TUMORI NEUROENDOCRINI (NET)

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1 TUMORI NEUROENDOCRINI (NET)
Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Digerente Lezione TUMORI NEUROENDOCRINI (NET) Dott. Francesco Panzuto 31 Gennaio 2017

2 Tumori Neuroendocrini (NET)
Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

3 Tumori Neuroendocrini (NET)
Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

4 NET - definizione Neoplasie che originano dal sistema endocrino diffuso, presente nel pancreas e nel tratto gastroenterico Esistono almeno 15 differenti tipi di «cellule endocrine» nell’apparato digerente Da (almeno) 8 di queste, possono originare neoplasie

5 NET - definizione Modlin et al Lancet Oncol 2008

6 NET - definizione

7 NET - definizione Carcinoidi > definizione del 1907 (S. Oberndorfer) = carcinoma-like APUDOMI > originano dalle cellule APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) NET > Neuro Endocrine Tumors NEN > Neuro Endocrine Neoplasia (WHO 2010)

8 NET - definizione NEN (Neuroendocrine Neoplasia)
Il termine Neoplasia indica il potenziale maligno per tutti questi tumori NET (Neuroendocrine Tumors) Globalmente accettato CARCINOIDE In uso solo per localizzazioni gastriche e rettali APUDOMI

9 NET - definizione NEN (Neuroendocrine Neoplasia)
3 principali categorie distinte in base alla attività proliferativa, misurata attraverso la conta mitotica o (meglio) il Ki67 (marker immunoistochimico di proliferazione cellulare)

10 NET - definizione = 80-90% Rindi, Wiedenmann. Nat Rev Endocrinol 2011

11 NET - definizione NET G1 NET G2 NEC G3

12 NET - definizione “Funzionante” = “associato a sindrome specifica”
Il tumore secerne sostanze che causano una sindrome specifica Sindrome “da carcinoide” causata dalla iperproduzione prevalente di metaboliti della serotonina Sindrome “da insulinoma” causata dalla iperproduzione di insulina Sindrome di Zollinger-Ellison nel tumore gastrinoma, causata dalla iperproduzione di gastrina

13 NET - definizione Sindrome “da carcinoide”
Associata ai NET del piccolo intestino, diarrea e flushing al volto

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15 FLUSHING Rossore (rosa intenso > violaceo) al volto e alla parte superiore del tronco (sopra la liena intermammaria) persistente (da pochi secondi a diversi minuti),

16 + Clinic Pathology Flushing Cyanosis Diarrhea Asthma
Valvular right heart disease Edema Pathology Small bowel carcinoid + liver mets Unusual right heart valvular lesions Teleangiectasia + This unlikely combination of symptoms/lesions is explained on a humoral basis The carcinoid releases serotonin into the inferior vena cava A molecular antagonist to serotonin should be tested as possible agent of palliatian or cure (1955)

17 NET - definizione “NON - Funzionante” = “non associato a sindrome specifica” Il tumore NON secerne sostanze che causano una sindrome specifica Il tumore può produrre sostanze che non hanno una attività biologica (Cromogranina A….) Sintomi generici, quali dolore, inappetenza, sintomi da compressione

18 NET - definizione “Sporadici” = “non associato a sindrome genetica specifica” “Familiari” = “associati a sindrome genetica specifica” Sindromi MultiEndocrine (MEN) di tipo I/II, VHL

19 NET - definizione La definizione più aggiornata è NEN
Ovunque accettata NET, di uso comune carcinoide solo se gastrico/rettale Necessario specificare il grado WHO 2010 (classificazione patologica) NET G1 / NET G2 / NEC G3 Necessario specificare la «funzione» (classificazione clinica) Funzionante / Non funzionante Necessario escludere una sindrome genetica Sporadici / Familiari

20 Classificazione «clinica» dei NET gastrici
Si basa sulla «background pathology» Il NET gastrico insorge in uno stomaco dove è presente una gastrite cronica atrofica del corpo-fondo (carcinoide di tipo I) Il NET gastrico insorge nel contesto di una sidrome multiendocrina di tipo I (MEN-I) con sdr di Zollinger Ellison (carcinoide di tipo II) Il NET gastrico insorge senza alcuna «background pathology» (carcinoide di tipo III, sporadico)

