Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

COPD Definition, Classification Burden of COPD Risk Factors Pathogenesis, Pathology, Pathophysiology Practical Considerations

COPD chronic bronchitis emphysema unremitting asthma

COPD: old definition .…airflow obstruction due to emphysema and chronic bronchitis

Definition of COPD COPD is a preventable and treatable disease with some significant extrapulmonary effects that may contribute to the severity in individual patients. Its pulmonary component is characterized by airflow limitation that is not fully reversible. The airflow limitation is usually progressive and associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases.

Venn diagram illustrating the overlap between asthma and COPD Chronic bronchitis Asthma ? Chronic bronchiolitis Emphysema reversible irreversible Jeffery, AJRCCM 2001

Storia naturale della malattia Tosse e catarro cronici possono precedere lo sviluppo di BPCO di molti anni Per converso, alcuni pazienti sviluppano una significativa ostruzione al flusso in assenza di sintomi respiratori cronici.

COPD is a multicomponent disease Airway obstruction Inflammation Structural changes Muco-ciliary dysfunction Airflow limitation Cazzola and Dahl, Chest 2004

Classification of COPD Severity by Spirometry Stage I: Mild FEV1/FVC < 0.70 FEV1 > 80% predicted Stage II: Moderate FEV1/FVC < 0.70 50% < FEV1 < 80% predicted Stage III: Severe FEV1/FVC < 0.70 30% < FEV1 < 50% predicted Stage IV: Very Severe FEV1/FVC < 0.70 FEV1 < 30% predicted or FEV1 < 50% predicted plus chronic respiratory failure

Comparison of ATS 1995 and ATS/ERS 2004 disease staging systems

“At Risk” for COPD COPD includes four stages of severity classified by spirometry. A fifth category--Stage 0: At Risk--that appeared in the 2001 report is no longer included as a stage of COPD, as there is incomplete evidence that the individuals who meet the definition of “At Risk” (chronic cough and sputum production, normal spirometry) necessarily progress on to Stage I: Mild COPD. The public health message is that chronic cough and sputum are not normal remains important - their presence should trigger a search for underlying cause(s).

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Definition, Classification Burden of COPD Risk Factors Pathogenesis, Pathology, Pathophysiology Practical Considerations

Burden of COPD: Key Points COPD is a leading cause of morbidity and mortality worldwide and results in an economic and social burden that is both substantial and increasing COPD prevalence, morbidity, and mortality vary across countries and across different groups within countries The burden of COPD is projected to increase in the coming decades due to continued exposure to COPD risk factors and the changing age structure of the world’s population

Burden of COPD: Prevalence Many sources of variation can affect estimates of COPD prevalence, including e.g., sampling methods, response rates and quality of spirometry. Data are emerging to provide evidence that prevalence of Stage I: Mild COPD and higher is appreciably higher in: - smokers and ex-smokers - people over 40 years of age - males

COPD Prevalence Study in Latin America The prevalence of post-bronchodilator FEV1/FVC < 0.70 increases steeply with age in 5 Latin American Cities Source: Menezes AM et al. Lancet 2005

FEV1/FVC% in asymptomatic, elderly never-smokers Hardie J, ERJ 2002

Burden of COPD: Mortality COPD is a leading cause of mortality worldwide and projected to increase in the next several decades. COPD mortality trends generally track several decades behind smoking trends. In the US and Canada, COPD mortality for both men and women have been increasing. In the US in 2000, the number of COPD deaths was greater among women than men.

Percent Change in Age-Adjusted Death Rates, U.S., 1965-1998 Proportion of 1965 Rate 3.0 Coronary Heart Disease Stroke Other CVD COPD All Other Causes 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 –59% –64% –35% +163% –7% 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 Source: NHLBI/NIH/DHHS

Of the six leading causes of death in the United States, only COPD has been increasing steadily since 1970 Source: Jemal A. et al. JAMA 2005

COPD Mortality by Gender, U.S., 1980-2000 Number Deaths x 1000 Source: US Centers for Disease Control and Prevention, 2002

Morbidità La morbidità è prevista in notevole aumento nel mondo con uno spostamento dal 12 ° al 6° posto. In termini di ricoveri ospedalieri in Italia i casi di BPCO risultano al 7° posto (fonte ISTAT 2003).

