Es. Emocromocitometrico

Presentazione sul tema: "Es. Emocromocitometrico"— Transcript della presentazione:

1 Es. Emocromocitometrico

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3 Le Cellule Circolanti TIPI DI CELLULE CIRCOLANTI NEL SANGUE:
Eritrociti (G.R.) Granulociti (PMN) Linfociti (LINF) Piastrine (PLT) TIPI DI CELLULE CIRCOLANTI NEL SANGUE: Eritrociti: - sono senza nucleo perche’ lo hanno esplulso nei processi maturativi midollari - spendono tutta la vita in circolo per 120 giorni Granulociti: - hanno il nucleo - non si dividono e quindi non si moltiplicano - trascorrono ore in circolo poi passano ai tessuti dove vivono da alcune ore ad alcuni giorni, svolgendo funzione antibatterica - sono compartimentalizzati Linfociti: - hanno il nucleo e si moltiplicano intensamente - vivono da pochi giorni a molti anni - viaggiano continuamente nel sangue, linfa e organi linfoidi - la permanenza in circolo e’ solo una parte della loro vita - sono responsabili della competenza immunitaria Piastrine: - sono senza nucleo e risultano dalla frammentazione citoplasmatica dei precursori - trascorrono tutta la vita (8-10 giorni) in circolo per

4 Emocromo (esame Emocromocitometrico)
L'es. emocromocitometrico è un insieme di test per valutare la parte corpuscolata del sangue e il suo rapporto con la parte liquida Ci informa sulla quantità degli eritrociti e sulla loro dimensione, forma e contenuto di emoglobina. Sulla quantità totale e sui vari tipi di globuli bianchi o leucociti. Sulla quantità delle piastrine. Sull'ematocrito, ovvero il rapporto tra la massa di tutte queste cellule e il volume della parte liquida.

5 Scheda computerizzata dei risultati delle analisi
Clin Med Card –FI

6 Valori normali dell’adulto dei principali parametri
Ematologici Valori convenzionali Valori SI Ematocrito: uomo % donna % Emoglobina: uomo g/100 ml mmol/l donna g/100 ml mmol/l Leucociti /mm x 109/l Eritrociti milioni/mm x 1012/l Volume corpuscolare medio (MCV) m fl Emoglobina corpuscolare media (MCH) pg/mm pg/cellula eritrocitario Concentrazione emoglobinica corpuscolare 32-36% media (MCHC) Piastrine /mm x 109/l Reticolociti % eritrociti Sideremia g/100 ml mol/l Aptoglobina mg/100 ml g/l Vitamina B pg/ml pmol/l Acido folico > 3.3 ng/ml > 7.3 nmol/l Elettroforesi per: emoglobina A2 > 3.0% emoglobina F < 2% < 0.02 Enzimi eritrocitari: G6PD U./g Hb U./g PK U./g Hb U./g Ferritina ng/ml nmol/l

7 Determinazione dell’ematocrito
Rapporto % fra volume occupato degli eritrociti e volume totale di un campione di sangue Valori normali di ematocrito: maschio adulto femmina adulta neonato (nascita) neonato 3 mesi bambino 10 anni Hct varia con eta’ e sesso.

8 EMATOCRITO (HMT) Valori superiori Valori inferiori alcolismo diabete,
insufficienza renale acuta, peritonite, policitemia, poliglobulia, uso di diuretici, ustioni, vomito, disidratazione Valori inferiori anemie, aplasie midollari, carenza di ferro, di vit B12, cirrosi epatica, collagenopatie, emorragie, infezioni gravi, insufficienza renale cronica, leucemie, tumori maligni.

