lipid droplet (L) of a dead adipocyte macrophages (M) disrupted basal membrane (BM) cytoplasmic remnants (CR) cell debris (CD) Figure 2. CLS (crown-like structures) form exclusively at sites of adipocyte death and scavenge the residual adipocyte lipid droplet. (A) Electron micrograph showing CLS macrophages (M) surrounding the residual lipid droplet (L) of a dead adipocyte. Evidence of necrosis includes disrupted basal membrane (BM), cytoplasmic remnants (CR), cell debris (CD) in the interstitium, and the apparent degeneration of the unilocular lipid droplet into small droplets. White arrows indicate lipid-laden phagolysosomes. Inset: enlargement of the squared area showing small adipocyte lipid droplets engulfed by a macrophage. Cinti et al, J Lipid Res 2005

Visceral and Subcutaneous Adipose Tissue Volumes Are Cross-Sectionally Related to Markers of Inflammation and Oxidative Stress The Framingham Heart Study 1.250 Pou CM et al, Circulation, 2007

LIPOTOSSICITÀ STRESS OSSIDATIVO I N S U F F. A D P. SOVRACCARICO ENERGETICO LIPOTOSSICITÀ STRESS OSSIDATIVO FFA ADIPOCHINE I N S U F F. A D P. Infiammazione Ipossia Apoptosi Stress RE T. Adiposo Infiltrato di macrofagi

MECCANISMI ADATTATIVI E MALADATTATIVI DELL’INSUFFICIENZA ADIPOCITARIA CARDIACA INSUFFICIENZA ADIPOCITARIA Sovraccarico (p. es.) Ipertensione Riduz. di funzione Deficit di pompa Conseguenze dirette Astenia, Riduz. Attiv. fisica Meccanismi (mala)adattativi RAAS, Catecolamine  Riten. Idrosalina, Tachicardia Danno tissutale Dilatazione e fibrosi Sovraccarico (p. es.) Calorico,Obesità Riduz. di funzione Deficit di effetto tampone Conseguenze dirette Lipotoss.; Insulino-res. Meccanismi (mala)adattativi Insulina, Adipochine  Più Obes e Ins. Res. Danno tissutale Infiammazione e ateroscl.

DISFUNZIONE ENDOTELIALE ATEROSCLEROSI INFIAMMAZIONE FFA ADIPOCHINE DIABETE ADIPOCHINE FFA INSULINO-RESISTENZA LIPOTOSSICITÀ STRESS OSSIDATIVO INFIAMMAZIONE

SINDROME METABOLICA IDF CONSENSUS 2005 OBESITÀ CENTRALE M F Europidi 94 80 Asiatici 90 80 Cinesi 90 80 Giapponesi 85 90 più almeno 2 tra i seguenti criteri: Trigliceridi: >150 mg/dl HDL-C: <40 (M) < 50 (F) mg/dl Pressione arteriosa: > 130 Sist. oppure > 85 mmHg Diast. terapia ipotensivante Glic. a digiuno: >100 mg/dl 1° International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome, Berlin 14/4/2005

INSULINO- RESISTENZA INSULINO - RESISTENZA  Insulina VLDL ApoB PCR Glucosio FFA NAFLD NASH IFG  Lipolisi D I A B E T INSULINO- RESISTENZA PAI-1 IL-6 Resistina TNF-α Adiponectina IGT  Insulina  Insulina  RAS MICRO- ALBUMINURIA Glucosio STRESS OSSIDATIVO

INSULINO - RESISTENZA  Insulina VLDL ApoB PCR Glucosio FFA NAFLD NASH IFG  Lipolisi D I A B E T PAI-1 IL-6 Resistina TNF-α Adiponectina IGT  Insulina  Insulina  RAS MICRO- ALBUMINURIA Glucosio STRESS OSSIDATIVO

TERAPIA

Moderata riduzione di peso Trattamento integrato (5-10%) a lungo termine Modifi- cazioni del comporta- mento Nutrizione equili- brata Terapia farmaco- logica Attività fisica Trattamento integrato