Bronchite cronica ostruttiva, con riacutizzazione icd9cm 491.21 Ricoveri in Regime Ordinario (FONTE SDO – MINISTERO DELLA SALUTE) % sul totale dei ricoveri 2000 48.685 0.49% 2001 77.264 0.78% 2002 88.083 0.91% 2003 94.829 1.03% * Dati che, pur sottostimati a causa dei limiti di codifica, evidenziano un trend in netto aumento dei ricoveri

Prevalenza La BPCO è un problema non trascurabile fin dall’età giovanile. Studi epidemiologici hanno evidenziato che, nei soggetti tra 20 e 44 anni, il 10% presenta tosse ed espettorato senza segni di ostruzione bronchiale ed il 3.6% sintomi di ostruzione bronchiale (Stadi I - III). de Marco at al Thorax 2004; 59:120-125

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Definition, Classification Burden of COPD Risk Factors Pathogenesis, Pathology, Pathophysiology Practical Considerations

Risk Factors for COPD Genes Lung growth and development Exposure to particles Tobacco smoke Occupational dusts, organic and inorganic Indoor air pollution from heating and cooking with biomass in poorly ventilated dwellings Outdoor air pollution Lung growth and development Oxidative stress Gender Age Respiratory infections Socioeconomic status Nutrition Comorbidities

COPD: Natural History Fletcher C & Peto R. BMJ 1977;1:1645-8 Never smoked or not susceptible to smoke 100 Susceptible smoker predicted decline if patient stops smoking 75 FEV1 (% predicted at age 25 years) 50 Disability 25 Death 25 50 75 Age (years) Fletcher C & Peto R. BMJ 1977;1:1645-8

Gli italiani secondo l’abitudine del fumo (stima su dati Doxa 2006) Totale Maschi Femmine FUMATORI 12,2 milioni circa  6,9 milioni circa  5,3 milioni circa (24,3%) (28,6%) (20,3%)  EX-FUMATORI 9 milioni circa  5,8 milioni circa 3,3 milioni circa (18,1%) (24%) = (11,2%)  NON FUMATORI 29 milioni circa  11,4 milioni circa 17,5 milioni circa (57,6%) (47,4%)  (67,1%)  OSSFAD, Istituto Superiore di Sanità – Indagine DOXA 2006

Circa il 40-50% dei fumatori sviluppa BPCO. Fumo di sigaretta Circa il 30% dei fumatori (> 10 pack-year) oltre i 40 anni presenta una limitazione al flusso aereo. Circa il 40-50% dei fumatori sviluppa BPCO. * * Circa il 20% dei fumatori sviluppa la BPCO ---togliere *vedi nota *NOTA: appare plausibile che questi valori sottostimano il dato reale. Infatti recenti indagini epidemiologiche mostrano che segni e sintomi di BPCO sono presenti nel 40-50% dei fumatori RIFERIMENTI: (1)Viegi G, Scognamiglio A, BaldacciS, PistelliF, Carrozzi L, Epidemiology of chronic obstructive Lung Disease (COPD) Respiration 2001; 68:4-19 2)Lundback B, Lindberg A, Lindstrom A, Ronmark E, Jonsson E. Larsson LG, Andersson S, Sandestrom T, Obstructive Lung Disease in Northern Swedn Studies. Not 15 but 50% of smokers develop COPD? Report from the Obstructive Lung Disease in Northen Sweden Studies. Resp Med 2003;97:115-22 3) Matteelli G, Scognamiglio A, Pistelli F, Baldacci S, Carrozzi L, Viegi G. L’epidemiologia della broncopatia cronica ostruttiva . Minerva Pneumol 2003;42:67-84 Fletcher C, Peto R. BMJ 1977; 1: 1645 Jyrki-Tapani K, et al.COPD 2005; 2:331 Lokke A, et al. Thorax 2006; 61:935 Shahab L, et al. Thorax 2006; 61:1043 Pelkonen M, et al. Chest 2006; 130:1129 Rennard SI, et al. Lancet 2006; 367:1216

Fumo passivo Anche l`esposizione al fumo passivo può contribuire all`insorgenza di sintomi respiratori e della malattia, aumentando il carico globale di particelle e gas inalati. de Marco at al Thorax 2004; 59:120-125

Association Studies for Assessment of Genetics in COPD (1987-2004) alpha1-antitrypsin alpha1-antichymotrypsin MMPs TIMP-2 CFTR TNF /TNFR Vit D binding protein Microsomial epoxide hydrolase Heme-oxygenase-1 GSH S-transferase (M1,T1,P) IL-1b / IL-1RN beta2-adrenoceptor Cytochrome P450 Association in a given ethnic group Incosistent results when repeated in different populations of the same ethnic group or tested in multiple ethnic groups Negative results