9 L’ESAME EMOCROMOCITOMETRICO
I CONTAGLOBULI forniscono i seguenti parametri: Conteggio totale dei globuli bianchi (WBC) Conteggio totale dei globuli rossi (RBC) Emoglobina (HGB) Emotocrito (HCT) Volume corpuscolare medio (MCV) Contenuto medio emoglobinico (MCH) Concentrazione corpuscolare media emoglobonica (MCHC) Conteggio totale delle piastrine (PLT) Indice di distribuzione volumetrica dei globuli rossi (RDW) Volume piastrinico medio (MPV) Indice di distribuzione volumetrica delle piastrine (PDW) Piastrinocrito (PCT) Indice di distribuzione della concentraz.emoglobinica (HDW)

10 ERITROCITI: DIMENSIONI, FORMA, COLORABILITA’
gli eritrociti normali (normociti) sono di grandezza omogenea: Diametro (Ø ): 7.3  Volume cellulare medio (MCV)= 81 – 95m3 MCV=mean corpuscular volume in femtolitri (10-15 liters) abbreviato fl. MCV <80 3 (Ø : 7.3 ) microciti indice di difetto di sintesi di Hb con immissione in circolo di elementi piu’ piccoli (anemie sideropeniche) anemie talassemiche – anemia saturnina – anemie da malattie infiammatorie croniche) -MCV > 95 3 (Ø > 8.5 ) macrociti indice di difetto di “moltiplicazione cellulare” (s. mielodisplastica – epatopatic – reticolocitosi) -MCV > 115 3 (Ø > 8.5 ) megaloblasti deficit folati e Vit. B12 con difetto di “moltiplicazione cellulare” (anemia di Biermer – anemie perniciosiformi) La disparita’ dimensionale eritrocitaria e’ detta anisocitosi, che e’ un rilievo molto frequente nelle anemie. Per valutare laboratoristicamente l’anisocitosi si considera: coefficiente di variazione d’ampiezza della distribuzione di MCV Si esprime graficamente con l’istogramma di variazione di MCV (v.n.: 11 – 14,8%) valori superiori indicano disomogeneita’ di volume della popolazione eritrocitaria RDW

11 Globuli rossi normali

12 ESAME EMOCROMOCITOMETRICO
GR Valori di riferimento: M: x1012/l F: x 1012/l MCV= Volume Corpuscolare Medio Ht MVC= N° GR MCV senza anemia = etilismo cronico, Carenza di Vit. B12 MCV senza anemia = thalassemia eterozigote

13 Diagnosi Differenziale usando MCV
Anemia Macrocitica (MCV = 150 fl) Normocitica (MCV = fl) Anemia Microcitica (MCV = 50 fl) Valori superiori: alcolismo, da anemia megaloblastica, da enteriti, da metastasi, da sferocitosi. Valori inferiori: emoglobinopatie, da morbo di Cooley, da talassemia, da tumori maligni, da anemia ferropriva

14 ESAME EMOCROMOCITOMETRICO
MCH= Hb corpuscolare Media VN pg Serve a distinguere le anemie ipocromiche dalle normocromiche Aumenta: Macrocitosi Sferocitosi Hb MCH= N° GR

15 ESAME EMOCROMOCITOMETRICO
MCHC= Concentrazione di Hb corpuscolare Media Hb x 100 MCH= Ht % RDW = Ampiezza di distribuzione di GR Variabilità del volume delle emazia (anisocitosi) DS RDW= MCV

16 RDW: ampiezza di distribuzione dei GR- stima la variabilità di vol delle emazie
(anisocitosi) deficit di ferro: RDW aumentato rispetto ad anemie da cause genetiche o da malattie midollari primitive tratto talassemico: RDW normale anemia megalobastica: RDW aumentato anemie macrocitiche: RDW normale

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18 I globuli bianchi nel sangue periferico
formula leucocitaria neutrofili % linfociti % monociti % eosinofili % basofili <1- 2% numeri assoluti neutrofili 2-7 x 109/L linfociti x 109/L monociti x 109/L eosinofili x 109/L basofili x 109/L neutrofilo eosinofilo basofilo monocita linfociti LGL

19 Fornula leucocitaria

20 EMOGLOBINA (Hb) La sua formazione avviene nel midollo osseo simultaneamente a quella degli eritrociti immaturi. in un GR vi sono 350 milioni di molecole di Hb e ognuna trasporta 4 mol O2= 1miliardo e mezzo di O2 x GR (valori normali = g/100 ml (M) 12-16 g/100ml (F) Valori superiori possono derivare da diarrea, disidratazione, enfisema, shock, policitemia, poliglobulia, ustioni, trasfusioni ripetute. Valori inferiori possono essere causati da aplasia midollare, collagenopatie, ulcera peptica deficit di ferro, di vitamina B12, emorragie, metrorragia, epatopatie, infezioni gravi, insufficienza renale cronica, morbo di Cooley, morbo di Chron, leucemie, neoplasie maligne, morbo di Hodgkin.

