Rischi chimici Sono i tradizionali fattori di rischio lavorativo. Rischi dovuti all’esposizione a sostanze o composti chimici presenti nell’ambiente di lavoro ed in grado di determinare una alterazione dello stato di salute. Tossicologia professionale: scienza che studia l’interazione delle sostanze o dei composti chimici con l’organismo umano. Tossicocinetica (destino metabolico della sostanza o del composto) Tossicodinamica (meccanismo di azione del tossico)

Rischi chimici meccanismo di azione degli agenti: Agenti tossici (es. metalli) Agenti irritanti (es. acidi, basi) Agenti sensibilizzanti (es. lattice) Agenti cancerogeni (es. ipa) Agenti mutageni (es. antiblastici) Altri meccanismi Molte sostanze o composti possono avere più di un effetto (es formaldeide: irritante + sensibilizzante)

TOSSICITA’ Sito di manifestazione Locale: effetto indotto dalle sostanze xenobiotiche esclusivamente nel punto di ingresso a carico del tessuto che ne viene a contatto (tratto G-E, cute, albero TB). Sistemica: effetto esplicato generalmente a distanza dal sito di ingresso, successivamente all’assorbimento dello xenobiotico, a carico dell’organo bersaglio.

TOSSICITA’ CLASSIFICAZIONE QUALITATIVA: Gravità degli effetti Reversibile: effetto che scompare in un periodo di tempo più o meno prolungato, al cessare della esposizione (es. Pb-anemia). Irreversibile: effetto che permane o si accentua anche al termine della esposizione (es. Cd-IRC).

Modalità di esposizione: Intossicazione ACUTA: è caratterizzata da una esposizione di breve durata (<24 h) ed un rapido assorbimento della sostanza lesiva. SUBACUTA: è caratterizzata da più esposizioni di breve durata ripetute in un periodo di tempo di giorni o settimane. CRONICA:consegue ad esposizioni ripetute nel corso di un lungo periodo di tempo (> 6 mesi, spesso molti anni).

Tossicologia Concetto di dose: Assorbimento GE Assorbimento Polmonare Dose = mg/kg di peso Assorbimento Polmonare Dose = concentrazione in aria (C) x tempo di esposizione (T) L’effetto (E) è un prodotto costante C x T = E

Effetto Ogni modificazione (alterazione metabolica, biochimica, ecc.) misurabile nel soggetto esposto Modello Statunitense Ogni discostamento dai normali parametri riscontrati nei soggetti non esposti Modello ex-Sovietico

Curva dose-effetto Effetto Effetto dose Dose

Curva dose-effetto Effetto dose Effetto spontaneo Effetto con soglia

Curva dose-risposta Effetto dose DL100 100 DL50 50 DL0 Dose Risposta (%) DL50 50 DL0 dose Dose

No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) Dose della sostanza alla quale non sono apprezzabili effetti nocivi sugli esposti Effetto Effetto NOAEL dose Dose

Tossicologia dei composti professionali Tossicocinetica Destino metabolico del composto nell’organismo umano dalla introduzione all’escrezione Tossicodinamica Meccanismo d’azione della sostanza nel determinare l’effetto

TOSSICOCINETICA Descrive il destino di una sostanza tossica all’interno dell’organismo. Si compone di differenti fasi: - Assorbimento; - Distribuzione; - Biotrasformazione; - Escrezione.

ASSORBIMENTO Costituisce il meccanismo di ingresso della sostanza esogena all’interno dell’organismo umano. Tratto respiratorio (polveri, fumi, gas, vapori); Tratto gastro-enterico (farmaci, metalli) Cute e mucose (composti liposolubili)

DISTRIBUZIONE - Quota Eritrocitaria; Rappresenta il meccanismo mediante il quale le sostanze esogene penetrate vengono veicolate ai siti di accumulo o azione biologica. TRASPORTO - Quota Eritrocitaria; - Quota Plasmatica; - Quota Libera. DEPOSITO-ACCUMULO

BIOTRASFORMAZIONE Ossidazione Idrolisi Riduzione Coniugazione N.B.: Lo scopo della biotrasformazione delle sostanze è la loro detossificazione e/o il loro allontanamento. Ret Endopl. Liscio FASE 1 FASE 2

ESCREZIONE RENALE (quasi tutti I composti); BILIARE (composti liposolubili); RESPIRATORIA (gas, vapori, fumi); SUDORE, SALIVA, LATTE ( importanza minore); Se la quota escreta è inferiore alla quota assorbita, il tossico viene definito “cumulativo”. Essi esplicano la loro azione al superamento di una determinata dose interna (es. Cadmio)

Meccanismo d’azione Tossicodinamica Agenti tossici (es. metalli) Agenti irritanti (es. acidi, basi) Agenti sensibilizzanti (es. lattice) Agenti cancerogeni (es. ipa) Agenti mutageni (es. antiblastici) Altri meccanismi Molte sostanze o composti possono avere più di un effetto (es formaldeide: irritante + sensibilizzante)

Ustione estesa da acido solforico

Dermatite da lattice: cronicizzazione della lesione

Principi di controllo delle esposizioni e monitoraggio biologico

Valori di non effetto e valori limite di esposizione La conoscenza della soglia di non effetto e la sua trasposizione della curva dose-risposta è alla base della definizione dei valori limite di esposizione professionale E = C x T (T=8h per 5gg settimana) I valori limite di esposizione sono espressi come concentrazioni in aria del tossico e si posizionano cautelativamente al di sotto dei NOAEL.