Why case-control association studies for the genetics of COPD have been so far poorly informative ? Silverman & Palmer AJRCMB 2000;22:645 Issue Key questions Possible solutions Selection of gene Biologically ? Demonstration Positionally ? Linkage – Animal Group stratification Matched ? Ethnicity Family-based ass. Unlinked markers Hardy-Weinberg e. Control in H-W e.? Calculation Multi.comparisons How many alleles? Bonferroni How many loci ? Empirical p value

Or is it a matter of a poor definition of the phenotype ? COPD

Extreme Phenotypes Can Be Determined in the Minority of COPD subjects

Emphysema and cigarette smoking

Inquinamento outdoor Ogni incremento di 10 µg/m3 di particelle fini è associato a circa il 4% di aumento del rischio di mortalità per qualsiasi causa, il 6% per cause cardiopolmonari, l’8% per cancro al polmone Effetti a lungo termine Gli studi sugli effetti cronici sono poco numerosi. E’ noto che gran parte delle evidenze scientifiche relative agli effetti a lungo termine derivino dai grandi studi condotti negli Stati Uniti. In particolare, la coorte dell’American Cancer Society (Pope et al, 2002) fornisce le indicazioni più importanti e i parametri utili per le stime di impatto. Gli studi in Europa sono limitati alle due iniziative condotte rispettivamente in Olanda e in Norvegia. Nella attuale situazione vi è dunque una grande carenza conoscitiva sulla presenza di effetti a lungo termine nella realtà dell’Europa del Sud che per condizioni climatiche e stili di vita può presentare specificità che devono essere evidenziate. Effetti a breve termine Molto numerosi sono al contrario gli studi che in anni recenti hanno evidenziato la relazione tra inquinamento atmosferico ed effetti acuti, quali aumento dei sintomi e visite in PS , ospedalizzazione e morte in soggetti affetti da BPCO.Forastier F, D’Ippolito D et all. Airborne are associated with increased mortality and hospital admissions for heart and lung diseases:subgroups sensitive tho the effect of airborne particles. In :D’Amato G, Holgate S (Ed.) The impact of air pollution on respiratory health. Eur Respiratory Monograph 2002,7:93-107 Tra i principali contributi vanno innanzitutto ricordati i risultati del progetto MISA “Metanalisi Italiana degli studi sugli effetti a breve termine dell’inquinamento atmosferico” (Biggeri et al, 2001; Biggeri et al, 2004). Lo studio ha evidenziato incrementi di rischio significativi per gli esiti sanitari studiati e mostrano un aumento dello 0.6% e dello 0.3% della mortalità giornaliera per tutte le cause naturali in relazione ad un incremento di 10 µg/m3 nella concentrazione di NO2 e di PM10, e di un incremento del 1.2% per aumenti di mg/m3 nel CO. Tale rilievo riguarda anche la mortalità per cause cardiorespiratorie e i ricoveri per malattie cardiache e respiratorie, e vi è una forte evidenza che, per ciascuno degli inquinanti, le variazioni in percentuale della mortalità e dei ricoveri ospedalieri siano più elevate nella stagione calda. Studi epidemiologici hanno dimostrato robuste associazioni tra inquinamento da particolato ed effetti avversi sulla salute, in particolar modo per le componenti maggiormente suscettibili della popolazione, come gli anziani ed i bambini, con patologie preesistenti a carico dell’apparato respiratorio e cardiovascolare. Da alcuni anni argomenti teorici e studi sperimentali sugli animali e sull’uomo indicano che la componente più tossica si trova nella frazione sotto 1 μm (PM1), e più probabilmente in particelle attorno a 0.1 μm di diametro, PM0.1. Gli studi epidemiologici hanno trovato maggiori effetti avversi per il PM2.5 che per il PM10. Le principali correlazioni riguardano gli effetti a carico del sistema respiratorio e cardiaco, specialmente in anziani e bambini, dove causano esacerbazione di patologie preesistenti. Questi effetti acuti avvengono anche a concentrazioni relativamente basse, e sono associati anche a particelle di composizione relativamente innocua (carbonio organico, ammonio, solfato e nitrato). Si è quindi supposto un meccanismo patogenetico che non è più basato sul peso del particolato inalato ma sul numero, meglio sulla superficie disponibile a reagire nell’epitelio dei bronchioli terminali e degli alveoli. Ruolo delle condizioni climatiche durante il periodo primaverile estivo. Studi epidemiologici hanno segnalato un maggiore effetto del PM10 durante il periodo aprile- settembre. Durante tale periodo si osserva anche una maggiore contaminazione da ozono e le alte temperature sono associate con una elevata mortalità. Le ragioni del maggiore effetto del PM10 vanno approfondite in rapporto alle diverse caratteristiche degli inquinanti e anche della possibile combinazione di PM10, Ozono ed alta temperatura. E’ necessario un approfondimento su quest’aspetto. Inoltre si sottolinea che numerose indagini dimostrano che le persone anziane malate di BPCO sono tra le categorie più a rischio di eccessi mortalità per effetto delle alte temperature estive. Pope CA 3 rd, Burnett RT, Thum MJ, Calle EE, et all. Lung cancer, cardiopulmonary mortality, and tong –term exposure to fine particulate air pollution. JAMA 2002;287:1132-41

