Clinica Ostetrica e Ginecologica: Lezioni di ostetricia L’embrione e gli annessi fetali, farmaci in gravidanza e durante l'allattamento, modificazioni materne in gravidanza Il controllo della gravidanza, l'ecografia ostetrica, Il parto Operazioni ostetriche Le anomalie congenite: diagnosi e screening Le malattie infettive in gravidanza. L’aborto e la mola vescicolare La gravidanza ectopica Alloimmunizzazione Rh La placenta previa e il distacco intempestivo di placenta Il parto prematuro Ipertensione in gravidanza La restrizione di crescita intrauterina Diabete in gravidanza Gravidanze gemellari Malattie materne e gravidanza: Dai sintomi alla diagnosi Esami orali, senza restrizioni al numero di iscritti (ev, in due giorni successivi) Per favore compilate le schede di valutazione dell’insegnamento Graditi commenti specifici Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna Testi consigliati Lezioni sul portale unibo PETRAGLIA, PELUSI, BOCCHI, MERIGGIOLA: Ginecologia e Ostetricia. Poletto Editore, Vermezzo 2011 (46,75 € www.libreriacortinamilano.it) * BOLIS: Manuale di Ginecologia e Ostetricia, Edises Napoli, 2011 (66,30 € Amazon)* ZANOIO, BARCELLONA, ZACCHE’: Ginecologia e Ostetricia. Elsevier Masson, Milano 2013 (101,15 € Amazon, 76,95 Kindle)* PESCETTO, DE CECCO, PECORARI, RAGNI, Manuale di ginecologia e ostetricia - Società Editrice Universo, Roma (194 € Amazon)* Tutti i testi suggeriti sono adeguati. Il Pescetto è un eccellente manuale e molto completo, ma piuttosto ampio e approfondito, e più orientato per la Scuola di Specialità che per il Corso di laurea. * Disponibilità e costo verificati marzo 2015 Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

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Marguerite Yourcenar Queen Victoria Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

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Maternal Mortality: UK 1840–1960 I dati epidemiologici inglesi sono molto rilevanti per comprendere lo sviluppo dell’ostetricia moderna. In realtà, nonostante la istituzione della assistenza prenatale, e in generale il discreto miglioramento della qualità della vita nella prima metà del secolo scorso, la mortalità materna (le morti delle donne in stato di gravidanza, o nel puerperio) non si è modificatafino agli anni ‘40. Ma nel breve arco dei dieci anni successivi è stata bruscamente e radicalmente ridotta, di quasi 10 volte (incidentalmente . Questo è stato legato a due fondamentali innovazioni mediche: antibiotici e banche del sangue, che hanno consentito di risolvere due delle più catastrofiche complicazioni ostetriche: infezioni e emorragia. Improvements in nutrition, sanitation Antenatal care Antibiotics, banked blood, surgical improvements

Mortalità materna nel 2013 The Global Burden of Disease Study Kassebaum et al: Lancet. 2014 Sep 13;384(9947):980-1004 Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Mortalità perinatale in Italia e in Europa http://ec. europa Media Europea 0,6 % Italia 0,4 %

Gianluigi Pilu gianluigi.pilu@unibo.it Clinica Ostetrica e Ginecologica lezione 1: L’embrione e gli annessi fetali, farmaci in gravidanza e durante l'allattamento, modificazioni materne in gravidanza Gianluigi Pilu gianluigi.pilu@unibo.it Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Embriogenesi 2 8 13 20 30 mm 5 settimane 10 settimane L’embriogenesi è la prima fase dello sviluppo del prodotto concepimento ed è caratterizzata da una serie di modificazioni anatomiche molto rapide che si manifestano in modo esttremamente omogeneo in tutte le gravidanze. Convenzionalmente, comprende le prime otto settimane della gravidanza. Al termine, tutti gli organi hanno una forma non identica ma molto simile a quella definitiva. 2 8 13 20 30 mm 5 settimane 10 settimane Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Calendario embriologico: ultime mestruazioni vs concepimento 1 2 3 4 40 Ultime mestruazioni sett impianto Esistono due diversi calendari embriologici, il che provoca spesso confusione, dal momento che i testi di riferimento spesso non specificano quale venga utilizzato. Per gli embriologi la gravidanza inizia con il concepimento. Gli ostetrici, che in genere non conoscono il momento esatto del concepimento, usano la data delle ultime mestruazioni, assumendo che il concepimento avvenga due settimane dopo la mestruazione (paradossalmente, in questo modo, le prime due settimane della gravidanza precedono il concepimento). Il termine dell’embriogenesi e l’inizio del periodo fetale, corrispondono a 8 settimane embriologiche e 10 settimane ostetriche. 1 2 38 concepimento Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Embriogenesi I primi due mesi di sviluppo del prodotto di concepimento (10 settimane di amenorrea) In questo periodo si configura la morfologia della maggior parte degli organi In questo periodo si determina la maggior parte delle malformazioni (difetti di struttura) La rilevanza dell’embriogenesi da un punto di vista clinico dipende dal fatto che in questo lasso di tempo molto breve si configura la maggior parte degli organi, e che la maggior parte delle malformazioni (termine con cui si indicano i difetti anatomici congeniti che derivano da un anomalo processo di formazione) si manifesta in questa fase. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