Valori limite di soglia Vengono emanati da varie istituzioni o Stati nazionali: PEL (OSHA) TLV (ACGIH) MAK (Germania) VL (CE)

TLV:Threshold Limit Values- Limiti di soglia in ambiente di lavoro DEFINIZIONE Si riferiscono alle concentrazioni ambientali delle sostanze chimiche e indicano, per ognuna delle sostanze elencate, le concentrazioni delle sostanze aerodisperse al di sotto delle quali si ritiene che la maggior parte dei lavoratori possa rimanere esposta ripetutamente giorno dopo giorno, per una vita lavorativa, senza effetti negativi per la salute. I TLV sono sviluppati per proteggere i lavoratori, che usualmente sono adulti. TIPI DI TLV: Media ponderata nel tempo di 8h (TWA) Limite per breve tempo di esposizione (STEL) Valore “tetto” (CEILING) Se uno qualsiasi dei tre TLV è superato, si presume esista un rischio potenziale e tale rischio sia consistente.

A) MEDIA PONDERATA NEL TEMPO (TWA): Concentrazione media ponderata nel tempo (mg/m3 o ppm), su una giornata lavorativa (8 ore/giorno e 40 ore settimanali), alla quale si ritiene che quasi tutti i lavoratori possono essere ripetutamente esposti, giorno dopo giorno, per una vita lavorativa, senza effetti negativi TLV-TWA Calcolo del Limite Esposizione = concentrazione x tempo esposizione 8 Esposizione = 10 ppm. X 4 ore= 5 ppm. TLV-TWA- LIMITI DI ESCURSIONE- Le escursioni per limiti di breve durata possono superare un valore pari a 3 volte il TLV-TWA per non più di 30 minuti complessivi durante la giornata lavorativa e,in nessun caso, un valore pari a 5 volte il TLV-TWA, sempre presunto che il TLV-TWA (complessivo) non venga superato.

B) TLV-STEL (Short Term Exposure Limit) Limite di esposizione di breve durata che rappresenta la concentrazione media ponderata su un periodo di 15 minuti che non deve essere superata anche se il TWA sulle otto ore non supera il valore TLV-TWA. Il TLV-STEL è la concentrazione alla quale si ritiene che i lavoratori possono essere esposti continuativamente per breve periodo di tempo senza che insorgono: 1. Irritazione 2. Danno cronico o irreversibile del tessuto 3. Effetti tossici dose-risposta 4. Riduzione dello stato di vigilanza di grado sufficiente ad accrescere le possibilità di infortunio o influire sulle capacità di mettersi in salvo o ridurre materialmente l’efficienza lavorativa, sempre nel presupposto che il TLV-TWA non venga superato Esposizioni a concentrazioni comprese fra il TLV-TWA e il TLV-STEL non devono protrarsi oltre i 15 minuti e non devono ripetersi più di 4 volte al giorno: fra esposizioni successive a concentrazioni comprese fra il TLV-TWA e il TLV-STEL, devono intercorrere almeno 60 minuti.

C) VALORE “TETTO” (CEILING) Concentrazione che non deve essere superata durante qualsiasi momento dell’esposizione lavorativa MISCELE - CALCOLO- Esposizione1+ Esposizione2+ …..+esposizione3 <=1 TLV1 TLV2 TLV3

Monitoraggio Ambientale Valutazione della quantità (o concentrazione) di sostanza chimica in aria o su altre matrici ambientali (H2O, ecc) Fasi: Campionamento Analisi

Altre definizioni MONITORAGGIO BIOLOGICO: Consiste nella misura della concentrazione di un agente chimico o sue eventuali trasformazioni (metabolismo) in un mezzo biologico (principalmente sangue o urina) o una variazione biochimica reversibile caratteristica indotta dall’esposizione. Rappresenta uno strumento per stimare nel tempo l’esposizione e il rischio per la salute dei lavoratori.

Indicatori Biologici Di esposizione Di Effetto Di accumulo

Indicatori biologici di esposizione (ibe) Altre definizioni Indicatori biologici di esposizione (ibe) Concentrazione di un agente chimico o sue eventuali trasformazioni (metabolismo) in un mezzo biologico (principalmente sangue o urina) o una variazione biochimica reversibile caratteristica indotta. È indicativo dell’assorbimento di una sostanza nell’organismo Gli IBE non devono essere utilizzati per misurare gli affetti avversi e tanto meno per la diagnosi di malattia professionale. La maggior parte degli IBE è basata sulla correlazione diretta con i T.L.V.