Inquinamento indoor Nei Paesi a basso livello di sviluppo economico, l’utilizzo di combustibili biologici in ambienti con scarsa ventilazione è un fattore causale di BPCO Warwick H, et al. ITDG Publishing, 2004: 103; http://www.idgpublishing.org.uk; Ezzati M. Lancet 2005; 336: 104; Oroczo-Levi M, et al. Eur Respir J 2006; 27: 542

Basso livello di stato socioeconomico E’ dimostrata una relazione significativa tra basso livello di istruzione ed aumento della mortalità per BPCO, indipendentemente dall’abitudine al fumo 1) E’ dimostrata una relazione significativa tra appartenenza ad un basso livello socioeconomico ed aumento del rischio di sviluppare patologie respiratorie ostruttive Viegi G, carrozzi L, Pistelli F, Scognamiglio A et all. prevalenza e fattori di rischio acquisiti della BPCO Scognamiglio, Matteelli G, l’epidemiologia della broncopatia cronica ostruttiva, Ann Ist Super Sanità 2003, 39 (4):467-484 2) Situazioni di deprivazione socio-economica associate a ad inquinamento appaiono essere importanti determinanti della funzione respiratoria, specialmente nell’infanzia Eroshina K, Danishevski k, Wilkinson P, et all. Envornmental and social factors as determinants of respiratorY dysfunction in junior school children in Moscow, j Public health (Oxf) 2004 jun; 26(2):197-204 Prescott E, Godtfredsen N, VestboJ, Osler M. Social position and mortality from respiratory diseases in males and females. Eur Respir j 2003;21:821-6

Risk Factors for COPD Aging Populations Nutrition Infections Socio-economic status Aging Populations

Probabilità di contrarre la malattia nei 10 anni successivi all’età del soggetto, in funzione dei fattori di rischio (ISS, 2004)

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Definition, Classification Burden of COPD Risk Factors Pathogenesis, Pathology, Pathophysiology Practical Considerations

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Definition, Classification Burden of COPD Risk Factors Pathogenesis, Pathology, Pathophysiology Practical Considerations

Amplifying mechanisms Pathogenesis of COPD Cigarette smoke Biomass particles Particulates Host factors Amplifying mechanisms LUNG INFLAMMATION Anti-oxidants Anti-proteinases Oxidative stress Proteinases Repair mechanisms COPD PATHOLOGY Source: Peter J. Barnes, MD

↓ HDAC2 O2-, H202 OH., ONOO- Oxidative Stress in COPD Anti-proteases Macrophage Neutrophil Anti-proteases SLPI 1-AT NF-B Proteolysis IL-8 TNF- ↓ HDAC2 ↑Inflammation Steroid resistance O2-, H202 OH., ONOO- Neutrophil recruitment Oxidative stress in COPD has several detrimental consequences, including activation of the transcription factor nuclear factor-κB (NF-κB), reduction in antiproteases, plasma leakage and mucus hypersecretion. In addition it reduces histone deacetylase-2, resulting in amplified inflammation and reduced anti-inflammatory response to corticosteroids. Isoprostanes Bronchoconstriction Plasma leak  Mucus secretion Source: Peter J. Barnes, MD

Fixed effect meta-analysis results of selected biochemical variables Franciosi et al, Pulm Pharmacol Ther 2006;19:189-199