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22 ESAME EMOCROMOCITOMETRICO
Hb 11g/dl bambini 12g/dl donne 11g/dl gravidanza 13g/dl maschi

23 PATOLOGIA DEL GLOBULO ROSSO (I)
GR normale aspetto sugli strisci forma rotondeggiante, a lente biconcava, colore rosso-arancione, dimensioni 8 micron ALTERAZIONE NOME ASPETTO MORFOLOGICO SITUAZIONI PATOLOGICHE FORMA ACANTOCITA DACRIOCITO DREPANOCITO ELLISSCOCITO CHERATOCITO MEGALOCITO SCHIZOCITO STOMATOCITO ACULEO LACRIMA FALCE OVALE CORNO GIGANTE TAGLIO BOCCA Anemiediseritropoietiche,Anemie emolitiche acquisite, Talassemie, Anemia degli stati leucemici e preleucemici,Ellissocitos,Drepanocitosi,Sferocitosi VOLUME MICROCITA MEGALOCITA RETICOLOCITA Anemie siderocarenziale, Anemia degli stati leucemici e preleucemici, deficit vit.B 12 CROMIA IPOCROMIA IPERCROMIA

24 microciti

25 Acantociti:le forme dei GR dipendono dalla osmolarità elevata del plasma che estrae acqua dalle cellule

26 ERITROCITA La variabilita’ di forma degli eritrociti definita poichilocitosi (forme bizzarre) e’ generalmente espressione di eritropoiesi “inefficace e fragile”. In genere si rileva che tanto maggiore e’ l’anisocitosi (grandezze differenti)tanto piu’ e’ frequente la poichilocitosi (anisopoichilocitosi). Quasi sempre nelle anemie vi e’ riscontro di un certo grado di aniso-poichilocitosi. Colorabilita’: Generalmente esprime la quantita’ di Hb contenuta negli eritrociti. Parametri da valutare: MCH= contenuto corpuscolare medio di Hb (v.n pg) MCHC= concentrazione corpuscolare media di Hb (v.n %) HDW= indice di variabilita’ di emocromia (emoglobinizzazione) (v.n gr/dl) anisocromia: disomogenea colorabilita’ della popolazione eritrocitaria per differente contenuto di Hb negli eritrociti ipocromia:diminuita colorabilita’ per riduzione di sintesi di Hb (MCH<27pg: MCHC <30%) (anemie sideropeniche – anemie talassemiche) policromatofilia: eritrociti con granulazioni basofile (residui di RNA) che distinguono gli eritrociti piu’ giovani (reticolociti). Esprime una buona risposta midollare

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28 Le piastrine valori nel sangue: 150 - 450 x 109 /L.
circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari;

29 MPV: mean platelet volume;
aumentato piastrinopenia da distruzione periferica, ridotto piastrinopenia iporigenerativa PDW: platelet distribution width; aumentato trombocitemia essenziale normale trombocitosi reattiva

30 Eritropoiesi (Formazione di GR)
L’Eritropoiesi inizia con una cellula staminale pluripotente la cui progenie è influenzata da fattori di crescita che danno origine ad alcune linee cellulari Ognuna di queste linee cellulari inizia a “commissionarsi” nella linea eritroide

31 Eritropoiesi (Formazione di GR)
1. La cellula iniziale è una BFU-E (burst forming unit – erythroid) 2. BFU-E in presenza di interleukina-3 ed eritropoietina forma CFU-E (colony forming units – erythroid) 3. CFU-E in presenza di un’alta concentrazione di eritropoietina forma pro-normoblasti.

