IL PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO DELLA SINDROME DI TURNER

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2 IL PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO DELLA SINDROME DI TURNER
La composizione corporea si modifica drammaticamente durante infanzia, adolescenza ed età adulta ed in particolare il periodo più critico del cambiamento è proprio dall’inizio dell’adolescenza all’età adulta. L’adolescenza è un periodo critico anche per l’acquisizione di massa ossea. Circa il 40% dello massa ossea si acquisisce durante la pubertà e più del 90% del picco di massa ossea si raggiunge entro la fine della seconda decade di vita (Misra Pituitary 2009). Tuttavia gli adolescenti con GHD hanno spesso un ritardo dell’acquisizione ed una riduzione del picco di massa ossea. Inoltre composizione corporea e massa ossea sono tra loro legati Daniela Cioffi Struttura Semplice Dipartimentale di Auxologia-Endocrinologia Pediatrica A.O.R.N. Santobono-Pausilipon

3 SINDROME DI TURNER Condizione clinica causata da alterazioni numeriche e strutturali del cromosoma X Prevalenza: 1:2500 nate vive

4 GENETICA Background genetico: assenza completa o parziale di un cromosoma X Possibili quadri di mosaicismo con 2 o più linee cellulari 50% cariotipo classico: 45, X0 Altri genotipi: X-Anomalie strutturali X: i(Xq), r(X), del(X) X-Mosaicismo: 45,X/46XX, 45,X/47,XXX X/XY-Mosaicismo: 45,X e una linea con cromosoma-Y

5 GENETICA Karyotype Prenatal Postnatal 45, X 64% 47% 45, X/46,XX 22%
17% 45,X/46,X,i(Xq); 46, X, i(Xq); 45,X/46,X,i(Xq)/47,X,i(Xq),i(Xq) etc. 4% 12% 45,X/46,X,del(X); 46,X,del(X) 7% 8% 45,X/46,XX/47,XXX;45,X/47,XXX ; 45,X/46,XX/47,XXX/48,XXXX 2% 5% 45,X/46,X,r(X) <1% 6% 45,X/46,XY 3% Others with Y material Gravholt, EJE 2004

6 GENETICA All’analisi molecolare (amplificazione del DNA – PCR) alcuni soggetti con cariotipo 45,X hanno dimostrato la coesistenza di una ‘linea occulta’: 46,XX o 46,XY. Analisi citogenetiche molecolari (FISH) permettono di definire la linea a mosaico: 46,XX, 46,XY, 46,Xidic(Y), 46,Xr(Y) 46,Xidic(Y) L’identificazione di materiale Y è molto importante considerato che i soggetti con un mosaicismo contente cromosoma Y hanno un rischio aumentato di sviluppare un GONADOBLASTOMA (7-30%).

7 SEGNI CLINICI In utero: Epicanto, ptosi, strabismo
ispessimento plica nucale idrope linfedema delle mani e dei piedi Epicanto, ptosi, strabismo Palato ogivale, retrognazia Basso impianto, orecchie prominenti Collo “palmato” o largo (pterigium colli) Plica palmare unica

8 SEGNI CLINICI Torace: Dislocazione congenita dell’anca
Torace a “scudo” Pectus excavatum Capezzoli lateralizzati Scoliosi Dislocazione congenita dell’anca Deformità di Medelug: terminazione dell’ulna dislocata in alto Quarto metacarpo corto Linfedema

9 SEGNI CLINICI

10 ANOMALIE ASSOCIATE Bassa statura (95-100%)
Disgenesia gonadica (80-90%) Anomalie cutanee (60-80%) nevi melanocitici, cheloidi, unghie iperconvesse Anomalie cardiache congenite (24-45%) Valvola aortica bicuspide: 16% Coartazione aortica: 11% Aneurisma aortico: 3-42% Patologie dell’orecchio Infezioni orecchio medio 60% Deficit uditivi: 30% Deformità dell’orecchio esterno: 15%

11 ANOMALIE ASSOCIATE Anomalie Rene e vie urinarie
Rene a ferro di cavallo: 10% Duplicazione renale o ureterale: 15% Maggior rischio di scoliosi e cifosi Disturbi endocrini: Intolleranza glicidica % Tiroidite 15% Ipertransaminasemia: 50-80% Celiachia Ipertensione (25% adolescenti, 40-60% adulti) Problemi psicosociali?