8 settimane dal concepimento o10 di amenorrea: termina il periodo embrionale e inizia quello fetale lunghezza vertice sacro 34 mm Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Anomalie congenite: definizione, frequenza, categorie Circa il 2-3 % dei neonati presentano anomalie anatomiche Le anomalie ‘congenite’ derivano da: Anomala embriogenesi (malformazione) Danni estrinseci (vascolari, meccanici, infettivi soprattutto) dopo una normale embriogenesi Le malformazioni hanno una epoca di insorgenza specifica e una conseguente finestra di suscettibilità Prof. Gianluigi Pilu - Università di Bologna

Il palato anteriore si chiude al giorno 50 (u.m.) La maggior parte delle malformazioni sono la conseguenza di un arresto del processo dell’embriogenesi. In questi casi la malformazione si presenta come una fotografia dell’embrione in uno stadio precedente al completamento dello sviluppo anatomico. La palatoschisi mostrata in queste immagini deriva dalla mancata fusione dei processi palatini mediani e laterali, che si verifica al giorno 50 dalle ultime mestruazioni. Un eventuale agente teratogeno che agisca successivamente, non può produrre il difetto. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Ultimo momento per la induzione di specifiche anomalie: calendario teratogenetico Schardein: Chemically induced birth defects. Dekker, New York, 1993 36-37 gg Ciclopia, sirenomelia, microtia 40 gg Anencefalia 42 gg Mielomeningocele 48 gg Trasposizione dei grandi vasi 50 gg Labioschisi 8 sett Ernia diaframmatica, atresia rettale, difetto interventricolare, sindattilia 11 sett Palatoschisi 12 sett Onfalocele 14 sett Ipospadia +40 sett Microcefalia e varianti Sulla base di questa considerazione, può essere compilato un calendario, che stabilisce l’ultimo momento utile per produrre una determinata malformazione, e quindi di stabilire l’epoca di sicurezza. Alcune malformazioni tuttavia sono legate alla mancata crescita di organi e la finestra di suscettibilità si estende anche per tutta la gravidanza, come avviene ad esempio per la microcefalia Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna Negli anni ‘50 un farmaco introdotto sulla base di una sperimentazione incompleta, la talidomide, e utilizzato per la cura della nausea e del vomito in gravidanza, si rivelò in seguito un potente teratogeno, con una forte associazione con lesioni trasversali degli arti (focomelia). L’epidemia di bambini malformati che ne conseguì ha avuto un potente e duraturo effetto sull’immaginario collettivo. Anche oggi la maggior parte delle pazienti gravide rifugge, e comunque assume malvolentieri farmaci durante la gravidanza e l’allattamento. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Il caso del Debendox doxilamina (25/12.5 mg) + piridossina (10 mg), La aumentata sensibilità nei confronti degli effetti sfavorevoli dei farmaci ha avuto anche effettui controproducenti: un eccellenti farmaco per la cura della mausea e vomito in gravidanza venne ritirato dal commercio dopo una raffica di cause promosse alla ditta produttrice da genitori di bambini nati con malformazioni; a distanza di oltre 20 anni il farmaco è stato completamente riabilitato, ma l’azienda farmaceutica non ha intenzione di ricominciare la produzione. Un farmaco molto efficace per la cura dell’iperemesi gravidica ritirato dal commercio per sospetta teratogenesi, riabilitato a più 20 anni di distanza Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Il problema dei farmaci in gravidanza e durante l’allattamento Molta preoccupazione per i possibili effetti teratogeni La maggior parte dei farmaci è sicura (classi A-B); pochi farmaci sono pericolosi (classe D,X) ; in molti casi i dati sono limitati e vale il principio del rapporto rischio/beneficio (classe C) Le schede tecniche dei farmaci sono in genere molto restrittive circa l’impiego di farmaci in gravidanza Nonostante la tragedia della talidomide la grande maggioranza dei farmaci non ha effetti dannosi sul prodotto di concepimento. Una buona pratica medica prevede che un farmaco sia sempre prescritto con cautela, sulla base del bilancio tra vantaggi e rischi. Prescrivere un farmaco in gravidanza richiede attenzione anche ai possibili effetti sul prodotto di concepimento. Ma se esiste un chiaro vantaggio terapeutico, non c’è ragione di esitare. La categorizzazione universalmente accettata, e continuamente aggiornata, assegna le classi A e B ai farmaci cosiddetti ‘sicuri’ cioè privi di apprezzabili effetti teratogeni o comunque negativi sul feto; i farmaci sicuramente dannosi rientrano nelle classi D e X; la classe C comprende farmaci a proposito dei quali non esistono evidenze di danni fetali, ma per i quali l’esperienza è limitata. Vale in questi casi il principio del rapporto rischio/beneficio. Per comprensiibli motivazioni medico-legali, le schede tecniche sono in genere molto restrittive, ed è in genere necessario convincere le pazienti della necessità di assumere un determinato farmaco. In definitiva, la responsabilità della prescrizione ricade sempre esclusivamente sul medico. Prof. Gianluigi Pilu - Università di Bologna