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33 Eritropoiesi (Formazione di GR)
4. pronormoblasto – grande cellula nucleata ma SENZA Hb

34 Eritropoiesi (Formazione di GR)
5. Normoblasti – caratterizzati da aumentata sintesi di Hb Durante questa fase si perdono gli oraganelli citoplasmatici Nella fase finale anche il nucleo viene eliminato. Reticolocita

35 Eritropoiesi (Formazione di GR)
6. Il reticolocita Non ha nucleo Non ha organuli E’ più grande del GR maturo Non è concavo Ha molti poliribosomi Nell’anemia grave, molti di questi sono rilasciati nel sangue prematuramente. Normalmente l’1% nel sangue circolante sono reticolociti RNA Ribosomiale colorato con methylene blue

36 midollo sangue

37 ERITROPIESI: Tempo di produzione – 5 giorni
PROERITROBLASTO ERITROBLASTO BASOFILO I ERITROBLASTO BASOFILO II ERITROBLASTO POLICROMATOFILO I Il citoplasma da blu diventa arancione diminuzione di RNA aumento in emoglobina ERITROBLASTO POLICROMATOFILO II ERITROBLASTO ORTOCROMATICO GLOBULI ROSSI RETICOLOCITA

38 Pronormoblast Normoblasts

39 Fattori necessari per l’ eritropoiesi
1. Eritropoietina 2. Fe 3. Vitamin B12 (cyanocobalamina) 4. Acido Folico (folati) 5. Acido Ascorbico (Vitamin C) 6. Pyridoxina (Vitamin B6) 7. Aminoacidi

40 Anemie

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43 ANEMIA definisce la diminuzione della quantita’ totale della emoglobina rispetto ai normali livelli fisiologici Quantitativamente anemia è la riduzione del 20% rispetto ai valori di riferimento, ossia meno di 12 g% nella donna o 13% nell’uomo. Si preferisce riferirsi alla Hb piuttosto che al numero di GR in quanto esistono anemie microcitiche (deficit di Fe o talassemie) in cui i GR sono normali come numero

44 Classificazione a seconda del VCM e della CECM (concentrazione emoglobinica media corpuscolare = Hb g%/ Hct (ematocrito) Anemia normocitica • anemie emolitiche acquisite • sferocitosi ereditaria • emoglobinuria parossistica notturna (elevata sensibilità di globuli rossi,piastrine e granulociti all’azione distruttiva del complemento) • alcune emoglobinopatie • anemia aplastica • anemie da mielosostituzione • anemie da malattie croniche Anemia ipocromica microcitica • anemia sideropenica (carenza di ferro) • anemia sideroblastica (accumulo di ferro nei mitocondri degli eritroblasti) • talassemie Anemia macrocitica • anemia da deficit di vitamina B12 e acido folico (anemia megaloblastica) • anemia delle epatopatie croniche • anemia dell’ipotiroidismo

45 CAUSE Di ANEMIA Deficiente Produzione di GR Perdita di sangue
Aumentata distruzione anemia emolitica Iporigenerativa anemia esterna interna Cellule funzionanti (dovuto ad un Problema esterno) cause intrinseche al GR Danno alle Cellule staminali (non un vero disordine di GR) La cellula staminale è OK ma c’è qualche problema durante la differenziazione

46 Alcune cause di anemia 1. perdita di GR senza distruzione di GR
2. Deficiente produzione di GR 3. Aumentata distruzione di GR

47 Perdita di GR senza distruzione di GR
Emorragia Dovuta a trauma Dovuta a malattie: es. cancro, ulcera, tubercolosi, malattie diverticolari, e sindrome del colon irritabile(coliti ulcerative e morbo di Crohn) Flusso Mestruale Malattie Ginecologiche (es endometriosi, fibromi) Gravidanza Parassitosi Sconosciute

48 Deficiente produzione di GR
Neoplasia Leucemia Metastasi al midollo osseo Sarcoma Osteogenico Mielofibrosi Anemia Perniciosa Anemia da carenza di Ferro Anemia Aplastica sideropenica Somministrazione di Cloramphenicolo Malattie Renali (mancanza di produzione di eritropoietina) Aumentata distruzione di GR

