sottocutanea di fosfomicina a dosi comprese fra 50-1600 mg/kg, in unica dose o in dose refratta ogni 12 ore I topi vengono osservati giornalmente per 3-5 giorni valutando la percentuale di vivi e di morti Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008

Test di protezione con fosfomicina nel topo (ceppo Swiss femmina) DOSE UNICA GIORNALIERA DOSE RIPETUTE (ogni 12 ore) (200X2) (150X2) (75X2) (50X2) (25X2) Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008

Pharmacokinetic parameters Fosfomycin trometamol Mean serum and urinary concentrations after a single oral of 3g Pharmacokinetic parameters Bioavailability (%) 34 – 41 Cmax (mg/l) 22 – 32 t½b (h) 2.4 – 7.3 AUC0-∞ (mg/l·h) 145 – 228 Urinary Cmax (mg/l) 4415 Fu (%)48h 32 - 43 Mean serum concentrations (mg/l) Mean urinary concentrations (mg/l) Urine Serum Patel SS et al., Drugs, 1997

Fosfomicina trometamolo Concentrazioni medie nel siero e nelle urine dopo dose orale singola di 3g in 5 volontari sani Siero Urine *valori medi

Principali parametri farmacocinetici e farmacodinamici di fosfomicina trometamolo* Siero Urine Cmax (mg/l) 29,53 ± 10,2 8766 ± 7010 Cmin (mg/l) 2,6 ± 1,4 143,8 ± 128,3** t½ (h) 6,1 ± 1,7 AUC0-24 (mg/l·h) 424,8 ± 122,2 80027,8 ± 42378,9 Cl (ml/min) 174,1 ± 65,3 Vd (l) 94,3 ± 39,8 Cmax/MIC§ 3,69 1095,76 AUC0-24 /MIC§ 53,1 10003,47 * Dose singola di 3g in 5 volontari sani ** 48 h § MIC90 E. coli = 8 mg/l

Tessuto prostatico (mg/g) Concentrazioni di fosfomicina dopo somministrazione singola orale di 3 g Siero (mg/ml) Tessuto prostatico (mg/g) TP/S (%) 3 ore dopo la somministrazione 25,63 ± 3,66 20,78 ± 2,35 91 12 ore dopo la somministrazione 6,75 ± 0,82 4,92 ± 0,89 74 Borghi CM et al., Farmaci & Terapia, 1986

Concentrazione di fosfomicina Tempo post-dose (h:min) Concentrazioni medie di fosfomicina dopo la somministrazione di 3g a 26 pazienti sottoposti a TURP Concentrazione di fosfomicina Tempo post-dose (h:min) Media DS Plasma (mg/l) 11.4 7.6 9:25 2:29 Urine (mg/l) 571 418 9:41 2:30 ZT (mg/g) 8.3 6.63 9:58 2:33 ZP (mg/g) 4.42 4.10 10:08 2:35 Prostata (mg/g) 6.5 4.9 10:03 2:34 ZT (mg/g) 8.3 6.63 9:58 ZP (mg/g) 4.42 4.10 10:08 Prostata (mg/g) 6.5 4.9 10:03 ZT = tessuto prostatico, zona di transizione; ZP = tessuto prostatico, zona periferica Gardiner BJ et al., Clin Infect Dis, Nov 2013

Criteri di scelta di un antibiotico Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica) Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) Efficacia terapeutica Effetti collaterali Interazioni farmacologiche