Normativa di prodotto D.Lgs. 52/97 “Il fabbricante, l'importatore e il distributore che immette sul mercato una sostanza pericolosa deve fornire gratuitamente al destinatario della sostanza stessa, su supporto cartaceo o magnetico, una scheda informativa di sicurezza in occasione o anteriormente alla prima fornitura. “

La scheda informativa di sicurezza deve comportare le seguenti voci obbligatorie: 1) Elementi identificativi della sostanza o del preparato e della società/impresa 2) Composizione/informazione sugli ingredienti 3) Indicazione dei pericoli (frasi R) 4) Misure di pronto soccorso 5) Misure antincendio 6) Misure in caso di fuoriuscita accidentale 7) Manipolazione e stoccaggio 8) Controllo dell'esposizione/protezione individuale 9) Proprietà fisiche e chimiche 10) Stabilità e reattività 11) Informazioni tossicologiche 12) Informazioni ecologiche 13) Considerazioni sullo smaltimento 14) Informazioni sul trasporto 15) Informazioni sulla regolamentazione 16) Altre informazioni La responsabilità delle informazioni figuranti nelle suddette voci incombe alla persona responsabile dell'immissione della sostanza/preparato sul mercato.

L‘ETICHETTATURA L’etichetta che deve riportare ben chiare le seguenti informazioni: - denominazione della sostanza o del preparato - nome chimico delle sostanze presenti nel preparato - la lettera 'R' indicante i rischi specifici e la lettera 'S' indicante i consigli di prudenza - il quantitativo del contenuto - nome e indirizzo del responsabile dell'immissione sul mercato

Tossicologia dei metalli

Tossicologia dei metalli I metalli sono sostanze a struttura policristallina con peculiari caratteristiche chimiche e fisiche. Carica elettrica positiva Duttili, malleabili, conduttori di calore ed elettricità Solidi ed opachi (eccetto oro e rame) Densità tra 0,53 a 22,48 Punto di fusione tra -38,9 (Hg) e +3410 (Tg)

Tossicologia dei metalli I metalli vengono distinti in base alle carartteristche tossicologiche in: Metalli essenziali e non essenziali: Essenziali: elementi necessari per garantire l’apporto giornaliero di nutrienti Fe, Na, Zn, etc. Non essenziali Hg, Pb, Be, etc. Metalli pesanti e non pesanti Termine arbitrario Metalli > 45 di numero atomico La max parte dei m. pesanti sono tossici per l’uomo

Tossicologia dei metalli Vie di esposizione • Inalazione (via di esposizione più comune in ambito professionale) • Ingestione (accidentale) Cutanea/mucosa (la maggior parte dei metalli non sono assorbiti attraverso la cute) Sorgenti di esposizione Saldatura, estrazione, fabbricazione Pittura, prod. Materie plastiche,

Tossicologia dei metalli Eliminazione L’escrezione è prevalentemente renale I metalli si legano alle proteine a basso peso molecolare Possono danneggiare Il rene Via biliare, capelli, sudore costituiscono vie di escrezione secondarie Emivita biologica Tempo necessario per eliminare la metà della dose di tossico accumulata La cinetica di escrezione condiziona le caratteristiche di tossico cumulativo del composto

Tossicologia dei metalli Fattori che influenzano la tossicità dei metalli Solubilità I Sali metallici solubili sono molto rapidamente incorporati L’ossido di piombo più solubile (e tossico) del solfato di piombo I composti insolubili dei metalli possono rimanere depositati nei polmoni dopo l’inalazione e dar luogo a pneumoconiosi caratteristiche (es tungsteno)

Tossicologia dei metalli Fattori che influenzano la tossicità dei metalli Organicità I composti organici di metalli sono generalmente liposolubili e possono attraversare facilmente le membrane metil mercurio, piombo tetraetile Organo/tessuto di accumulo 90% del body burden del piombo è nell’osso 50% del cadmio è in fegato e reni

Tossicologia dei metalli Meccanismi di tossicità generale Inibizione enzimatica La maggior parte dei metalli hanno affinità per I gruppi sulfidrilici degli enzimi (inibizione) Il legame con I metalli può determinare inibizione enzimatica di processi metabolici importanti nel metabolismo tissutale I metalli non-essenziali possono competere con gli essenziali per I siti di legame enzimatici La sostituzione dei metalli essenziali con I non-essenziali può determinare gravi squilibri metabolici cellulari

Tossicologia del piombo Saturnismo Storia ed usi Il piombo è il metallo I cui effetti tossici sono maggiormente noti. Conosciuto sin dall’antichità Ottenuto come sottoprodotto della lavorazione dell’argento Effetti tossici noti fin dall’inizio della produzione Attualmente bandito da molti prodotti di uso industriale (vernici)

Tossicologia del piombo Caratteristiche Duttile, soffice e malleabile, colore grigio caratteristico Metallo pesante Ebollizione a 621 ºF In natura presente come minerale di solfuro di piombo (galena) Spesso associato all’argento Prodotto di decadimento radioattivo dell’uranio U238 → → → Ra 226 → → → Pb206

Tossicologia del piombo Sorgenti lavorative Batterie Fusione e saldatura dei metalli Pigmenti e materie plastiche Cromato di piombo (“school bus yellow”) Piombo tetraossido (“red lead”, anti-corrosion primer for structural steel) Piombo carbonato (“white lead”) Stearato di piombo (PVC) Benzine (piombo tetraetile)