Squamous metaplasia of epithelium No basement membrane thickening Changes in Large Airways of COPD Patients Mucus hypersecretion Neutrophils in sputum Squamous metaplasia of epithelium No basement membrane thickening Goblet cell hyperplasia ↑ Macrophages ↑ CD8+ lymphocytes Changes in large airways of COPD patients. The epithelium often shows squamous metaplasia and there is goblet cell and submucosal gland hyperplasia, resulting in mucus hypersecretion. The airway wall is infiltrated with macrophages and CD8+ lymphocytes, whereas neutrophils predominate in the airway lumen and around submucosal glands. Airway smooth muscle and basement membrane are minimally increased compared to the findings in asthma. Mucus gland hyperplasia Little increase in airway smooth muscle Source: Peter J. Barnes, MD

Ranked sputum neutrophil data demonstrating overlap of the ATS’ FEV1-based disease stages Franciosi et al, Pulm Pharmacol Ther 2006;19:189-199

Changes in Small Airways in COPD Patients Inflammatory exudate in lumen Disrupted alveolar attachments Changes in small airways in COPD patients. The airway wall is thickened and infiltrated with inflammatory cells, predominately macrophages and CD8+ lymphocytes, with increased numbers of fibroblasts. In severe COPD there are also lymphoid follicles. The lumen is often filled with an inflammatory exudate and mucus. There is peribronchial fibrosis and airway smooth muscle may be increased, resulting in narrowing of the airway. Thickened wall with inflammatory cells - macrophages, CD8+ cells, fibroblasts Peribronchial fibrosis Lymphoid follicle Source: Peter J. Barnes, MD

Alveolar wall destruction Changes in Lung Parenchyma in COPD Alveolar wall destruction Loss of elasticity Destruction of pulmonary capillary bed ↑ Inflammatory cells macrophages, CD8+ lymphocytes Source: Peter J. Barnes, MD

Air Trapping in COPD Mild/moderate COPD Normal Severe COPD ↓ Health Inspiration small airway alveolar attachments loss of elasticity loss of alveolar attachments Expiration closure Air trapping in COPD. During expiration small airways narrow but closure is prevented by the elasticity of alveolar attachments. In COPD patients there is a loss of elasticity with greater narrowing in small airways, which may close completely when there is loss of alveolar attachments as a result of emphysema. This results in air trapping and hyperinflation, leading to dyspnea and reduced exercise capacity. ↓ Health status Dyspnea ↓ Exercise capacity Air trapping Hyperinflation Source: Peter J. Barnes, MD

COPD: Small Airway Abnormalities Normal COPD

COPD: Pulmonary Emphysema Fenestration is a process where multiple small areas of the alveolar wall break down following bronchiolitis and alveolitis. An electron micrograph is shown of this damage to alveolar tissue. This ‘microscopic emphysema’ results in a loss of elastic recoil in the lung, contributing to airway obstruction, especially during expiration.

Comparison of centrilobular and panacinar emphysema

Endothelial dysfunction Smooth muscle hyperplasia Changes in Pulmonary Arteries in COPD Patients Endothelial dysfunction Intimal hyperplasia Smooth muscle hyperplasia Changes in pulmonary arteries in COPD patients. There is dysfunction of endothelial cells (reduced vasodilator release), intimal thickening, hyperplasia of smooth muscle and infiltration with inflammatory cells, predominantly macrophages and CD8+ lymphocytes. ↑ Inflammatory cells (macrophages, CD8+ lymphocytes) Source: Peter J. Barnes, MD

COPD: Pulmonary Vascular Changes Normal COPD

COPD: Structure & Function AIR TRAPPING- LUNG HYPERINFLATION AIRFLOW OBSTRUCTION AIR TRAPPING LUNG HYPERINFLATION AIRFLOW OBSTRUCTION Alveolar Wall Destruction Air Spaces Enlargement Alveolar Attachments Loss HIGH VA/Q RATIOS Capillary Network Reduction Small Airways Narrowing-Distortion Nonhomogeneous Inspired Air Distribution LOW VA/Q RATIOS Reduced Ventilation In Dependent Alveoli Rodríguez-Roisin and MacNee. ERM 1998;7:103-6

Pulmonary Hypertension in COPD Chronic hypoxia Pulmonary vasoconstriction Muscularization Intimal hyperplasia Fibrosis Obliteration Pulmonary hypertension New Cor pulmonale Edema Death Source: Peter J. Barnes, MD

