RELAZIONI SPAZIALI TRA I DIVERSI TIPI DI CELLULE EPATICHE Pit cell Le cellule stellate ( c. di Ito) contengono normalmente numerose gocciole di esteri della Vit. A; quando attivate da varie citochine esse perdono le gocciole di grasso e diventano le principali cellule ad attività fibroblastica. Le cellule di Kupffer sono i macrofagi epatici, essi risiedono nei sinusoidi e hanno pseudopodi ancorati alle strutture subendoteliali. Le pit cell sono le cellule NK del fegato; esse uccidono le cellule tumorali e, forse, gli epatociti infettati da virus.

Gli epatociti della zona 1 (periportale) sono adattati a un ambiente ricco di ossigeno e sostanze nutritive, gli epatociti delle zone 2 e 3 hanno un differente fenotipo enzimatico e rispondono diversamente all’ipossia e all’esposizione a tossine

ESCREZIONE SINTESI Albumina Fibrinogeno Fattori della coagulazione vit.K-dipendenti (II,VII,IX, e fattore labile V) Colesterolo ESCREZIONE Bilirubina Sali biliari Farmaci METABOLISMO Ammoniaca Farmaci

Cirrosi epatica Tappa terminale di diversi fattori lesivi (necrosi epatica) Contemporanea presenza di estesa fibrosi e rigenerazione Riduzione della massa epatica funzionante Sovvertimento della circolazione epatica

Fisiopatologia Trasformazione miofibroblastica delle cellule di Ito Deposizione di tessuto connettivo (collagene I e II) Aumento resistenze Aumento flusso ematico (vasodilatazione splancnica) Ipertensione portale

Sistema portale Flusso di 1000-1200 mL/min Pressione portale di 7 mmHg Pressione nelle vv. sovraepatiche di 3-5 mmHg Gradiente di > 10-12-mmHg = ipertensione

Conseguenze ipertensione portale Apertura circoli collaterali (varici esofagee) Splenomegalia Ascite Encefalopatia epatica

CIRCOLI COLLATERALI PORTOSISTEMICI v. gastrica sx Vene esofagee sottomucose v. azygos v. cava sup. vv.gastriche brevi Vene paraombelicali parete addominale v. ombelicale vv. della parete addominale Vene rettali sottomucose v. rettale sup. vv. medio-rettali vv. iliache int.

ASCITE Accumulo di liquido extracellulare libero all’interno della cavità addominale Cause frequenti (90%) Cause non frequenti Cirrosi epatica Neoplasie addominali Scompenso cardiaco congestizio Tubercolosi addominale Epatite acuta fulminante Epatite alcolica Disturbi circolatori del sistema venoso portale e della v. cava sup. Ipoalbuminemie Patologie peritoneali infettive non tubercolari Malattie infiammatorie sistemiche (lupus, S. di Schoenlein-Henoch, M. di Crohn)

periferica secondaria IPERTENSIONE PORTALE Vasodilatazione periferica primaria Ossido nitrico (NO) Ritenzione primaria di Na+ (overflow) Ipovolemia relativa Volume ematico totale Ritenzione di Na+ Precarico cardiaco Volume ematico totale Output cardiaco Vasodilatazione periferica secondaria Output cardiaco Circolazione iperdinamica

Ritenzione idrosalina Ipertensione portale A S C I T E Ipoalbuminemia Ritenzione idrosalina

Terapia dell’ascite Restrizione apporto di Sodio e acqua Diuretici (spironolattone, furosemide) Albumina Paracentesi

Cause cirrosi Virali (B, C, Delta) Alcoliche Autoimmuni (ECA, CBP, CSP) Metaboliche (Emocromatosi, Wilson, NASH, Fibrosi cistica) Vascolari (scompenso dx, pericardite) Iatrogene (Methotrexate, amiodarone, alfametildopa)

Epidemiologia Prevalenza: 120.000 casi anno M>F Incidenza: 30-60 casi 100.000 ab anno Mortalità: 20.000 anno (in calo) In aumento HCC

Quadro clinico Compensata Paucisintomatica affaticabilità febbricola prurito epatomegalia indici di necrosi

Quadro clinico Scompensata Ridotta funzione Coagulazione Ipoalbuminemia Iperammoniemia Diabete Ittero

Quadro clinico Scompensata Ipertensione portale Varici esofagee Gastropatia congestizia Splenomegalia e ipopiastrinemia Ipopiastrinemia

Esame obiettivo Subittero Eritema palmare Spider naevi Lesioni da grattamento Ginecomastia Epatosplenomegalia Ascite ed edemi Flapping tremor Foetor hepaticus Circoli collaterali addominali

Alterazioni biochimiche Transaminasi Albumina Colinesterasi Attività protrombinica Fibrinogeno Bilirubina Fosfatasi alcalina e gamma-GT

Alterazioni biochimiche Ammoniemia Markers epatite ANA, AMA, SMA, LKM, ENA Ceruloplasmina, Sideremia e ferritina Anemia ipocromica o macrocitica Leucocitosi (forme alcoliche) Piastrinopenia Ipergammaglobulinemia Colesterolo e trigliceridi

Complicanze Emorragia digestiva Ascite Peritonite batterica spontanea Encefalopatia epatica Sindrome epato-renale Epatocarcinoma

Cause di emorragia digestiva nel cirrotico Rottura di varici esofagee Rottura di varici gastriche Sanguinamento da gastropatia ipertensiva Ulcera duodenale

Rottura di varici Colpisce il 30% circa dei cirrotici Mortalità del 25% Alto tasso di recidive Ematemesi e/o melena Prevenzione: beta-bloccanti (propanololo) Trattamento: terlipressina, octreotide, scleroterapia, legatura, TIPS

Peritonite batterica spontanea Causata da germi provenienti dall’intestino Febbre, dolore addominale Resistenza ai diuretici Encefalopatia o insufficienza renale Aumento leucociti neutrofili nel liquido ascitico, coltura Terapia antibiotica Prognosi non buona

Encefalopatia epatica Presente nel 20% dei pazienti Confusione mentale Alterazione del tono dell’umore Alterazione del ritmo del sonno Difficoltà nella scrittura e di parola Tremore Alterazioni dello stato di coscienza, coma

Cause precipitanti l’encefalopatia Infezioni Peritinite batterica spontanea Emorragie gastrointestinali Squilibri elettrolitici (diarrea, vomito, eccesso di diuretici) Stipsi Dieta iperproteica Sedativi Shunt portosistemici

Teorie patogenetiche Ammoniaca Falsi neurotrasmettitori GABA/Benzodiazepine

Terapia dell’encefalopatia Rimozione e trattamento delle cause precipitatnti Disaccaridi non assorbibili (lattulosio) Aminoacidi a catena ramificata

Sindrome epatorenale Insufficienza renale grave Risposta vasocostrittiva del nefrone alla vasodilatazione splancnica Funzione tubulare conservata Reni anatomicamente normali