12 Turner e Bassa Statura Presente nel 95-100 % dei soggetti affetti
1/3 delle ragazze bambine affette da S. Turner riceve la diagnosi in corso di approfondimenti diagnositici per deficit staturale Eccetto la bassa statura familiare ed il ritardo costituzionale di crescita la Sindrome di Turner rappresenta la più frequente causa di BS nelle bambine.

13 ALTEZZA FINALE Altezza adulta cm 142.5 Bernasconi et ISGTS (1994)

14 Il gene SHOX è presente nel braccio corto dei cromosomi
sessuali X ed Y nella regione PAR1 I geni presenti nella regione PAR1 sfuggono alla inattivazione e pertanto per il suo normale funzionamento sono necessarie entrambe le copie del gene SHOX. Dose dependent association: la perdita di un gene SHOX (aploinsufficienza) si associa ad un difetto staturale (es. 45,XO), viceversa la “SHOX overdose” si associa a iperstaturalità (47,XXX; 47,XXY; 47,XYY)

15 Variabilità fenotipica dello SHOX-DEFICIT Solo 1 allele SHOX attivo
Langer syndrome Léri-Weill syndrome Turner syndrome “Idiopathic” short stature No SHOX gene Solo 1 allele SHOX attivo Displasia scheletrica severa Grave bassa statura Colpisce sia i maschi che le femmine Bassa statura con disproporzioni Deformità di Madelung Colpisce sia i maschi che le femmine SHOX-D % dei casi Bassa statura Disgenesia ovarica, anomalie scheletriche, disturbi cardiaci e renali, etc Colpisce solo le femmine Bassa statura Nessun segno clinico Colpisce sia i maschi che le femmine SHOX-D 1-15% dei casi Considerata la notevole variabilità fenotipica del difetto di SHOX nella LW e nell’ambito di famiglie con le stesse alterazioni genetiche con scarsa evidenza in alcuni casi di alterazioni scheletriche è lecito porsi la domanda se lacuni casi di cosiddetta bSI non possano essere riconducibili ad alterazioni del gene SHOX X X X X X chromosome w/ SHOX mutation/deletion Normal X chromosome: no SHOX mutation/deletion 15

16 Terapia con GH nella sindrome di Turner
La bassa statura sembra essere associata ad una insensibilità periferica all’azione del GH _____________________________ ____________________________________________ La composizione corporea si modifica drammaticamente durante infanzia, adolescenza ed età adulta ed in particolare il periodo più critico del cambiamento è proprio dall’inizio dell’adolescenza all’età adulta. L’adolescenza è un periodo critico anche per l’acquisizione di massa ossea. Circa il 40% dello massa ossea si acquisisce durante la pubertà e più del 90% del picco di massa ossea si raggiunge entro la fine della seconda decade di vita (Misra Pituitary 2009). Tuttavia gli adolescenti con GHD hanno spesso un ritardo dell’acquisizione ed una riduzione del picco di massa ossea. Inoltre composizione corporea e massa ossea sono tra loro legati

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18 Turner e Terapia con GH Cambiamento altezza DSD, delle pazienti con S. Turner (in base al cariotipo), in terapia con ormone della crescita

19 Turner e Terapia con GH Relazione tra età all’inizio della terapia ed altezza DSD

20 Turner e Terapia con GH L’età ottimale per inizio terapia non ancora stabilito Iniziare appena emerge deflessione del percentile dell’altezza Inizio precoce ha una migliore risposta Dose: 0,375 mg/kg/ settimana 54 µg/kg/die

21 S. Turner e Sistema Cardiovascolare
Mortalità e morbidità Studi epidemiologi documentano un aumento della mortalità nei soggetti con Sindrome di Turner rispetto alla popolazione normale La malattia cardiovascolare contribuisce per il 41% all’aumentata mortalità: - 11% patologia ischemica; - 11% patologia cerebrovascoare; - 8% aneurismi aortici; - 8% cardiopatie congenite. Altro fattore di rischio di importanza cruciale è l’ipertensione che si verifica nel 25% delle adolescenti e nel 40-60% dei soggetti adulti con sindrome di Turner.