Assess for COPD: A Common Story Cough intermittent or daily present throughout day- seldom only nocturnal Sputum Any pattern of chronic sputum production Dyspnea Progressive and Persistent "increased effort to breathe" "heaviness" "air hunger" or "gasping" Worse on exercise Worse during respiratory infections Exposure to risk factors Tobacco smoke Occupational dusts and chemicals Smoke from home cooking and heating fuels

Assess and Monitor COPD: Key Points A clinical diagnosis of COPD should be considered in any patient who has dyspnea, chronic cough or sputum production, and/or a history of exposure to risk factors for the disease. The diagnosis should be confirmed by spirometry. A post-bronchodilator FEV1/FVC < 0.70 confirms the presence of airflow limitation that is not fully reversible. Comorbidities are common in COPD and should be actively identified.

Assess and Monitor COPD: Spirometry Spirometry should be performed after the administration of an adequate dose of a short- acting inhaled bronchodilator to minimize variability. A post-bronchodilator FEV1/FVC < 0.70 confirms the presence of airflow limitation that is not fully reversible. Where possible, values should be compared to age-related normal values to avoid overdiagnosis of COPD in the elderly.

indoor/outdoor pollution Diagnosis of COPD EXPOSURE TO RISK FACTORS SYMPTOMS cough tobacco sputum occupation shortness of breath indoor/outdoor pollution A diagnosis of COPD should be considered in any patient who has cough, sputum production, or dyspnea and/or a history of exposure to risk factors. The diagnosis is confirmed by spirometry. To help identify individuals earlier in the course of disease, spirometry should be performed for patients who have chronic cough and sputum production even if they do not have dyspnea. Spirometry is the best way to diagnose COPD and to monitor its progression and health care workers to care for COPD patients should have assess to spirometry. è è è SPIROMETRY

Spirometry: Normal and Patients with COPD

COPD: Natural History Dyspnea Exercise Intolerance Exacerbations 100 Dyspnea Exercise Intolerance 75 Exacerbations Hospitalizations FEV1 (% predicted at age 25 years) 50 Systemic Effects Respiratory Failure Pulm Hypertension 25 25 50 75 Age (years)

Assess: Physical Examination Rarely diagnostic in COPD Physical signs of airflow limitation rarely present until significant impairment of lung function low sensitivity and specificity

Assess: Additional Investigations > Stage II: Moderate COPD Bronchodilator reversibility testing rule out asthma establish best attainable lung function gauge a patient's prognosis guide treatment decisions Chest x-ray seldom diagnostic unless obvious bullous disease valuable in excluding alternative diagnoses CT not routinely recommended

Hyperinflated Lungs : COPD

Apical bronchus of upper lobe Computed Tomographic Measurements of Airways Dimensions and Emphysema in Smokers Apical bronchus of upper lobe Luminal area Wall thickness

Assess: Additional Investigations > Stage II: Moderate COPD Arterial blood gas measurement In advanced COPD: FEV1 <40% predicted or with clinical signs suggestive of respiratory failure or right heart failure central cyanosis, ankle swelling, JVD Respiratory failure PaO2 < 60 mm Hg +/- PaCO2 >50 mm Hg at sea level Alpha-1 antitrypsin deficiency screening COPD at a young age strong family history of the disease

Relationship between lung function and symptoms Patients with poor lung function tend to have worse dyspnoea than those with less severe disease

Relationship between symptoms and health status Health status encompasses respiratory symptoms as well as their impact on ability to function and on mood.

Relationship between lung function and health status Patients with severely impaired lung function show worse health status than those with more mild disease.

Relationship between lung function and mortality The risk of dying from COPD is higher in patients with poor lung function than in those with more mild disease.

Relationship between health status and mortality Poor health status is associated with increased risk of death from COPD and small improvements may be associated with important differences in prognosis.

Polivalent Nature of COPD AIRFLOW LIMITATION Mucociliary Dysfunction Structural Changes Airway Obstruction Systemic Effects J COPD 2005;2:253-62

COPD and Co-Morbidities COPD patients are at increased risk for: Myocardial infarction, angina Osteoporosis Respiratory infection Depression Diabetes Lung cancer

SYSTEMIC EFFECTS OF COPD Liver IL-6, TNF-α, IL-1β IL-6 CRP Circulation Cardiovascular disease Muscle wasting Skeletal muscle Other Inflammatory diseases

COPD and Co-Morbidities COPD has significant extrapulmonary (systemic) effects including: Weight loss Nutritional abnormalities Skeletal muscle dysfunction

Target organs Respiratory system Systemic inflammation ?

