Il cambiamento dinamico della terapia nel Mieloma Multiplo PISTOIA 10 NOVEMBRE 2012 Dr. Stefania Ciolli Ematologia, AOUC

LE NUOVE OPZIONI TERAPEUTICHE HANNO MIGLIORATO MOLTO LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO ( 1970-2012) New Drugs PBSCT

LA TERAPIA DEL MIELOMA MULTIPLO RISULTATI A CONFRONTO MP era 2008 42% at 3 years 93% at 3 years MTCG. J Clin Oncol 1998; 16:3832 Menon S. Cancer 2008: 112:1522-1528

NUOVI FARMACI PER IL MIELOMA MULTIPLO Bortezomib Effetto inibitorio sul riassorbimento osseo stimola la neoformazione ossea Gli effetti sull’osso sono diretti indipendenti dalla attività sulle plasmacellule mielomat Lenalidomide e thalidomide entrambe inibiscono il riassorbimento osseo Non hanno invece effetto sugli osteoblasti Osteoclast Osteoblast Bone formation Formation Activity IMiDs   * Bortezomib 

ALGORITMO TERAPEUTICO NEL MIELOMA MULTIPLO CANDIDATI AL TRAPIANTO ELEGGIBILITA’ AL TRAPIANTO AUTOTRAPIANTO CONSOLIDAMENTO TERAPIA INIZIALE MANTENIMENTO CONTINUA LA TERAPIA INIZIALE NON CANDIDATI AL TRAPIANTO

Caratteristiche ottimali di un regime di induzione in prospettiva trapiantologica Non deve contenere alchilanti o nitrosouree, per i noti effetti negativi di questi farmaci sulla mobilizzazione di progenitori emopoietici ) Deve ottenere una rapida e marcata riduzione della CM.

ALGORITMO TERAPEUTICO NEI CANDIDATI AL TRAPIANTO AUTOTRAPIANTO CONSOLIDAMENTO MANTENIMENTO TERAPIA DI INDUZIONE Combinazioni a 2 farmaci: TD, VD, RD, Rd Combinazioni a 3 farmaci: TAD, PAD, CVD Combinazioni a 3 farmaci; VTD, RVD Combinazioni a 4 farmaci: CVDR, VTDC

SIGNIFICATIVO MIGLIORAMENTO DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA DI INDUZIONE CON REGIMI CONTENTI VELCADE (BORTEZOMIB) ≥90 % di riduzione dalla CM = VGPR ( remissione parziale molto buona) ≥ risposta quasi completa nCR VCD2 DSMM 62%* 60%* 51%* 42%* 38%* 35% 29% 15%* 6% 11%* 31%* 11% 35%* 14% 32% 22% 5% 15% 28% 15% 15% VD vs VAD1 IFM 2005-01 PAD vs VAD3 HOVON/GMMG VTD vs TD4 GIMEMA VTD vs TD5 PETHEMA/GEM vTD vs VD6 IFM 2007-02 4Cavo et al. Lancet 2010; 376(9758): 2075-2085 5Rosinol et al. Blood 2010; 116(21); Abstract 307 (oral presentation) 6Moreau et al. J Clin Oncol 2010; 28(15 suppl): Abstract 8014 (oral presentation) 1Harousseau et al. J Clin Oncol 2010; 28(30): 4621-4629 2Einsele et al. Blood 2009; 114(22); Abstract 131 (oral presentation) 3Sonneveld et al. Blood 2010; 116(21); Abstract 40 (oral presentation)

LA RISPOSTA OTTIMALE DOPO INDUZIONE SI TRADUCE IN UN MIGLIOR RISULTATO POST-TRAPIANTO ≥90 % di riduzione dalla CM = VGPR ( remissione parziale molto buona) ≥ risposta quasi completa nCR 54% 61% 79% 65% 73% 62% 60% 30% 52% 46% 61% 35% 15% 11% 31% 32% 51% 42% 38% post-induction post-transplant post-induction post-induction post-induction post-induction VD1 IFM 2005-01 PAD2 HOVON/GMMG VTD3 GIMEMA VTD4 PETHEMA/GEM vTD5 IFM 2007-02 1Harousseau et al. J Clin Oncol 2010; 28(30): 4621-4629 2Sonneveld et al. Blood 2010; 116(21); Abstract 40 (oral presentation) 3Cavo et al. Lancet 2010; 376(9758): 2075-2085 4Rosinol et al. Blood 2010; 116(21); Abstract 307 (oral presentation) 5Moreau et al. J Clin Oncol 2010; 28(15 suppl): Abstract 8014 (oral presentation)

ALGORITMO TERAPEUTICO NEI CANDIDATI AL TRAPIANTO LA QUALITA’ DELLA RISPOSTA ALL’INDUZIONE E’ IMPORTANTE ? AUTOTRAPIANTO CONSOLIDAMENTO La % di risposte migliora ulteriorm. dopo il trapianto in tutti i regimi ma soprattutto negli schemi con bortezomib. Miglioramento OS TERAPIA INIZIALE MANTENIMENTO

ALGORITMO TERAPEUTICO NEI CANDIDATI AL TRAPIANTO RUOLO DEL CONSOLIDAMENTO POST AUTO BMT AUTOTRAPIANTO CONSOLIDAMENTO Migliora la qualità della risposta e la percentuale di risposte molecolari TERAPIA INIZIALE MANTENIMENTO

REMISSIONE COMPLETA ANCHE MOLECOLARE : RISULTATI TTP OS MRD negative (n=34) 100 100 Median: NR MRD negative (n=34, 22%) 80 80 MRD positive (n=119) Median: NR Percent 60 60 Percent 40 MRD positive (n=119) 40 Median: 31m 20 20 p<0.001 p=0.07 10 20 30 40 50 10 20 30 40 50 Months Months Mateos et al. Blood 2009; 114(22): Abstract 3 (oral presentation)

IMPATTO PROGNOSTICO DELLA REMISSIONE COMPLETA ( RC) Esiste una chiara correlazione fra la risposta massima (RC/ VGPR) e l’outcome (PFS, OS) Per differenti trattamenti Per differenti strategie La remssione completa è un importante endpoint del trattamento

La RC dovrebbe essere l’endpoint del trattamento per tutti i pazienti? NO ! PERCHE’ ?

Ci sono pazienti che rispondono rapidamente ma altrettanto rapidamente ricadono questi traggono vantaggio da terapie intensive sequenziali in molti casi il MM è preceduto da una MGUS ed il massimo risultato è il ritorno alla MGUS si comportano come linfocitosi clonali stabili pazienti con malattia non responsiva ma non anche non progressiva importante non eccedere nel trattamento

ALGORITMO TERAPEUTICO NEI CANDIDATI AL TRAPIANTO RUOLO DEL CONSOLIDAMENTO POST AUTO BMT AUTOTRAPIANTO CONSOLIDAMENTO TERAPIA INIZIALE MANTENIMENTO PROLUNGA LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA

IFM 2005-02 Trial SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE ( PFS): MANTENIMENTO vs OSSERVAIONE Revlimid Placebo P < 10-7 19

EFFICACIA FATTIBILITA’ “Every effort should be made to manage adverse events so that patients can remain on treatment” M. Dimopoulos, EHA 2010

Considerazioni conclusive migliorata la qualità di vita/OS dei pazienti nessun plateau nella OS importanza del mantenimento monitorare la “ bone disease” nelle MGUS nel MM smouldering nel post-trapianto - mantenimento

GRAZIE PER L’ATTENZIONE