- = Farmaci Dieta Chirurgia Terapia comportamentale Modificazioni del peso = Terapia comportamentale Attività Fisica Metabolismo Basale Termogenesi Farmaci Dieta Modificazione dello stile di vita Chirurgia

Obiettivi della perdita di peso I soggetti con Obesità e Sovrappeso che fanno parte di un programma ben articolato possono ottenere una perdita di peso pari al 10% del peso iniziale, valore che può essere mantenuto per 1 o più anni. Evidenza di Categoria A Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

Evidenze dei benefici della perdita di peso Miglioramento della sensibilità insulinica, del compenso glicemico, riduzione della terapia ipoglicemizzante con una diminuzione del 5-10% del peso corporeo in pz. obesi e diabetici (Wing R.R. et al., Archiv Intern Med 151:97-102, 1991) Riduzione del rischio cardiovascolare già con un dimagrimento del 10-15% (Albu J. et al., Diab Rev 3:2,335-347, 1995) La correzione intenzionale dell’eccesso ponderale causa una riduzione significativa di numerosi fattori di rischio cardiovascolare: l’ipertensione arteriosa, l’iperglicemia a digiuno e dopo carico, l’ipercolesterolemia, l’ipertrigliceridemia, le alterazioni dell’emostasi e della fibrinolisi. Inoltre la regressioni di lesioni ateromasiche già istituite, suggerisce una diminuzione della mortalità a lungo termine: questa è la principale motivazione al trattamento dell’obesità. Aumento di colesterolo HDL con un dimagrimento del 5-10% (Schwartz, R.S. Metabolism 36:165-171, 1987)

Terapia Dietetica Le diete ipocaloriche (LCD) sono raccomandate per la perdita di peso in pazienti sovrappeso ed obesi. Evidenza di Categoria A Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999 Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998

Terapia Dietetica Le diete ipocaloriche possono ridurre il peso corporeo totale in media dell’8 percento, e possono aiutare nella riduzione del tessuto adiposo addominale in un periodo di 6 mesi. Evidenza di Categoria A Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

Dieta Ipocalorica (LCD) 800-1500 Kcal die composizione modificata per ridurre i fattori di rischio cardiovascolari (colesterolo, ipertensione) Vantaggi perdita di peso lenta ma progressiva

Deficit calorico BMI > 27 e < 35: 300-500 Kcal die ~ 250 g /sett. ~ 10% BW /6 mesi BMI > 35: 500-1000 Kcal die ~ 500-1000 g /sett. ~ 10% BW /6 mesi

Deficit calorico La riduzione dei grassi come parte di una dieta ipocalorica è un modo pratico per ridurre le calorie. Evidenza di Categoria A Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

COSTO METABOLICO OBBLIGATORIO Dieta ricca di grassi COSTO METABOLICO OBBLIGATORIO scarso effetto termogenetico scarso effetto sull’appetito scarso effetto saziante bilancio energetico positivo aumento introito calorico non modifica pasto successivo aumento dei depositi di grasso

EFFETTO TERMICO DEL CIBO Componenti della spesa energetica METABOLISMO BASALE ~60% SPESA ENERGETICA EFFETTO TERMICO DEL CIBO ~10% ATTIVITÀ FISICA ~30%

Effetto termogenetico degli alimenti proteine 20-30% EE carboidrati 5-10% EE lipidi 0-3% EE

Composizione Nutrizionale per Una Dieta Ipocalorica Nutrienti Apporto raccomandato Calorie 500-1000 kcal die in meno rispetto all’introito consueto Grassi totali 30% delle calorie totali Acidi grassi saturi 8-10% delle calorie totali Acidi grassi monoinsaturi 10-15% delle calorie totali Acidi grassi polinsaturi 7-10% delle calorie totali Colesterolo < 300 mg die Proteine 15% delle calorie totali Carboidrati 55% o più delle calorie totali Cloruro di sodio < 100 mmol die (~2.4 g Na o 6 g NaCl) Calcio 1000-1500 mg die Fibre 20-30 g die Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