21 La «background pathology»
Gastrite Cronica Atrofica Perdita delle ghiandole gastriche sostituite da tessuto connettivo o strutture ghiandolari inappropriate, con sviluppo di atrofia metaplastica o non metaplastica. Conseguenza funzionale: acloridira e ipergastrinemia Multiple Endocrine Neoplasia type I (MEN-I) NET del pancreas Adenomi multipli paratiroidi NET dello stomaco (tipo II) Adenoma ipofisi NET del timo, del polmone Adenoma surrenalico Sdr di Zollinger Ellison con ipergastrinemia

22 Classificazione «clinica» dei NET gastrici
Delle Fave et al. ENETS Guidelines, Neuroendocrinology 2012

23 Classificazione «clinica» dei NET gastrici
Delle Fave et al. ENETS Guidelines, Neuroendocrinology 2012

24 Classificazione «clinica» dei NET gastrici
Delle Fave et al. ENETS Guidelines, Neuroendocrinology 2012

25 Classificazione «clinica» dei NET gastrici
Delle Fave et al. ENETS Guidelines, Neuroendocrinology 2012

26 NET dello stomaco – il ruolo della gastrina
Stomaco normale Equilibrio funzionale tra cellule parietali/G/ECL Gastrite cronica atrofica (tipo I) - acloridria ↓↓ cellule parietali > ↑↑ gastrina > ↑↑ ECL ZES / MEN-I (tipo II) – ipersecrezione acida ↑↑ gastrina > ↑↑ cellule parietali > ↑↑ ECL Sporadico (tipo III) Insorgenza tumore (nessun ruolo gastrina) Lawrence et al. Curr Gastroenterol Report 2011

27 Classificazione «clinica» dei NET gastrici
Delle Fave et al. Best Pract Gastroenterol Hepatol 2004

28 NET dello stomaco – tipo I
Iperlasia ECL >> displasia ECL >> neoplasia ECL («carcinoide») Displasia ECL fattore di rischio (HR 26) per sviluppo carcinoide tipo I Annibale et al Eur J gastroenterol Hepatol 2001, Lahner et al Scand J gastroenterol 2015

29 Carcinoide gastrico, Tipo I
Mappatura bioptica nei pazienti con Gastrite Cronica Atrofica e displasia cellule ECL Anibale et al. Eur J gastroenterol Hepatol 2001

30 Carcinoide gastrico, Tipo I
Diagnosi istologica di Gastrite Cronica Atrofica del corpo-fondo gastrico Displasia cellule ECL? SI NO Alto rischio (x 26 volte) di sviluppare carcinoidi Basso rischio di sviluppare carcinoidi F-up endoscopico ogni 6 mesi F-up endoscopico ogni 4 anni Anibale et al. Eur J gastroenterol Hepatol 2001

31 Carcinoide gastrico, Tipo I – rischio nelle GCA
200 pazienti con Gastrite Cronica Atrofica seguiti con f-up endoscopico per 5.7 anni - Comparsa di carcinoide gastrico nel 5.5% dei casi Incidenza di carcinoide gastrico tipo I in pazienti con Gastrite Cronica Atrofica = 0.7% / anno Lahner et al. Scand J Gastroenterol 2015

32 Tumori Neuroendocrini dello Stomaco - terapia
Tipo I > management endoscopico, raramente chirurgia, raramente analoghi somatostatina Tipo II > gestione della sindrome multiendocrina, analoghi somatostatina, management endoscopico, talvolta chirurgia Tipo III > chirurgia, raramente management endoscopico, se necessario terapia medica come altri NET

33 Tumori Neuroendocrini (NET)
Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

34 NET - epidemiologia Modlin et al Lancet Oncol 2008

35 NET - epidemiologia Incidence: 5 / 100.000 Prevalence: 35 / 100.000
ALL MALIGNANT NEOPLASMS ALL NEUROENDOCRINE TUMORS Incidence: 5 / Prevalence: 35 / Yao et al. JCO 2008