The decrease in blood lead levels paralleled the decrease in gasoline lead 110 17 100 16 90 15 14 80 Lead used in gasoline (thousands of tons) Gasoline lead Mean blood lead levels (ug/dL) 13 70 12 60 11 50 Observed blood lead (NHANES II) 10 40 9 30 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 Year

Tossicologia del piombo Sorgenti di esposizione La principale esposizione è respiratoria Polveri conteneti Pb Fumi metallici di Pb (saldatura, tempra, fusione) Prodotti a temperature > 650°C La via digestiva è importante solo per esposizioni accidentali Il Pb tetraetile (benzine) può essere assorbito in quota attraverso la cute

Tossicologia del piombo Effetti Apparato gastroenterico Orletto gengivale saturnino “di Burton” (dep di solfuro di Pb) Colica saturnina (Lead colic), vomito epatopatia Sistema nervoso Alterazioni della personalità, cefalea, irritabilità, ritardo di sviluppo, riduzione del QI, problemi comportamentali Neuropatie periferiche sensitivo-motorie (n. radiale) Insonnia, atassia, tremori, vertigini, astenia, mialgie (composti alchilati) Rene Danno tubulare prossimale, proteinuria, glicosuria Ipertensione nefrovascolare Nefrangiosclerosi – Rene grinzo saturnino

Intossicazione cronica da Piombo Paralisi pseudoradiale

Tossicologia del piombo Effetti Sistema riproduttivo Infertilità, impotenza, effetti teratogeni Scheltro La maggior parte del piombo è legato all’osso trabecolare Emivita biologica: 20 anni

Tossicologia del piombo Sistema ematopoietico (anemia saturnina) Precoce e costante reperto del saturnismo cronico Anemia normocromica di grado lieve o medio (raramente <300000 emazie/mm3) Emolisi (saturnismo florido); iporigenerativa (saturnismo cronico) Punteggiatura basofila delle emazie (20-30000 per milione) Biochimicamente: inibizione della Na/K ATPasi di membrana per inibizione dei gruppi –SH con riduzione del K intraeritrocitario Alterazioni nella ferrocinetica con ridotta utilizzazione del Fe per inibizione enzimatica di: Ala deidrasi UPG decarbossilasi Eme sintetasi (o ferrochelatasi)

Alterazioni della biosintesi dell’EME indotte dal piombo

Intossicazione da Pb Indicatori biologici di esposizione Elevazione del Pb ematico (PbB), plasmatico (PbS) o urinario (PbU) Inibizione molto precoce dell’ALA-D Elevazione dell’ALA plasmatico ed urinario (inibizione dell’ALA-D) Elevazione di coproprofobilinogeno (CPG III) e di coproporfirine urinarie (inibizione di CPG ossidai) Elevazione di Protoporfirina IX (PPF IX) per inibizione della eme sintetasi Indicatori di accumulo PbU 24h dopo somministrazione di chelanti (EDTA 1g)

Mercurio - Idrarginismo Cenni storici Utilizzato in Cina dal 3000 AC Rilievi storici di tossicità Ramazzini (1700) notò una intossicazione da mercurio nei minatori spagnoli Noto come “mad hatters disease” in quanto contenuto nel liquido di secretaggio per la produzione di feltri per cappelli.

Mercurio Caratteristiche Liquido di colore grigio a temperatura ambiente Pesante 13.5 specific gravity Presente in natura come solfuro di mercurio (cinabro)

Mercury Sorgenti di esposizione Esrtazione e raffinazione del cinabro Trattamenti elettrolitici per la produzione di Na-Cl (Rosignano) Industria elettrica Odontoiatria (amalgame) Sanità (timerosal) Agricoltura Esplosivi (fulminato di mercurio)

Mercurio Effetti acuti Rari L’ingestione causa severa gastroenterite ulcerativa ed epatite tossica Il contatto cutaneo causa irritazione e/o reazioni cutanee ritardate (acrodinia) L’inalazione di polveri o funo causa edema polmonare acuto e SARS

Mercurio Effetti cronici – Sali di mercurio L’avvelenamento cronico causa interessamento di: SNC tremori, rigidità, sintomi extrapiramidali alterazioni comportamentali e caratteriali – “Mad Hatter” Meccanismo di azione: inibizione funzionale delle MAO per legame al gruppo –SH con interferenza sul metabolismo della serotonina OCCHIO Neurite ottica retrobulbare Lens mercurialis CUTE Acrodinia “Pink disease” DENTI Piorrea espulsiva

Mercurio Effetti cronici – Composti organici Il Hg organico (metilmercurio ed etilmercurio) è rapidamente assorbito e molto tossico in quanto in grado di passare agevolmente la barriera EE e placentare Micromercurialismo: Anoressia, dispepsia, perdita di peso Mercurialismo: Minamata disease Disturbi dell’equilibrio Atassia, paralisi Disartria Restringimento del campo visivo, cecità, sordità Teratogenicità, ritardo mentale