49 Aumentata distruzione di GR (Anemie Emolitiche)
Anomalie Intrinsiche Talassemia G6PD Anemia a cellule Falciformi Sferocitosi ereditaria Anomalie Estrinseche Infezioni Malaria (Plasmodiumm) Mycoplasma Disseminated Intravascular Coagulation Avvelenamenti

50 GB normali: (Hanno una zona centrale pallida 1/3 della grandezza del GB.) Piastrine . Al centro del campo neutrofili

51 Anemia Ipocromica microcitica : I GR sono più piccoli del normale ed hanno una zona centrale pallida più grande Aumentata anisocitosi (variazione in grandezza) e poikilocitosi (variazione di forma).

52 La causa più comune di anemia microcitica ipocromica è dovuta a mancanza di Fe.
Persone più a rischio sono I bambini e le donne and in età fertile

53 Malaria Striscio di sangue periferico da un paziente con malaria causata da Plasmodium vivax. Freccia a destra GB con un parassita. Altri 3 GR in questo striscio presentano un anello di trofozoita. Freccia a sinistra: un gametocita di questa specie.

54 Anemie Carenziali: Fe Acido Folico Vitamina B12 Vitamine
Anemie che necessitano della somministrazione di EPO .

55 Fe La carenza di Fe è la più comune causa di anemia.
Causa anemia microcitica ipocromica.

56 FERRO ~ 4 grammi

57 Il ferro e’ indispensabile per la respirazione
CARENZA DI FERRO: 1/3 POPOLAZIONE MONDIALE Il ferro e’ indispensabile per la respirazione A livello del sangue come gruppo prostetico dell’emoglobina che lega l’ossigeno A livello cellulare come trasportatore di elettroni secondo la reazione: 2Fe e- 2 Fe++ 2Fe e- + O2 à O H+ à H2O

58 Il ferro e’ indispensabile per la proliferazione cellulare
Come componente essenziale della ribonucleotide riduttasi, enzima chiave della sintesi del DNA. Per duplicare i mitocondri con tutti i loro citocromi e proteine

59 Il Fe è usato da: Hb. Enzimi contenenti eme, e.g., citocromi, catalasi, perossidasi Mioglobina Metalloflavoproteine come xanthine ossidasi L’enzima mitocondriale alfa-glicerofosfato ossidasi ed altri enzimi mitocondriali. Altri enzimi e processi

60 FERRO E FUNZIONI COGNITIVE
CARENZA DI FERRO compromissione funzioni cognitive ADOLESCENTI correlazione tra performances cognitive, livelli di ferritina  apprendimento verbale e della memoria dopo somministrazione di ferro ANZIANI correlazioni tra livelli del ferro caratteristiche EEG

61 DISTRIBUZIONE DEL FERRO NELL’ORGANISMO
Emoglobina mg Mioglobina mg POOL FUNZIONALE Citocromi eme-enzimi 200 mg pool labile 3 mg POOL DI TRASPORTO POOL DI DEPOSITO 1000 mg

62 Iron in hemoglobin

63 FERRO Fabbisogno/die REALE di un individuo adulto in condizioni fisiologiche 1 mg maschio mg femmina Perdite/die: Fe fecale – 16 mg % Fe non assorbito degli alimenti ~ 8% Cellule Mucose intestinale ~ 2% Eliminato con la bile Fe desquamazione cellulare (es pelle) mg Fe urinario ,1 – 0,4 mg Mestrui mg

64 Contenuto in Fe facilmente assorbibile (eme 40-50% del Fe totale)
0.1 1 PESCE 0.3 – 0.4 1-2 0.9 0.6 3.9 2.5 CARNE DI CAVALLO CARNE DI BUE 0.77 5-10 FEGATO, FRATTAGLIE, FRUTTI DI MARE mg di Fe assorbiti presumibilmente per 100 gr di alimento mg di Fe contenuto in 100 gr di alimento ALTRE CARNI (inclusi i salumi)