Si possono usare in gravidanza Antibatterici: Penicilline e derivati, macrolidi Analgesici, antipiretici, anti-infiammatori: Paracetamolo (con cautela e per non più di 5 giorni), steroidi (con cautela e meglio dopo il 1° trimestre), oppioidi (con cautela in travaglio di parto) Anti-ipertensivi Alfametildopa, calcioantagonisti (se necessario betabloccanti) Ipoglicemizzanti: insulina Anti-coagulanti eparina Spesso lo specialista ginecologo viene consultato in merito alla sicurezza di un determinato farmaco. In realtà, anche il medico di base è tenuto a conoscere la sicurezza almeno dei farmaci di più comune utilizzo. Questa è una lista minimale dei farmaci che possono essere usati con tranquilità. Prof. Gianluigi Pilu - Università di Bologna

Sono controindicati in gravidanza Antibatterici: Tetracicline, aminoglicosidi Antipiretici, analgesici, anti-infiammatori: FANS (possibile utilizzo occasionale, ma evitare somministrazioni ripetute nel terzo trimestre) Anti-ipertensivi Diuretici, ACE-inibitori Ipoglicemizzanti orali Anti-coagulanti Warfarin Altri: alte dosi vitamina A Al contrario questi farmaci dovrebbero essere evitati, con l’unica possibile eccezione che siano inevitabili e necessari. Prof. Gianluigi Pilu - Università di Bologna

Adattamenti materni: premessa L’organismo materno va incontro a profonde modificazioni nel corso della gravidanza Gli adattamenti sono locali, legati allo sviluppo dell’utero, di altri apparati e di natura metabolica Gli adattamenti a distanza sono in larga misura determinati dalla produzione di sostanze (progesterone, HPL) da parte della placenta Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Modificazioni dell’organismo materno in gravidanza Aumento ponderale Apparato genitale Volume e composizione del sangue Apparato cardiovascolare Apparato urinario Apparato digerente Apparato muscolo-scheletrico Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Aumento ponderale in gravidanza (1) E’ variabile, mediamente 10 Kg Dipende dal preso pre-gravidico, ed è maggiore nelle donne sottopeso, minore nelle donne sovrappeso Ha un rapporto con l’esito della gravidanza, con aumento degli esiti sfavorevoli sia per incrementi troppo piccoli che troppo grandi Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Incremento ponderale in gravidanza settimane grasso liquidi extra sangue mammelle utero placenta feto Le componenti principali dell’incremento ponderale, oltre al feto e agli annessi, comprendono un cospicuo aumento dei liquidi corporei, intra ed extravascolari, e l’accumulo di tessuto adipodo. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Aumento ponderale in gravidanza (2) Non ‘mangiare per due’ Il metabolismo è orientato all’accumulo: molta moderazione con i carboidrati Le energie richieste dalla gravidanza sono fisiologicamente compensate più da una diminuzione delle attività fisiche che da un aumento della assunzione di calorie Un eccessivo aumento ponderale in gravidanza è un importante fattore di rischio per l’obesità Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