22 S. Turner e Sistema Cardiovascolare
Spesso i difetti cardiaci potrebbero non essere diagnosticati nella prima infanzia e per la diagnosi è importante l’esecuzione di una RMN Le alterazioni cardiache comprendono: - coartazione aortica, - valvola aortica bicuspide, - alterazioni vascolari ( diversa angolazione arco aortico, condizione che potrebbe predisporre alla dilatazione ed alla dissezione, e la presenza di una parziale connessione polmonare anomala ) La dissezione aortica rappresenta la più temibile complicanza cardiologica

23 S. Turner e Sistema Cardiovascolare
Alla diagnosi di S. Turner: Valutazione funzione cardiovascolare Follow-up specialistico Monitoraggio di fattori di rischio e della pressione arteriosa In caso di gravidanza, monitoraggio cardiologico. In caso di attività sportiva, valutazione cardiologica.

24 Screening funzione cardiovascolare
UP, Updates in metabolic endocrinology. Periodico di aggiornamento. Dic

25 S. Turner ed Autoimmunità
Aumentata frequenza di patologia autoimmunitaria Porpora trombocitopenica idiopatica Vitiligine Artrite reumatoide giovanile Diabete mellito insulino-dipendente Tiroidite di Hashimoto (nel 50% delle pazienti) Malattia celiaca (nel 4-6% dei casi) Colite ulcerativa Morbo di Crohn Psoriasi

26 S. Turner e Puberta’ L’ assenza di sviluppo puberale è una delle
caratteristiche cliniche più comuni TUTTAVIA!!!! 30% delle bambine può andare spontaneamente in pubertà 2-5% di esse può avere una gravidanza spontanea

27 S. Turner e Puberta’ Sindrome di Turner e pubertà precoce
Condizione rara ma non impossibile!!! (in letteratura ne sono descritti 7 casi)

28 S. Turner e Puberta’ precoce
1983: Mosaic Turner syndrome with precocious puberty Huseman CA, J Pediatr. 2005: Treatment of precocious puberty in two patients with Turner mosaicism Evanchec KA et al. J Pediatr Endocrinol metabolism. 2007: Precocious puberty in Turner syndrome Sabin MA et al. J Pediatr Child Healt . 2012: Precocious puberty in Turner syndrome variant Baek JU. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2012: Precocious puberty in Turner syndrome: report of a case and rewiew of licterature Improda et al. Baek JU. Italian Journal of Pediatrics 2014: Precocious puberty in patients with mosaic turner syndrom Sandal et al. Genet Couns

29 S. Turner e Puberta’ precoce
Huseman CA, J Pediatr. 1983 Mosaicismo Evanchec KA et al. J Pediatr Endocrinol metabolism. 2005 Sabin MA et al. J Pediatr Child Healt Baek JU. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2012 Anomalie strutturali di un cromosoma X Improda et al. Baek JU. Italian Journal of Pediatrics. 2012 Mosaicismo 45XO/47 XXX Sandal et al. Genet Couns. 2014 Huseman CA, J Pediatr. 1983 Mosaicismo Evanchec KA et al. J Pediatr Endocrinol metabolism. 2005 Sabin MA et al. J Pediatr Child Healt Baek JU. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2012 Anomalie strutturali di un cromosoma X Improda et al. Baek JU. Italian Journal of Pediatrics. 2012 Mosaicismo 45XO/47 XXX Sandal et al. Genet Couns. 2014 Cromosoma X: la presenza di più cromosomi X implica una normale funzione ovarica