65 Contenuto in Fe difficilmente assorbibile
<0.05 <1 FRUTTA FRESCA, ORTAGGI, LATTE, FORMAGGI 0.05 – 0.1 1-3 PASTICCERIA (torte, biscotti) 1 PANE 0.09 1.5 RISO, PASTA, UOVA 0.06 2 LEGUMI (fagioli, ceci) 0.2 1-5 VERDURE (radicchio, spinaci, indivia, broccoletti) FRUTTA SECCA OLEOSA (noci, nocciole) CIOCCOLATO 0.5 10 CACAO, LIEVITO mg di Fe assorbiti presumibilmente per 100 gr di alimento mg di Fe contenuto in 100 gr di alimento

66 Sede di assorbimento dei nutrienti
Assorbimento nel duodeno (dove vengono assorbiti la maggior parte dei farmaci) e nella parte superiore del digiuno La Vitamina C assunta insieme al ferro ne aumenta l’assorbimento mediante riduzione della forma ferrica alla forma ferrosa La Caffeina ed altre xantine ne diminuiscono l’assorbimento.

67 Tubo digerente Ferro Sangue Midollo TfR Depositi Tf insat Tf s GR
Ferritina Depositi (midollo, milza, fegato) Ferritina

68 La quantità di ferro assorbito dipende da diversi fattori:
Quantità di ferro presente negli alimenti Forma chimica del ferro alimentare (Fe ++ o Fe +++) Meccanismo di regolazione “feedback” esercitato dal pool di ferro presente nell’organismo

69 Fattori influenti sull’assorbimento
Fe Fe+++ pH gastrico sostanze alimentari riducenti: - composti contenenti SH (cisteina) - acido ascorbico - rame Alterazioni anatomiche - assenza parziale dello stomaco o dell’intestino cause iatrogene - antiacidi, gastroprotettori - antibiotici alimentari - fosfati (uovo) - acido fitico (cereali) - tannini (te, caffè, cacao) - amidi

70 Un quadro da carenza di Fe può avvenire per una
ridotta disponibilità per l'eritropoiesi del Fe di deposito monocito/macrofagico (anemia iposideremica da emosiderosi macrofagica, o anemia da malattia cronica).   Si osserva in malattie infettive, nell'artrite reumatoide, in tumori maligni. Per diminuita capacità dei macrofagi di rilasciare il Fe al plasma (sideropessi macrofagica) Patogenesi: aumentata sintesi di apoferritina nelle cellule del sistema monocito-macrofagico.   aumentata sintesi di lattoferrina che entra in competizione con la transferrina a livello della cellula macrofagica per la captazione del Fe dismesso verso il plasma; la captazione della lattoferrina da parte dei macrofogi causa la restituzione del Fe dismesso. Mediatore dell'alterazione del metabolismo del Fe è l’interleuchina-1 (IL-1) che aumenta la sintesi della lattoferrina e di ferritina.

71 PERDITE DI FERRO FISIOLOGICHE
DESQUAMAZIONE CELLULARE CUTE E MUCOSE ~ 1 mg/die MESTRUAZIONI ~ mg per ciclo GRAVIDANZA ~ mg

72 CAUSE PATOLOGICHE DI CARENZA DI FERRO
RIDOTTO APPORTO ALIMENTARE RIDOTTO ASSORBIMENTO AUMENTATO FABBISOGNO EMORRAGIE CRONICHE

73 CARENZA DI FERRO DA RIDOTTO APPORTO ALIMENTARE
DIETA VEGETARIANA STRETTA DIETA LATTEA PROLUNGATA NEL NEONATO DIETA MONOTONA NELL’ANZIANO

74 CARENZA DI FERRO DA RIDOTTO ASSORBIMENTO
ACHILIA GASTRICA GASTRORESEZIONE USO PROLUNGATO DI ANTIACIDI MALASSORBIMENTO: CELIACHIA

75 Carenze Marziali – Cause più frequenti
Dieta inadeguata di Fe : Bambini nel periodo postnatale Giovani donne dopo il menarca Adolescenti di entrambi i sessi Gravidanza Anziani istituzionalizzati Soggetti di strati sociali svantaggiati - Fibrosi cistica