36 NET - epidemiologia 3.000 nuovi casi/anno = 60.000.000 abitanti
casi prevalenti

37 NET - epidemiologia Studio prospettico di incidenza - Austria

38 NET - epidemiologia Fraenkel et al Endocr Related Cancer 2014

39 NET - epidemiologia Fraenkel et al Endocr Related Cancer 2014

40 NET - epidemiologia Fraenkel et al Endocr Related Cancer 2014

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47 NET – incidenza registro AIRTUM
NET gastro-enetro-pancreatici ben differenziati non funzionanti 0.89 / NET gastro-enetro-pancreatici ben differenziati funzionanti 0.02 / NET gastro-enetro-pancreatici scarsamente differenziati 1.01 / !?!?

48 NET – incidenza registro AIRTUM
Incidenza scarsamente differenziati > ben differenziati????? = 80-90%

49 NET – incidenza registro AIRTUM
Incidenza scarsamente differenziati > ben differenziati????? = 80-90%

50 NET - epidemiologia Incidenza in incremento = ↑ conoscenza + ↑ tecniche diagnostiche Prevalenza in incremento = ↑ incidenza + ↑ sopravvivenza Enorme eterogeneità dei dati epidemiologici Mancanza di registri tumori affidabili (in Italia) Mancanza di dati prospettici

51 Tumori Neuroendocrini (NET)
Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

52 NET – diagnostica per immagini
Caratteristiche generali Agli esami contrastografici (TC, RMN, CEUS) appaiono IPERvascolarizzati Segni di comportamento «poco aggressivo» Grandi dimensioni Calcificazioni intratumorali ↓ infiltrazione, ↑ compressione

53 NET – diagnostica per immagini
Caratteristiche generali Diagnostica medico-nucleare specifica (Octtreoscan, 68-Ga PET), legata alla presenza dei recettori della somatostatina sulle cellule tumorali nel % dei casi.

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55 NET – diagnostica per immagini
Octreoscan = Scintigrafia (emissione raggi gamma) 111Indio + analogo somatostatina PET – Gallio = Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) - 68Gallio + chelante + analogo somatostatina

56 68Ga-PET Octreoscan

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58 68Ga-PET Sensibilità 80-100%, Specificità 90-100%

59 NET – markers tumorali Markers specifici (nei tumori «funzionanti»)
Ricercare la sostanza che causa la sindrome Sindrome da carcinoide (iperproduzione di serotonina) Ricerca NELLE URINE dei metaboliti della serotonina Dosaggio urinario dell’acido 5-idrossi-indolacetico (indicativo se > X 2 VN) Il dosaggio della serotonina circolante è inutile (test non affidabile)

60 NET – markers tumorali Markers specifici (nei tumori «funzionanti»)
Ricercare la sostanza che causa la sindrome Sindrome di Zollinger – Ellison (iperproduzione di gastrina) Dosaggio plasmatico di gastrina (attenzione ai PPI!) Dosaggio plasmatico seriato di gastrina dopo stimolo con secretina

61 NET – markers tumorali Markers specifici (nei tumori «funzionanti»)
Ricercare la sostanza che causa la sindrome Sindrome da Insulinoma (iperproduzione di insulina) Dosaggio plasmatico di insulina e correlazione con glicemia Livelli elevati di insulina anche con glicemia bassa Test del digiuno Durante il digiuno di ore si documentano elevati livelli di insulina / comparsa di sintomi specifici

62 NON UTILIZZARE come esame di screening
NET – markers tumorali Markers aspecifici (in tutti i NET) Cromogranina A Sostanza prodotta dai granuli secretori delle cellule dei NET Accuratezza diagnostica del 60-80% Sensibilità ↑↑ Specificità bassa: numerosi falsi positivi NON UTILIZZARE come esame di screening

63 NET – markers tumorali, CgA

64 NET – markers tumorali, CgA
CgA in 238 NET pts vs 42 cronic atrophic gastritis pts vs 48 H. pylori NET present NET absent Campana et al.J Clin Oncol 2007