Cadmio Caratteristiche SOrgenti di esposizione Bassa tensione di vapore, evcapora a 610 ºF SI ritrova in natura mescolato a piombo e zinco Quando riscaldato forma con l’O2 atmosferico fumi di ossido di cadmio (CdO) molto tossici SOrgenti di esposizione Scavo, fusione, tempra Pigmenti Taglio o saldatura di acciai speciali al Cd Lavorazione dell’argento

Cadmio Metabolismo: Assorbimento polmonare Legame metallotioneina plasmatica, Hb Escrezione renale come complesso Cd-Metallotioneina Riassorbimento TCP Accumulo corticale Deposito renale (40%) ed epatica (20%) Inibizione metalloenzimi Zn-dipendenti

Cadmio Effetti tossici L’esposizione acuta causa grave sindrome da distress respiratorio con exitus entro poche ore Causa dolori toracici, febbre da fumi metallici Gastroenterite chimica Esposizione cronica: IRC Enfisema, bronchite Pigmentazione dentaria Osteomalacia (Sindrome “Itai Itai”) Neoplasie app. Respiratorio Emivita biologica: 30 anni Accumulo in fegato e reni

Intossicazione da Cadmio: sindrome ossea di Itai – Itai

Arsenico Caratteristiche Sorgenti di esposizione Metalloide, associato con rame, piombo, zinco in natura Puo generare gas di arsina (AsH3) se mescolato con acidi Sorgenti di esposizione Agente indurente per zinco e rame Insetticidi Industria dei semi-conduttori

Arsenico Effetti tossici dell’arsenico Acuti Irritante per cute e tratto respiratorio può causare tosse, dolore toracico e dispnea Cronici Neoplasie perforazione del setto nasale Irritazione ed ulcere cutanee Perdita di peso, anoressia Disturbi gastroenterici Neuropatia periferica fino a paralisi flaccida

Berillio Caratteristiche Sources of beryllium exposure Si presenta in natura come roccia di berillio Leggero e duro Elevato punto di ebollizione e evaporazione Relativamente trasparente ai RX Sources of beryllium exposure Macinazione di rocce Industria delle luci fluorescenti (storico) Industria aerospaziale e nucleare

Berillio Tosicità Acuta Polmonite, edema polmonare Anemia Danno epatico Dermatite da contatatto Cronica Berilliosi (fibrosi polmonare) Anoressia Astenia, dispnea Anemia .

Alluminio “Shavers disease” among aluminum smelter workers, may not be caused by Al Antimony Alloyed with lead, solder Stibine gas (SbH3) may be produced by interacting with H2 Targets blood and kidney, hemolytic crisis, acute tubular necrosis, death

Cobalt Manganese Tungsten carbide component (cutting tools) Respiratory irritant, contact dermatitis Hard metal disease (lung) Manganese Alloying agent for steel, common exposure among welders Effects CNS and PNS, nervousness, irritability, symptoms of Parkinson's Disease, tremors

Cromo Componente di acciai cromati Si presenta in forma Metallica Trivalente Esavalente Il CrVI è il composto maggiormente tossico Effetti tossici Ulcerazioni del setto nasale, della cute (“chrome hole”) DIC, DAC Ingiallimento dentario Gastrite erosiva Tumore broncogeno

Dermatite da Cromo in addetto alla Galvanica

Other metals Nickel Common element, essential nutrient Stainless steel alloy Cancer of lung and nasal passages, asthma, perforated nasal septum Nickel Carbonyl, Ni(CO)4, is most toxic form, immediate distress, coughing, dyspnea, headache, weakness, possible death

Other metals (cont.) Vanadium Zinc Contaminant of fuel oils Greenish-black discoloration of tongue Respiratory system, hand tremor, nervous depression Zinc Used to “galvanize” steel Exposure to zinc fumes may cause “metal fume fever”

Solventi

Che sono i solventi? Agenti chimici aventi caratteristiche analoghe: Liquidi o gassosi a pressione e temperatura ambiente Composti organici Dissolvono gli altri composti organici in particolare lipidi (sgrassanti) Lipofili Volatili

Uses of Solvents As a Solvent Dissolution Extraction Degreasing Inks, dyes, paints, coatings Dilution, dispersal Dry cleaning As Something Else Fuels Feedstocks Drugs of abuse Beverages Antifreeze Explosives Pollutants

Classi chimiche Idrocarburi alifatici Idrocarburi ciclici Idrocarburi aromatici Chetoni Aldeidi Alcoli Eteri Esteri Glicoli Metano, butano, esano cicloesano Benzene, toluene, xilene MEK, Acetone Acetaldeide, formaldeide Etanolo, metanolo EWtere metilico, metilico Acetato di etile Glicol etilenico

Idrocarburi nitrosostitutit Idrocarburi alogenati Alcani alogenati Miscele Etilnitrato, TNT Tricloroetano, tetracloruro di carbonio, cloroformio Tricloroetilene, Vinil cloruro Kerosene, “white spirit”

Caratteristiche chimico-fisiche di interesse tossicologico Temperatura di ebollizione (TE), Temperatura di fusione (TF), Tensione di vapore (TV) Volatilità Peso Molecolare (PM), Coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua (COA) Passaggio barriere EE, liposolubilità Soglia olfattiva (TOC – Tthreshold Odor Concentration), Densità relativa (DRL, DRV) Pericolosità ambientale