76 CARENZA DI FERRO DA EMORRAGIE CRONICHE
Epistassi Rendu-Osler Emoftoe Siderosi Id. Polmonare Ematemesi Varici esofagee Ematurie Vescicali o renali Emoglobinurie Metrorragie Rettorragie Emorroidi E. EVIDENTI: E. OCCULTE: Apparato urinario .Microematurie Tubo digerente: ulcera, - ernia hiatus - gastrite da aspirina - elmintiasi - neoplasie- colite ulcerosa - diverticoli - angiodisplasie

77 Nell’anemia sideropenica da malattia cronica l’ anemia è modesta, la sideremia e la saturazione percentuale della transferrina sono basse, normale o bassa la TIBC e aumentata è la ferritina sierica. Questi due parametri consentono la diagnosi differenziale con l'anemia sideropenica.

78 MICROCITOSI (MCV) - IPOCROMIA - POICHILOCITOSI - ANISOCITOSI (RDW)
MORFOLOGIA DELLE EMAZIE In corso di anemia sideropenica conclamata le emazie sono caratterizzate principalmente da: MICROCITOSI (MCV) - IPOCROMIA - POICHILOCITOSI ANISOCITOSI (RDW) Come si valuta il ferro contenuto nei GR? Dott. Adriana Grillo Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche Azienda Ospedaliera Molinette, Torino Tel………………….. Fax…………………. ………………….

79 QUADRO CLINICO DELLA SIDEROPENIA CONCLAMATA
LEGATO ALL’ANEMIA: SCARSA CORRELAZIONE Hb E SINTOMI LEGATO ALLA CARENZA DI FERRO NEI TESSUTI ASTENIA ANEMIA IPOCROMICA MICROCITICA ALTERAZIONI DELLA CUTE Pallore, secchezza ALTERAZIONI DEGLI ANNESSI capelli fragili coilonichia glossite,achilia, disfagia da ulcerazioni e spasmi esofagei (sindrome di Plummer-Vinson ALTERAZIONI DELL’APPARATO DIGERENTE ragadi alle commessure labiali, l'atrofia papillare della lingua cheilite angolare PICACISMO geofagia irritabilità, abnorme compulsione al cibo, mutevolezza dell'umore DISTURBI NEUROLOGICI

80   FERRO= Sideremia CV ANALITICO = 3 % ASSORBIMENTO ATOMICO
METODI COLORIMETRICI  METODI DI DETERMINAZIONE CV ANALITICO = 3 % VARIABILITA’ BIOLOGICA INTRAINDIVIDUALE = 30 %  RITMO CIRCADIANO CON SERALE INTERVALLO DI RIFERIMENTO: maschi – 160 g/dL femmine 37 – 145 g/dL INFEZIONI ACUTE LIMITI DEL DOSAGGIO: NECROSI CELLULARE (EPATOPATIE ACUTE) EMOLISI 

81 Prodotta da tutte le cellule a livello ribosomiale
FERRITINA Prodotta da tutte le cellule a livello ribosomiale Presente nel Sistema Reticolo Endoteliale di tulle le cellule, soprattutto fegato, milza, midollo TOTALE FERRO DI DEPOSITO CIRCA 1000 MG Se il Fe è presente in concentrazioni molto elevate si formano depositi tissutali di Ferritina in forma oligomerica EMOSIDERINA Presente in circolo in bassissima concentrazione (<1%) SIEROFERRITINA P.M. circa Da

82 FERRITINA TISSUTALE (circa 20 ISOFORME):
CATENE H (circa Da) CATENE L (circa Da) APOFERRITINA : FERRITINA TISSUTALE (circa 20 ISOFORME): fegato, milza, midollo: Con prevalenza catena L, più ricche in Fe placenta, cuore: Con prevalenza catena H, meno ricche in Fe SIEROFERRITINA: povera in Fe per lo più APOFERRITINA non presente catena H presenza di forme glicosilate (subunità G,circa Da)