12 sett 24 sett 40 sett Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

9 8 7 6 5 4 3 2 Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna Un ginecologo riesce in genere L’utero è palpabile al di sopra delle sinfisi pubica al secondo mese, raggiunge l’ombelicale trasversa al 5° mese, arriva poco al di sotto dell’appendice xifoidea dello sterno all’8° mese e in seguito, e in prossimità del termine si abbassa lievemente come conseguenza della progressione della testa fetale all’interno della pelvi materna 3 2 Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

2. Modificazioni del volume e della composizione del sangue Aumento volemia Aumento del volume plasmatico Aumento della massa eritrocitaria Diminuzione osmolarità Aumento leucociti Aumento VES Aumento lipidi circolanti Diminuzione della glicemia Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Modificazioni del volume e della composizione del sangue in gravidanza La volemia aumenta del 20% circa nel corso della gravidanza, e l’incremento avviene precocemente, completandosi intorno al 5° mese. La componente fluida aumenta in misura maggiore della componente cellulare Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Aumenta più il plasma dei globuli rossi e di conseguenza diminuisce la concentrazione (e l’osmolarità) La conseguenza è una diminuzione della concentrazione degli eritrociti oltre che dell’osmolarità Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

L’aumento di volume del sangue: Garantisce la portata supplementare alla placenta e al feto (500-600 ml/minuto nel terzo trimestre) Bilancia la perdita ematica al momento del parto (mediamente 500 ml) L’aumento differenziato di plasma/ massa eritrocitaria favorisce il microcircolo, riduce l’impegno cardiovascolare Molte patologie ostetriche (pre-eclampsia, insufficienza placentare) sono associate ad emoconcentrazione Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna La fisiologica emodiluizione della gravidanza ostacola la diagnosi di anemia. Vengono considerati normali valori > a: Hb (g/dL) 1° trimestre 11,0 2° trimestre 10,5 3° trimestre Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Esami ematobiochimici in gravidanza Emodiluizione e modificazioni metaboliche determinano profonde modificazioni di numerosi parametri ematobiochimici Caratteristiche più tipiche: diminuzione ematocrito, concentrazione emoglobina e glicemia, aumento di colesterolemia e trigliceridemia* La fisiologica diminuzione dell’ematocrito ostacola la diagnosi di anemia in gravidanza * Meglio evitare dosaggio in gravidanza Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Modificazioni cardiovascolari: il circolo utero-placentare a termine di gravidanza ha una portata intorno ai 500 ml/min La gravidanza si associa ad importanti modificazioni emodinamiche, che sono fondalmente legate alla apertura di un nuovo distretto vascolare, il circolo uterino che sostiene la placenta, che al termine della gravidanza ha una portata nell’ordine di 500 ml/min, vale a dire il 10% circa della portata cardiaca globale. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

3. Modificazioni dell’apparato cardiovascolare Aumento di volume del cuore (circa 75 ml) e modificazione della posizione del cuore per elevazione del diaframma Deviazione asse elettrico (verso sinistra 15-28 gradi) Aumento della frequenza cardiaca e della gettata cardiaca (tachicardia da sforzo e anche a riposo molto frequente) L’espansione del circolo uterino determina una riduzione della pressione arteriosa che favorisce lipotimie soprattutto ortostatiche (e in posizione supina) Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Compressione della vena cava in posizione supina nella donna gravida: ↓precarico → ↓ postcarico → ipotensione e lipotimia UTERO GRAVIDO cuore Vena cava Un effetto particolare della gravidanza che gli operatori sanitari dovrebbero tenere sempre in considerazione è la suscettibilità all’ipotensione che si osserva con la posizione supina. Il peso del’utero gravido, soprattutto nell’ultima parte della gravidanza, può comprimere la vena cava inferiore, riducendo drasticamente il precarico e di conseguenza il postcarico con la conseguenza di ipotensione e lipotimia. Questo effetto è molto frequente e di gli operatori dovrebbero conoscerlo. Se si devono eseguire manovre sulle pazienti in stato di gravidanza che richiedono il decubito, meglio su un lato. Se una paziente manifesta una crisi ipotensiva in posizione supina, conviene subito girarla sul fianco sinistro. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Edema declive improntabile 80% delle gravide Edemi in gravidanza Ritenzione di sodio e idrica Diminuzione della osmolarità ematica Edema declive improntabile 80% delle gravide Edemi declivi improntabili sono rari nelle persone giovani in buona salute. Ma sono molto frequenti nelle gravide, come conseguenza dell’incremento dei fluidi extravascolari e anche della compressione determinata dall’utero gravido e dalla confluenza delle vene uterine a livello delle vene pelviche Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Varici in gravidanza Aumento della volemia Congestione dei genitali interni Diminuzione del tono venoso L’aumento della volemia, la congestione a livello dei genitali interni e la diminuzione del tono venoso determinata dagli ormoni (soprattutto progesterone) prodotto dalla placenta concorrono a facilitare la comparsa di varici agli arti inferiori. Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