Diete fortemente Ipocaloriche (VLCD) 500-800 Kcal die composizione modificata per rimpiazzare i deficit proteici e vitaminici: 0.8-1.5 g prot. die vitamine e sali minerali Vantaggi perdita di peso rapida Svantaggi non applicabilità a lungo termine

Efficacia dei regimi dietetici 36 pz. obesi/diabetici: I gruppo VLCD LCD II gruppo LCD 20° sett. p<0.05 -18.6 kg -10.1 kg 1 anno p n.s. -8.6 kg -6.8 kg 8 sett. Wing R.R. Diab Rev 1995

Formula di Harris-Benedict per il calcolo del metabolismo basale Maschi: 66 + (13.7 x kg + 5 x cm - 6.8 x anni) Femmine: 665 + (9.5 x kg + 1.8 x cm - 4.7 x anni )

Formula per il calcolo del metabolismo basale Maschi: 900 + (10x kg) Femmine: 700 + (7x kg)

Physical Activity “Late 20th century urban life is a paradise of energy conservation at the level of the individual. People never need to run, they rarely need to walk, and they can often sit.” IJO 1996;20:S1-S8

ESERCIZIO FISICO COME STRUMENTO PER LIMITARE LA PERDITA DI MASSA MAGRA CALO PONDERALE Massa magra fino al 30% del tot. Spesa energetica totale Indotta da regimi ipocalorici  proteolisi  gluconeogenesi epatica. Controllo adipostatico (leptina) che si oppone ai cambiamenti di peso

DIMINUZIONE DELLA MASSA MAGRA: RIMEDI Esercizio fisico: Aerobico (endurance) Aumenta la VO2 max, migliora la fitness CV. Aumenta la spesa energetica tot. (ancora controverso se aumenti spesa energ. a riposo). Anaerobico (potenziamento) Aumenta la forza e la massa muscolare; il migioramento globale delle funzioni muscoloscheletriche fa aumentare l’attività fisica spontanea.

ALLENAMENTO Frequenza cardiaca massimale = 220-età

EFFETTO DI DIETA + ESERCIZIO FISICO Solo dieta - 4 - 8 % Peso - 12 + Es. fisico - 16 TRATTAMENTO FOLLOW-UP - 20 12 36 (mesi) Pavlou et al. Am J Clin Nutr ,1989

STRATEGIA TERAPEUTICA American Heart Association Dietary Guidelines (2000) Raccomanda di svolgere regolare attività fisica (almeno 1500-2000 Kcal/sett.) Attività fisica Spontanea: 100 Kcal die Volontaria: 300-400 Kcal/3-4 volte sett. (1 ora di corsa leggera = ca. 400 Kcal)

CRONOLOGIA DEGLI INSUCCESSI FARMACOTERAPICI DELL’OBESITÀ Data Farmaco Effetto 1893 1934 1937 1967 1971 1997 Estratti tiroidei Dinitrofenolo Amfetamina Pillola “arcobaleno” (digitale, diuretico) Aminorex Fenfluramina + Fentermina Dexfenfluramina + Fentermina Ipertiroidismo Cataratta; neuropatia Dipendenza Morte Ipertensione polm. Valvulopatie

Sistema nervoso simpatico Aree tattili olfattive visive Area gustativa primaria secondaria Nucleo del tratto solitario Paraventr. Ipotalamo Laterale Arcuato Sistema nervoso simpatico 5HT NA DA

FARMACI ANORESSIZZANTI Noradrenergici (amfetamina, fentermina, dietilpropione, mazindolo, fenilpropanolamina) Serotoninergici (fenfluoramina, dexfenfluramina, fluoxetina) Noradrenergici / Serotoninergici (sibutramina)

RECENTI/ATTUALI FARMACI ANTI-OBESITÀ Farmaco Bersaglio Meccanismo Status Inibitori introito calorico ( anoressizzanti) Fenfluramina Neuroni serotoninerg. ¯ reuptake/ ­ release Ritirato Fentermina noradrenerg. reuptake Fentermina ( Fen / Phen) Serot./ noradr. Dexfenfluramina Sibutramina serot./ Approvato Inibitori assorbimento dei grassi Orlistat Lipasi pancreatiche assorb. grassi