Tossicocinetica dei solventi Assorbimento rapido Prevalentemente respiratorio (diffusione) Piccola quota transdermica (lipofili) Ingestione (rara) Distribuzione Dipendente dalla lipofilia dei tessuti e dalla vascolarizzazione degli stessi I tessuti lipidici o ricchi in lipidi (SNC) sono siti di deposito preferenziale ad emivita variabile

Tossicocinetica dei solventi Metabolismo Generalmente epatico attraverso le MFO Per taluni composti si ha bioattivazione epatica o produzione di mataboliti tossici (es. Epossidi) Escrezione urine, prodotti coniugati feci, prodotti coniugati Aria espirata, composti volatili

Comuni profili di tossicità dei solventi Effetti cutanei o mucosi locali dovuti all’azione sui lipidi tissutali Effetti depressivi su SNC Neurotossicità Epatotossicità Nefrotossicità Variabile cancerogenicità

Tossicità Acuta Cronica Per brevi esposizioni ad elevate concentrazioni ambientali Specifica ed aspecifica Legata alle caratteristiche di lipofilità ed alle capacità chimiche (solventi) Bersagli: SNC, cute, fegato, rene Cronica Esposizioni protratte a basse dosi Specifica dei composti interessati (intermedi) Legata all’interferenza con processi metabolici cellulari o accumulo di intermedi Bersagli: SNC, SNP, cute, fegato, rene, midollo emopoietico, app, endocrino

Tossicità Nelle intossicazioni da solventi I pattern di tossicità sono imtrinsecamente legati al meccanismo di azione ed alla modalità di azione (acuta, cronica) Lo stesso composto può esercitare diversa tossicità a seconda delle modalità di esposizione Es. N-Esano: Esposizioni acute elevate (3000-90000mg/m3)= azione neurodepressiva (torpore, obnubilamento, sonnolenza) reversibile entro poche ore Esposizioni protratte basse dosi (100-500mg/m3)= azione su SNP (neuropatia sensitivo-motoria distale, paralisi) irreversibile o reversibile in anni

Tossicità acuta Sistema nervoso centrale (SNC) Cute e mucose Specifica (composto) o aspecifica (classe) Neurodepressione (aspecifica) Iniziale fase eccitatoria e successivi effetti depressivi ingravescenti in relazione a dose ed alla liposolubilità e caratteristiche dei composti Alogenati>eteri>esteri>ac organici>alcoli (lunghezza catena e contenuto in sostituenti alogenati) Effetti neurotossici diretti (specifica) Nervo ottico (metanolo), met della serotonina, psicosi ed allucinazioni (Solfuro di carbonio) Cute e mucose Irritazione oculare e congiuntivale per inalazione di vapori Edema polmonare acuto per inalazione di solventi liquidi Gravi dermopatie per contatto cutaneo

Tossicità cronica Sistema nervoso centrale (SNC) Specifica (aromatici, alcoli, glicoli, alifatici clorosostituiti, ecc) Gravi sindromi psico-organiche Alterazioni EEG Disturbi di percezione cromatica, maculopatie Difficoltà di concentrazione, turbe mnesiche, Disturbi dell’affettività e della personalità Distonie neuro-vegetative (sudorazione, tachicardia, vertigini) Sindromi cerebellari (aromatici) Sistema nervoso periferico Specifica (N-Esano, MBK, idrocarburi clorurati, alcoli, CS) Alterazioni nella velocità di conduzione assonale, degenerazione guaine mieliniche Parestesie, ipo-areflessia Neuropatie sensitivo-motorie distali localizzate in prevalenza agli arti inferiori Astenia, iporeflessia come sequele

Problems in Assessing Neurotoxicity of Solvents Nonspecific case definition Replication of prevalence rates Variability in neurobehavioural tests Nonspecificity of physiological measures Confounding with ethanol, trauma, other factors Mixed exposures

Peripheral Neurotoxicity and Solvents - 3 Electrophysiology denervation pattern slowed conduction Differential diagnosis other toxic (e.g. ethanol- induced) neuropathy mechanical (e.g. compression) trauma nutritional def ‘cies, metabolic, hereditary SSxs demyelinating conditions, paraneoplastic SSxs

Peripheral Neurotoxicity and Solvents - 2 Early sensory impairment paresthesias numbness loss of proprioception (later), e.g. Achilles tendon reflex, vibration Later motor impairment motor weakness denervation atrophy

Neuropatia distale da esanedione A Classic Toxicity Syndrome in OccMed Rilevata nel 1964 in Giappone. Rapida insorgenza (mesi) Potenziata da esposizione ad altri composti (MEK) Controllo mediante sostituzione Meccanismo comune di n-esano e MBK Entrambi metabolizzati a 2,5-esanedione Morte assonale Denervazione Degenerazione distale

Tossicità cronica Fegato Rene Cute e mucose Midollo emopoietico Necrosi cenntrolobulare (alogenati) Epatite fulminante (clorosostituiti, eteri) Steatosi (alcol, alogenati) Cirrosi epatica Rene Necrosi tubulare acuta (alogenati) Nefropatia ostruttiva (glicole etilenico) Cute e mucose Follicoliti Ipercheratosi Eczemi Midollo emopoietico Mielodepressione (benzene) Neoplasie