30 Turner e pubertà: terapia
L’età ottimale per inizio terapia anni Iniziare con estrogeno a basso dosaggio aumentando gradualmente in due anni fino al dosaggio tipico dell’età adulta 14-15 anni o dopo due due anni dall’inizio della terapia estrogenica o quando compare sanguinamento vaginale, aggiungere terapia progestinica

31 Mortalità e morbidità

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33 di Auxologia-Endocrinologia Pediatrica A.O.R.N. Santobono-Pausilipon
SINDROME DI TURNER: TAKE HOME MESSAGE La composizione corporea si modifica drammaticamente durante infanzia, adolescenza ed età adulta ed in particolare il periodo più critico del cambiamento è proprio dall’inizio dell’adolescenza all’età adulta. L’adolescenza è un periodo critico anche per l’acquisizione di massa ossea. Circa il 40% dello massa ossea si acquisisce durante la pubertà e più del 90% del picco di massa ossea si raggiunge entro la fine della seconda decade di vita (Misra Pituitary 2009). Tuttavia gli adolescenti con GHD hanno spesso un ritardo dell’acquisizione ed una riduzione del picco di massa ossea. Inoltre composizione corporea e massa ossea sono tra loro legati Antonella Klain Struttura Semplice Dipartimentale di Auxologia-Endocrinologia Pediatrica A.O.R.N. Santobono-Pausilipon

34 S. Turner Take Home messagge Cosa il pediatra deve ricordare!!
La Sindrome di Turner è una patologia rara……. ma non troppo

35 S. Turner Quando sospettare……
Non sempre le caratteristiche fenotipiche sono suggestive Rallentamento della velocità di crescita Ritardo puberale Caratteristiche cliniche (edema mani e piedi) In presenza di alterazioni cardiache In presenza di livelli marcatamente alti di FSH

36 ANOMALIE ASSOCIATE Bassa statura (95-100%) H, velocità crescita
Disgenesia gonadica (80-90%) Ecografia pelvica Anomalie cutanee (60-80%) Visita dermatologica Anomalie cardiache congenite (24-45%) Valvola aortica bicuspide: 16% Coartazione aortica: 11% Aneurisma aortico: 3-42% Vis. Cardiologica Ecocardiografia/RMN Pressione arteriosa Patologie dell’orecchio Infezioni orecchio medio 60% Deficit uditivi: 30% Deformità dell’orecchio esterno: 15% Visita ORL

37 ANOMALIE ASSOCIATE Anomalie Rene e vie urinarie Ecografia renale
Rene a ferro di cavallo: 10% Duplicazione renale o ureterale: 15% Ecografia renale Funzionalità renale Disturbi endocrini: Intolleranza glicidica % Tiroidite 15% Insulina, HbA1c, HOMA, Glicemia TSH, FT4, FT3, AbantiTG, AbantiTPO Ecografia tiroidea Ipertransaminasemia: 50-80% Ecografia e funzione Epatica Celiachia IgA/IgG TGAsi Ipertensione 25% adolescenti 40-60% adulti Problemi psicosociali?

38 S. Turner Il ruolo del pediatra
La Sindrome di Turner richiede una gestione in un centro Specialistico di Endocrinologia con una gestione multidisciplinare PATOLOGIA COMPLESSA Importante che il pediatra conosca le complicanze associate a tale patologia, in modo da poterle tempestivamente identificare

39 Grazie per l’attenzione
ANOMALIE ASSOCIATE Grazie per l’attenzione Disturbi endocrini: Intolleranza glicidica (15-50% casi) Tiroidite Insulina, HbA1c, HOMA, Glicemia TSH, FT3, FT4, AbantiTg, AbantiTPO, Ecografia tiroidea Malattia celiaca IgA TG-Asi Ipertransaminasemia Ecografia epatica Funzionalità epatica Scoliosi Visita ortopedica Malocclusione dentaria Visita ortodontica Problemi psicosociali