Principali comorbidità Insufficienza cardiaca cronica Coronaropatia e Infarto miocardico Vasculopatia periferica Embolia polmonare Aritmie Neoplasia polmonare Sindrome metabolica Diabete mellito Osteoporosi Depressione

Effetti sistemici della BPCO Infiammazione sistemica (aumento di PCR, IL-6, IL-8, TNF-α; cellule infiammatorie circolanti; stress ossidativo sistemico) Alterazioni nutrizionali e cachessia (aumento del dispendio energetico e del catabolismo, alterata composizione del corpo) Alterazioni muscolo-scheletriche (perdita di massa muscolare; alterazioni della struttura e funzione, ridotta tolleranza allo sforzo) Aspetti cardiovascolari (malattia aterosclerotica) Alterazioni del metabolismo osseo (osteopenia, osteoporosi) Alterazioni ematologiche (anemia normocitica, normocromica)

Relazione fra prognosi e comorbidità (BPCO - Malattie cardiovascolari) Le comorbidità hanno un importante effetto sulla prognosi del paziente con BPCO. La coesistenza delle due malattie è condizione di peggioramento della prognosi. L'insufficienza respiratoria progressiva spiega solo un terzo circa della mortalità legata alla BPCO; quindi fattori diversi dalla progressione della malattia polmonare devono avere un ruolo di rilievo. I decessi dei pazienti con BPCO avvengono prevalentemente a causa delle comorbidità piuttosto che per la BPCO. Nei pazienti affetti da BPCO il 40-50% dei casi di morte è imputabile a cause cardiovascolari. Circa 1/3 dei pazienti affetti da cardiopatie è affetto anche da BPCO che ne aumenta il rischio di morte. La riduzione del VEMS è un fattore di rischio di mortalità per tutte le cause.

Comorbidità: prospettive future Nel programmare la gestione del paziente è indispensabile tener conto di possibili condizioni morbose concomitanti, molto comuni nei pazienti di età >65 anni. Non è noto se l’applicazione contemporanea di linee guida rivolte a differenti patologie interferisca con il raggiungimento degli obiettivi terapeutici di ciascuna condizione. In futuro la formulazione e l’implementazione di specifiche linee guida dovrà avvalersi di un contributo multidisciplinare comprendente in particolare il medico di medicina generale.

Translating COPD Guidelines into Primary Care KEY POINTS Spirometric confirmation is a key component of the diagnosis of COPD and primary care practitioners should have access to high quality spirometry. Older patients frequently have multiple chronic health conditions. Comorbidities can magnify the impact of COPD on a patient’s health status, and can complicate the management of COPD.

Patient presents with cough, wheeze, chest tightness or breathlessness Consider: Lung Disease – (other than airways disorders) Pulmonary embolism Pleural effusions Lobar collapse Diaphragm weakness (Guillain Barre) Heart Disease – Myocardial infarction Cardiac rhythm disturbance Dissecting aneurysm Left ventricular failure Systemic Disease – Blood loss/anaemia Foreign Body Aspiration Consider: Lung Disease - (other than airways disorders) Infiltration (Malignancy, Sarcoidosis) Fibrosing/allergic alveolitis Eosinophilic pneumonia Diaphragm Weakness (Motor Neurone Disease) Chest wall deformity Asbestosis Heart Disease - Chronic heart failure, valve disease, cardiomyopathy Systemic Disorders - Anaemia, obesity, hyperthyroidism CHRONIC SUDDEN / RECENT Consider: Blood Tests or Chest X-Ray or ECG www.theipcrg.org/guidelines/index.php

COPD: Making a diagnosis - Spirometry ERS Sep 2006 www.consultmarklevy.com

COPD ASTHMA Airflow Limitation Small airway narrowing Alv macrophage Ep cells CD8+ cell (Tc1) Neutrophil Cigarette smoke Small airway narrowing Alveolar destruction COPD ASTHMA Allergens Y Ep cells Mast cell CD4+ cell (Th2) Eosinophil Bronchoconstriction AHR Airflow Limitation Reversible Irreversible Source: Peter J. Barnes, MD

Overlap between COPD and asthma Neutrophils No airway hyperreactivity No bronchodilator response No corticosteroid response Eosinophils Airway hyperreactivity Bronchodilator response Corticosteroid response ~10% “Wheezy bronchitis” Barnes, Chest 2000