Hepatic Effects of Solvents Chemical hepatitis, with transaminases indicating hepatocellular injury Steatosis (fatty liver), occasionally progressing to hepatic necrosis Possible cirrhosis on recovery Reduced metabolism of other xenobiotics

Hepatic Effects of Solvents Mechanisms of hepatotoxicity dehalogenation free radical formation Halogenated hydrocarbons have greatest toxicity carbon tetrachloride, chloroform >>1,1,1-trichloroethane, trichlorethylene >> nonhalogenated hydrocarbons

Renal Toxicity of Solvents Acute tubular necrosis acute heavy exposure halogenated HCs, glycols, toluene, petroleum distillates Glomerulonephritis chronic, long term exposure gasoline implicated

BENZENE ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE: 1. Raffinerie di petrolio 2. Impianti petrolchimici 3. Cockerie 4. Gas di scarico 5. Distributori di carburante 6. Sintesi di benzene e altri solventi 7. Industria del cuoio e calzaturiera 8. Laboratori chimici e biologici

BENZENE ESPOSIZIONE EXTRAOCCUPAZIONALE: 1. Fumo di sigaretta 2. Impianti di riscaldamento 3. Inquinamento da traffico veicolare

BENZENE METABOLISMO Il benzene viene metabolizzato per più del 50%. Intermedio: benzene epossido (cancerogeno) Il benzene ossido è il primo metabolita che viene successivamente trasformato nei derivati fenolici che sono il 30% circa della dose assorbita: fenolo 15% chinolo 12% catecolo 2% 1,2,4-benzotriolo 2%

BENZENE METABOLISMO Il benzene ossido si coniuga anche col glutatione e il coniugato (<1%) origina l’acido S-fenilmercapturico. L’anello aromatico è chimicamente stabile, ma nella percentuale del 2% circa è prevista la sua apertura per formare un metabolita a struttura lineare, l’acido trans,trans-muconico dosabile nelle urine. L’emivita del benzene è di 9 ore circa, ma può arrivare a 24 ore data la tendenza a depositarsi nel tessuto adiposo con rilascio lento.

Regolamentato in Italia dal 1965 BENZENE Regolamentato in Italia dal 1965 TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R ACGIH 0,5 2,5 A1 1 45 D. Lvo 66/00 1 annotazione skin

Tossicità del Benzene Acuta: Cronica: Effetto depressivo SNC Gravi dermatiti Cronica: Neuropatia distale Mielodepressione (anemia aplastica, emopatie benzenica) Leucemie acute

MONITORAGGIO BIOLOGICO acido S-fenilmercapturico urine fine turno BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO acido S-fenilmercapturico urine fine turno urine ambiente 10 g/g creat. 0,3 ppm 25 0,6 40 0,9 45 1,0 90 2,0 180 4,0 270 6,0

MONITORAGGIO BIOLOGICO (tedesco) acido t,t-muconico urine fine turno BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (tedesco) acido t,t-muconico urine fine turno urine ambiente 1,6 mg/L 0,6 ppm 2 1,0 3 2,0 5 4,0 7 6,0

TOLUENE USI OCCUPAZIONALI: Utilizzo come sostituente del Benzene di cui è analogo meno tossico Utilizzato come intermedio di sintesi (benzene, acido benzoico, TNT) 2. Presente nelle colle, vernici, pitture e inchiostri

TOLUENE 1. In prodotti per la pulizia della casa e nelle colle USI EXTRAOCCUPAZIONALI: 1. In prodotti per la pulizia della casa e nelle colle 2. Presente in piccola quantità nelle benzine

TOLUENE Assorbito per via inalatoria, lentamente per via cutanea. METABOLISMO Assorbito per via inalatoria, lentamente per via cutanea. Viene eliminato come acido ippurico (rilevabile nelle urine) dopo coniugazione con la glicina.

TOLUENE 50 A4 3 annotazione skin TLVs (ppm) TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R 50 A4 3 annotazione skin

TOLUENE TOSSICITA’ CRONICA Studi epidemiologici in lavoratori esposti e “glue sniffers” hanno identificato il SNC come organo bersaglio. Lavoratori esposti a 200-300 ppm mostrano una riduzione del tempo di reazione e della velocità di percezione. Nei “glue sniffers” sono stati osservati quadri di degenerazione cerebellari e alterazioni delle funzioni integrative del SNC. Alterazioni epatocitarie nelle esposizioni protratte E’ privo di effetti genotossici. E’ un induttore enzimatico.

TOLUENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido ippurico urine fine turno 1,6 g/g creat. valori di riferimento < 1,5 g/g creat. toluene sangue prima ultimo turno fine settimana 0,05 mg/L valori di riferimento < 0,6  g/g creat. o-cresolo urine fine turno 0,5 mg/L valori di riferimento 30-350  g/L

XILENE USI OCCUPAZIONALI: 1. Industria solventi (spesso in combinazione col toluene) 2. Utilizzato nelle resine sintetiche, nei plastificanti, nella gomma, nella pelle, in preparati farmaceutici (vitamine) 3. Laboratori di anatomia patologica Lo xilene commerciale è composto da: o-xilene 20%; m-xilene 44%; p-xilene 20%; etilbenzene fino al 15%

XILENI USI EXTRAOCCUPAZIONALI: 1. Gas di scarico benzine “verdi” 2. Fumo di sigaretta 3. Colle e diluenti

XILENI METABOLISMO Assorbito per via inalatoria e cutanea. Subisce un metabolismo ossidativo (simile a quello del toluene) ad acido metilbenzoico (acido toluico) e, per coniugazione con la glicina, ad acido metilippurico. L’acido metilippurico viene escreto con le urine e rappresenta il 95% circa della dose assorbita.

XILENI TOSSICITA’ Effetti oculari (congiuntivite) Effetti cutanei (irritazione) Effetti nelle cavità nasali (irritazione) Effetti sul SNC (prima eccitazione poi depressione) Effetti epatici

XILENI TLVs (ppm) TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R 100 150 A4 3

MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) valori di riferimento < 1 mg/L XILENI MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido metilippurico urine fine esposizione 1,5 g/g creat. valori di riferimento < 1 mg/L

Produzione di polimeri, resine e materie plastiche STIRENE Utilizzi: Produzione di polimeri, resine e materie plastiche Metabolizzato a stirene eposiido e poi acido mandelico e fenilgliossilico ecreti con le urine

STIRENE EFFETTI CRONICI: Quadri degenerativi del SNC e neuropatia Epatotossicità Nefrotossicità Disturbi del ciclo mestruale Disturbi peptici Alterazioni neuro-endocrine (asse ipotalamo-ipofisiario)

Specific Toxicology of Aromatic Solvents BTEX (benzene, toluene, ethylbenzene, xylene) - common contaminants in soil and water. Risk driven by benzene Toluene - potent CNS toxicity, chronic cognitive impairment Xylene - irritant to mucous membrances, esp. eye

IDROCARBURI ALIFATICI Paraffine Composti a catena lineare lunga o corta, satuti o insaturi, sostituiti o non sostituiti, solidi liquidi o gassosi Utilizzi: Carburanti liquidi o gassosi, vernici, intermedi di produzione, gas medicali (alogenati), farmaceutica, ecc..

Gli effetti cronici sono specifici in relazione al composto in causa TOSSICITA’ Dipende dalla lunghezza della catena (solubilità) e dai sostituenti delle catene laterali Gli IA a catena breve (metano, butano, propano) hanno prevalentemente effetto asfissiante a causa della riduzione di concentrazione l’O2 nell’aria ambiente Gli IA a catena lunga (soprattutto gli alogenati) hanno impotanti effetti irritanti sulle vie aeree e soprattutto effetti depressivi a carico del SNC Gli effetti cronici sono specifici in relazione al composto in causa

N-Esano IA saturo di maggior importanza tossicologica ed industriale Effetti acuti sovrapponibili agli altri composti della classe Effetti cronici: neuropatie sensitivo-motoria distale (già trattata)

Idrocarburi alifatici alogenati Tutti caraterizzati dalla presenza di alogeni nella catena laterale in numero variabile di sostituenti La loro liposolubilità (ed effetti depressivi acuti) sono proporzionali al numero di sostituenti Ampio utilizzo in campo medicale I composti a maggior azione tossica sono stati sostituiti

Idrocarburi alifatici alogenati Effetti Cronici (es. tricloroetilene) SNC (cefalea, difficoltà mnesiche e di concentrazione, turbe della personalità) Fegato (steatosi, cirrosi) Cute (eczema) Apparato cardio-circolatori (aritmie) Rene (NTA)

Alcoli Alcol Metilico (Metanolo) Solvente intermedio di sintesi chimica, denaturante, carburanti, adulterante alimentare) Effetti: Depressione SNC Acidosi metabolica Interessamenti nervo ottico fino alla necrosi tissutale Degenerazione steatocirrotica del fegato

Aldeidi Aldeide formica (Formaldeide) Solvente intermedio di sintesi chimica, conservante, fissativo Effetti: Irritazione di cute e mucose Sensibilizzante (asma bronchiale) Irritazione cutanea (eczema) Sospetto cancerogeno per seni paranasali e polmone

Chetoni Acetone Solvente intermedio di sintesi chimica, Effetti: Depressione SNC Irritazione di cute e mucose Irritazione cutanea (eczema) Potenziamento effetto dell’etanolo

Eteri Etere etilico Solvente intermedio di sintesi chimica Effetti: Depressione SNC (usi pregresi in anestesiologia) Neurotossicità cronica (turbe di personalità) Irritazione di cute e mucose Irritazione cutanea (eczema) Epatotossicità marcata

Glicoli Glicole etilenico Solvente intermedio di sintesi chimica, antigelo, tessile, pigmenti e coloranti Effetti: Depressione SNC Acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia Tetania muscolare, turbe della conduzione e della funzione miocardica Neurotossicità ottica acuta Irritazione di cute e mucose Edema polmonare Nefropatia ostruttiva (precipitazione di ossalato di Ca)