XX Riunione MITO Napoli, 25 Gennaio 2018 MITO 28/MaNGO OV4.

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1 XX Riunione MITO Napoli, 25 Gennaio 2018 MITO 28/MaNGO OV4

2 Per 22 cicli , PD o tossicità inaccettabile
DISEGNO DELLO STUDIO Studio multicentrico di fase II, non randomizzato in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV). Carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV) N=72 I LINEA ECOG PS 0-1 Carboplatino AUC 5 + Paclitaxel 175mg/mq Pembrolizumab 200mg D1 Q21 per 6 cicli Pembrolizumab 200mg d1 Q 21 Per 22 cicli , PD o tossicità inaccettabile FOLLOW UP MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile Nel nostro studio MITO28/MANGO OV4 il Pembro verrà somministrato alla dose di 200mg con schedula trisettimanale. Il razionale dell’utilizzo di una schedula a dose fissa deriva da simulazioni effettuate su modelli di PK di popolazione che hanno mostrato che la dose fissa di 200 mg ogni 3 settimane consente un’esposizione 1) perfettamente compatibile con quella ottenuta con la dose di 2 mg / kg ogni 3 settimane, 2) consente di mantenere esposizioni individuali del paziente nel range di espoizioni stabilite nel melanoma ed associate alla migliore efficacia singole esposizioni pazienti nell'intervallo di esposizione stabilito nel melanoma associato con risposta massima efficacia e e 3) manterrà l’esposizione del singolo paziente 3) manterrà esposizione pazienti individuo all’interno della gamma di esposizione stabilita nel melanoma considerate ben tollerate e sicure. Non è noto, ad oggi, il profilo di sicurezza della combinazione carboplatino/paclitaxel/pembrolizumab, sono in corso studi in differenti neoplasie tra cui il NSCLC (NCT ), atti a valutarne la tollerabilità. In tal senso, un comitato indipendente di monitoraggio dei dati (IDMC) è stato inserito nel disegno di studio per rivedere periodicamente I dati di sicurezza definiti e classificati in base ad i criteri CTCAE versione 4.0. L’insieme di questi obiettivi consentirà di decidere se questo nuovo approccio sia promettente al punto da supportare lo sviluppo del farmaco in studi di fase III su una popolazione più ampia. Campione arruolamento= 72 pazienti Durata stimata conclusione=36 mesi Completamento arruolamento=16 mesi Varga A et al., 2015 ASCO Annual Meeting MITO28/MANGO OV4 protocol

3 OBIETTIVI DELLO STUDIO
Endpoint primario sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 18 mesi dall’inizio del trattamento di prima linea Endpoints secondari sopravvivenza libera da progressione (PFS) sopravvivenza globale (OS) tassi di risposte (sec. criteri RECIST 1.1) profilo di sicurezza e tollerabilità (sec. criteri CTCAE vers.4.0) del trattamento di combinazione Carboplatino/Paclitaxel/Pembro Endpoints ancillari qualità di vita (DRS-P, FOSI-18, EQ-5D) Ricerca di relazione tra biomarcatori predittivi di risposta e l’espressione del PD-L1 sul campione tumorale d’archivio (FFPE) o di nuova biopsia … MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile MITO28/MANGO OV4 protocol

4 Additional Biomarkers Research
The rationale for additional biomarkers research is crucial to identify factors for predicting responsiveness or resistance to Pembrolizumab therapy and to find other immunologic targets. This translational project includes: Peripheral evaluation of Treg and MDSC Circulating PD-L1 level Cytokine profiles through the evaluation of two panels including pro- and anti-inflammatory cytokines: Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-Plex Immunoassay: FGF basic, Eotaxin, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17, IP-10, MCP-1 (MCAF), MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF Bio-Plex Pro Human Cytokine 21-Plex Immunoassay: IL-1α, IL-2R, IL-3, IL-12p40, IL-16, IL-18, CCL27, CXCL1, CXCL9, CXCL12, HGF, IFN-α2, LIF, MCP-3, M-CSF, MIF, β-NGF, SCF, SCGF-β, TNF-β, TRAIL Intratumoral infiltration of CD3, CD8 (immunoscore), PD1, FOXP3, GRZB, intratumoral microvessel density (CD34) and lymphovascular density (8 FFPE section) Analysis of tissutal PTEN expression (4 FFPE section) MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile MITO28/MANGO OV4 protocol

5 (almost) Ready to start…
Approvato dal CEI il 19/07/2017 Approvato da AIFA il 29/08/2017 Contratto firmato da MERCK il 21/12/2017 Next Steps: Affidamento servizio di stoccaggio e gestione del farmaco sperimentale (aggiornamento il 15/01/2018) Firma contratto da parte nostra (Amministrazione) MITO28/MANGO OV4 protocol