SIBUTRAMINA Meccanismo d’azione: inibizione del re-uptake di noradrenalina e serotonina. Dose: 10-15 mg/die in unica somministrazione

SIBUTRAMINA

FARMACI INIBENTI L’ASSORBIMENTO Inibitori delle lipasi gastriche DEI GRASSI Inibitori delle lipasi gastriche e pancreatiche: Orlistat Deriva per idrogenazione dalla lipstatina, molecola estratta dal microrganismo Streptomyces toxyricini. Inibisce l’assorbimento di circa il 30% dei grassi ingeriti.

Slide 5: Physiology of fat absorption Lume intestinale Cellula della mucosa Linfatici FA MG Lipasi Gastrointestinali TG Micelle Acidi biliari Slide 5: Physiology of fat absorption Lipases break down dietary fat by splitting fatty acids from the glycerol backbone of triglycerides. The resultant free fatty acids and monoglycerides are then available for absorption via the intestine into the peripheral circulation. Orlistat Slide Kit August 1998 Section 2 5

Slide 6: Inhibition of fat absorption by Orlistat MG Lipasi + Orlistat TG Micelle Acidi biliari Lume intestinale Cellula della mucosa Linfatici 30% Slide 6: Inhibition of fat absorption by Orlistat Orlistat exerts its anti-obesity action by inhibiting the action of pancreatic lipase in the small intestine. By blocking the activity of lipase, Orlistat decreases the digestion and subsequent absorption of triglycerides by preventing their hydrolysis. Intact triglycerides therefore pass through the gastrointestinal tract and are subsequently excreted in the faeces. Orlistat Slide Kit August 1998 Section 2 6

RIMONABANT Bloccante selettivo del recettore 1 degli endocannabinoidi (CB1). Conclusa la fase III di sperimentazione.

RIMONABANT

Fase Casa Farmaceutica NUOVE MOLECOLE IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA Molecola Fase Casa Farmaceutica Axokine (CNTF) III Regeneron Leptina II Amgen CON AZIONE SUL SNC Rimonabant (CNR1 antagon.) III Sanofi-Synthelabo Bupropione II GlaxoSmithKline Topiramato III Johnson & Johnson INIBITORI DELLE LIPASI PANCREATICHE ATL-962 I Alizyme AGONISTI b3-ADRENERGICI SB-418790 (AZ-40140) II GlaxoSmithKline LY-377604 I Eli Lilly N-5984 I Nissin Kyorin Pharm. AGONISTI DEL RECETTORE-A DELLA CCK GI-181771 II GlaxoSmithKline AGONISTI DEL RECETTORE DELLA TIROXINA Agonisti TH-R-b I Bristol-Myers Squibb

IPOTALAMO Nucleo Arcuato Meccanismi Effettori POMC (aMSH) CART NPY Barriera Emato-encefalica POMC (aMSH) CART NPY AgRP Leptina OB-R Stimoli oressizzanti anoressizzanti Ipofisi: TSH altro Simpatico Parasimpatico MCH-R MC4-R CART-R Corteccia Ipotalamo Aree olfattorie TRH-R TRH MCH GABA altri NPY-R MC4-R - +

CHIRURGIA BARIATRICA Altri interventi non malassorbitivi Gastroplastica Orizzontale Gastroplastica Verticale

Bypass gastrico Roux-en-Y (SRVG-RGB) • Suppression of ghrelin production by the excluded stomach may be another mechanism of weight loss. • Pories et al. reported 58%, 55%, and 49% loss of excess weight (defined as the patient’s weight minus the patient’s estimated "ideal" body weight) at 5, 10, and 14 years postoperatively. • A gastrojejunostomy produces a dumping syndrome if the patient ingests high-carbohydrate foods. • Deficiencies of iron, calcium, thiamin, and vitamins A, C, D, and B12 have been observed, and long-term supplementation is recommended