4. Modificazioni dell’apparato urinario Aumento della filtrazione glomerulare con diminuzione di creatinina, urea e acido urico Glicosuria Ritenzione di sodio/idrica Dilatazione ureterale più marcata a destra (atonia e fattori compressivi) Algie e anche coliche addominali (tipicamente a destra) frequenti in gravidanza Bacinetto destro lievemente disteso all’ecografia Il problema delle infezioni Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Idroureteronefrosi in gravidanza Compressione da parte dell’utero gravido Distensione dell’ uretere indotta dal progesterone Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Gravidanza e infezione delle vie urinarie Infezioni delle vie urinarie sono frequenti in gravidanza (ipotonia, dilatazione) Infezioni delle basse vie (cistiti) sono spesso complicate da infezioni delle alte vie (cistopieliti/pielonefriti) che si associano ad un rischio elevato di sepsi e anche di parto prematuro Sono raccomandati: Urinocultura all’inizio della gravidanza esame urine ogni mese (se sospetto urinocultura) Pronto trattamento delle infezioni Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

5. Modificazioni dell’apparato digerente Frequenti disturbi digestivi Nausea/vomito (iperemesi gravidica) Scialorrea Pirosi (rilasciamento del cardias con reflusso gastro-esofageo) Motilità intestinale diminuita con stipsi Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Nausea e vomito in gravidanza Nessun trattamento efficace nel 100% dei casi Sostegno emotivo e rassicurazione (il rischio di complicazioni ostetriche non è aumentato e probabilmente è ridotto, i sintomi migliorano > 12 settimane) Consigli dietetici: pasti piccoli e frequenti, idratazione abbondante Zenzero, vitamina B6, prometazina, antistaminici In alcuni casi necessaria idratazione endovenosa, eccezionale la necessità ricorso a nutrizione parenterale Prof. Gianluigi Pilu - Università di Bologna

Modificazioni dell’apparato scheletrico Feto 3500 gr Liquido amniotico 900 gr Placenta 500 gr Il peso dell’utero gravido ha effetti importanti sulla statica della colonna vertebrale. Ilprogesterone placentare induce anche un rammollimento dei legamenti pelvici, e della sinfisi pubica. Dolori lombari e del cingolo pelvico sono frequenti in gravidanza. Ipertrofia utero 1000 gr Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Algie lombari e pelviche in gravidanza Frequenti (?80% delle pazienti) Più tipiche localizzazioni: inguine, area lombo-sacrale, scaiatalgia Causa maggiore di astensione dal lavoro Fisioterapia e ginnastica in acqua danno i migliori risultati Le algie aumentano con la parità Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Adattamenti dell’organismo materno in gravidanza: sintesi La gravidanza determina profonde modificazioni dell’organismo materno, locali e a distanza I fenomeni principali comprendono: incremento ponderale emodiluizione aumento della gettata cardiaca riduzione della pressione arteriosa Frequenti: sintomi gastrointestinali (nausea, stipsi, vomito – iperemesi gravidica) edemi agli arti inferiori dolore lombare/pelvico Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna

Mortalità materna nel mondo The Global Burden of Disease Study Kassebaum et al: Lancet. 2014 Sep 13;384(9947):980-1004 Prof. Gianluigi Pilu Università di Bologna