Modifiche patologiche nelle vie aeree di pazienti con BPCO e asma eosinofili membrana basale Fabbri et al, AJRCCM 2003

Bronchite eosinofilica Una percentuale di pazienti con BPCO mostra un certo grado di eosinofilia nell’espettorato. E’ possibile che la presenza di eosinofili nelle vie aeree sia correlata all’intensità del processo infiammatorio nella BPCO, che porta ad un reclutamento non specifico di queste cellule e alla loro attivazione. Il maggiore impatto sul FEV1 avviene nei casi in cui sia la neutrofilia sia l’eosinofilia nell’espettorato sono più intense, con una relazione diretta fra i numeri di neutrofili ed eosinofili. Maestrelli et al, Thorax 2001

Differenze nelle risposte infiammatorie fra asma e BPCO

Iperinflazione del polmone in asma Donna di 38 anni, morta per assunzione di barbiturici, con una lunga storia di ripetuti attacchi asmatici Il muco occlude i lumi bronchiolari Gli spazi aerei sono allargati, senza distruzione del tessuto

Enfisema panlobulare Uomo di 62 anni deceduto per occlusione coronarica ma che aveva sintomi di malattia polmonare ostruttiva da 10 anni prima di morire. I bronchioli appaiono attenuati e collassati e le strutture alveolari non sono presenti Gli spazi aerei dell’intero acino e del lobulo sono allargati con solo occasionali alveoli rimasti intatti

Differential Diagnosis: COPD and Asthma Onset in mid-life Symptoms slowly progressive Long smoking history Dyspnea during exercise Largely irreversible airflow limitation Onset early in life (often childhood) Symptoms vary from day to day Symptoms at night/early morning Allergy, rhinitis, and/or eczema also present Family history of asthma Largely reversible airflow limitation

Come distinguere l’asma dalla BPCO in base alla funzione polmonare? Un valore post BD FEV1/FVC <70% suggerisce fortemente una BPCO Una risposta al BD >12% (post BD FEV1-pre BD FEV1/pre-BD FEV1x 100) suggerisce fortemente un’asma Che cosa ci dice una risposta positiva alla metacolina?

Prevalence of hyperresponsiveness to different stimuli in asthma and COPD 64 70 36 21 30 90/39* 11 81 75 80 82 67 95 90 96 Acetylcholine Methacholine Histamine Propranolol SO2 AMP Hyperventilation§ Fog COPD Asthma Stimulus * 90% in smokers, 39% in non-smokers. §Hyperventilation of cold air. Postma and Kerstjens, AJCCRM 1998

Percentage of deaths with COPD as primary or secondary diagnosis according to the histamine threshold in light, heavy, and never smokers Hospers et al, Lancet 2000

Problemi con i criteri funzionali polmonari Il rimodellamento nell’asma può causare un’ostruzione fissa. I CSI riducono l’infiammazione, quindi riducono la risposta al BD, e ciò pone seri dubbi sul concetto di considerare solo una risposta post BD >12% come significativa.

Reversibilità e patologia sofferta Sitkauskiene et al, Respir Med 2003

Ciò è vero tanto per l’asma quanto per la BPCO. Ostruzione bronchiale reversibile e irreversibile quale predittore della mortalità complessiva in asma e BPCO La massima funzione polmonare ottenibile è il miglior indice spirometrico nella predizione della sopravvivenza a prescindere dai farmaci necessari per ottenerlo. Ciò è vero tanto per l’asma quanto per la BPCO. Hansen et al, AJRCCM 1999

Reversibility testing http://www.nice.org.uk/

Other Diff Dx to Consider Bronchiectasis Large volumes of purulent sputum bacterial infection CXR/CT shows bronchial dilation, bronchial wall thickening TB History with the usual suspects BOO and BOOP nonsmokers environmental exposures CT on expiration shows hypodense areas

Congestive Heart Failure Fine basilar crackles on auscultation Chest x-ray shows dilated heart, pulmonary edema PFTs indicate restriction- not obstruction BNP can help

Monitoring: This is a progressive disease Lung function worsens over time- even with best care Monitor symptoms and objective measures of airflow limitation for development of complications and to determine when to adjust therapy Spirometry should be performed if there is a substantial increase in symptoms or a complication ABG should be considered in all patients with an FEV1 <40% predicted or clinical signs of respiratory failure or right heart failure (JVD/edema)