65 NET – markers tumorali, CgA
CgA increases with long-term PPI use Sanduleanu et al. APT 1999

66 NET – diagnostica Laboratorio Radiologia Medicina Nucleare
Fondamentale nei NET funzionanti per ricerca marker specifico Poco utile nei NET non funzionanti (Cromogranina A utile solo nel f-up, NON eseguire come «screening») Radiologia Lesioni ipervascolari Medicina Nucleare Esami specifici (68-Ga PET) con elevata accuratezza

67 Tumori Neuroendocrini (NET)
Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

68 NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza
L’andamento della malattia dipende da diversi fattori. I tre principali sono: Sede del tumore primitivo Grading Staging

69 NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza
“PETs” Small bowel NETs

70 NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza
399 pts with NET Single center Panzuto et al ERC 2005; Pape et al ERC 2008

71 NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza
Rindi, Wiedenmann. Nat Rev Endocrinol 2011

72 NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza
Intestinal NETs Pancreatic NETs Survival according with Grading Jann et al, Cancer 2011; Rindi et al JNCI 2012

73 NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza
(primary size, local infiltration) N (nodes mets) M (distant mets) STAGING

74 NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza
Pancreatic NETs Midgut/hindgut NETs Rindi et al JNCI 2012, Jann et al Cancer 2011

75 NET metastatici del pancreas Sopravvivenza mediana: 55 mesi
Sopravvivenza a 5 anni: 44.1% Panzuto et al. J Clin Oncol 2011

76 NET metastatici del piccolo intestino Sopravvivenza mediana: 168 mesi
Sopravvivenza a 5 anni: 77.5% Panzuto et al Neuroendocrinology 2012

77 NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza
La sopravvivenza è significativamente più lunga rispetto alle neoplasie non-endocrine delle stesse sedi. I principali fattori prognostici sono la sede del tumore primitivo (pancreas peggiore di piccolo intestino), il grading (Ki67), lo stadio di malattia.

78 Tumori Neuroendocrini (NET)
Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

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80 Tumori Neuroendocrini (NET) & EBM
7 trials randomizzati controllati pubblicati fino ad oggi sulla terapia nei NET

81 Everolimus & pNETs

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83 Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia
La chirurgia è l’unica terapia capace di guarire il paziente La chemioterapia è raramente necessaria Va considerata una patologia oncologica cronica, da trattare con una sequenza di terapie

84 Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia
La terapia di prima linea sono gli analoghi della somatostatina

85 Somatostatin analogs Octreotide long acting release (LAR)
- Usual dose: 30 mg / 4 weeks Lanreotide autogel - Usual dose: 120 mg / 4 weeks

86 Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia
In genere, gli analoghi della somatostatina: Sono efficaci nel controllare i sintomi in un NET funzionante (> 90%) Rallentano la crescita di un NET poco aggressivo (50-70%) Molto ben tollerati Dolori addominali, iperglicemia, colelitiasi, nausea, diarrea, stipsi

87 Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia
Multi-target tyrosine kinases inibhitors Everolimus Sunitinib Anti-angiogenetic MTOR inhibitors Adapted from Pavel M. Neuroendocrinology 2012

88 Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia
In genere, le targeted therapies: Efficaci nelle forme progressive a «media aggressività» Rallentano / bloccano la crescita tumorale Seconda linea dopo analoghi Tossicità severa 5-10% dei casi

89 Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia
Adapted from Kaltsas et al. Endocr Related Cancer 2005 90Y DTPA + + ocreotate 177Lu DOTA Peptide Receptors Radiolabelled Therapy (PRRT)

90 Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia
In genere, la PRRT: Efficace nei NET con forte espressione dei recettori somatostatina Rallenta / blocca la crescita tumorale, induce riduzione del tumore Seconda linea dopo analoghi Tossicità severa 10% dei casi, possibile mielotossicità tardiva severa

91 Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia
Adapted from Sorbye et al. Cancer 2014

92 Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia
In genere, la chemioterapia sistemica: Si usa solo nei NET aggressivi (del pancreas), ad alta proliferazione (Ki67> 20%) Esistono molti schemi di terapia Non esistono dati evidence-based Nessun trial randomizzato controllato

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