83 (“guscio” proteico di 24 subunità)
APOFERRITINA (“guscio” proteico di 24 subunità) FERRITINA (Fe-APOFERRITINA) Ogni molecola di Ferritina ingloba al suo interno circa 4500 atomi di Fe+++ (in forma cristallina SIDERITE)

84 ferritina valori normali: 20-200 mcg/100ml
Funzione: Indica la riserva organica di ferro a livello epatico  Aumento dei valori: Eccessiva introduzione di ferro Emocromatosi Infezioni croniche Leucemia Neoplasie maligne Trasfusioni Diminuzione dei valori Artrite reumatoide Deficit di introduzione di Fe Emorragie Gravidanza

85 La Ferritina La Ferritina e' costituita da 24 subunità proteiche, ciascuna con un peso molecolare di D. La funzione primaria della Ferritina è quella di accumulare il ferro intracellulare,come ossido, costituendo una riserva di ferro rapidamente mobilizzabile. i livelli medi, lievemente più elevati alla nascita, si abbassano durante l'infanzia fino alla pubertà. Valori inferiori alla norma indicano carenza di ferro e permettono la diagnosi differenziale tra anemia sideropenica ed anemia dovuta ad altre cause.

86   TRANSFERRINA GLICOPROTEINA; P.M.: 79600 Da SINTESI EPATICA
METODI IMMUNOLOGICI come “proteina” METODI INDIRETTI come “funzione ferro-legante (TIBC)  METODI DI DETERMINAZIONE CV ANALITICO = 5 % VARIABILITA’ BIOLOGICA INTRAINDIVIDUALE = 7 %  EMIVITA BIOLOGICA: 8 – 12 gg INTERVALLO DI RIFERIMENTO: 200 – 330 g/dL FALSI POSITIVI (contraccettivi orali) LIMITI DEL DOSAGGIO: FALSI NEGATIVI (epatopatie, malnutrizioni, flogosi, sindrome nefrosica) 

87 NORMALMENTE LA FERRITINA E’ UN INDICATORE FEDELE DEI DEPOSITI DI FERRO
Es: 100g/l = 800 mg deposito 1 g/L di FERRITINA  8 mg (o 120g/Kg) di FERRO DI DEPOSITO FRT < 20 g/L STATO DI CARENZA MARZIALE ( no falsi negativi ) FRT> 340 g/L STATO DI ACCUMULO MARZIALE….. ma falsi positivi: STATI FLOGISTICI (FRT è proteina “di fase acuta”) NEOPLASIE (neoproduzione di FRT da parte cellule neoplastiche) CITOLISI EPATICA (liberazione di FRT dai depositi intracellulari) EMOLISI (liberazione di FRT dal globuli rossi)

88 FERRITINA METODI DI DOSAGGIO RIA/IRMA (in routine da aa ’70) METODI NON RADIOISOTOPICI AUTOMATIZZATI (ELISA, IFMA, ILMA) Ab monoclonali: specificità Introduzione Standard Internazionale WHO: omogeneità di dati tra kit e apparecchi diversi

89 FERRITINA VALORI MORMALI: 25-340 g/L 15-150 g/L
1000 800 600 esempi 400 200 sideropenia normalità accumulo

90 Farmaci che alterano la transferrina
Principio attivo (Nome Commerciale) Aumento Riduzione Contraccettivi orali Corticosteroidi Corticotropina Destrano (Dacriosol, Eudextran, Plander, Stranoval) Estrogeni Ferro (Actiferro, Addamel, Condrofer, Cromatonferro, Emoferrina, Emopon, Endorem, Epaplex, Extrafer, Ferlatum, Ferlixit,,) Testosterone (Andriol, Androderm, Facovit, Rubidiosin composto, Sustanon, Testo Enant, Testoviron depot, Testovis)

91 Una carenza di transferrina può essere causa di anemia iposideremica
Una carenza di transferrina può essere causa di anemia iposideremica.  Si osserva: nell’ atransferrinemia congenita, in numerose malattie in cui vi è deficiente sintesi di FE(infezioni, epatopatie) oppure sua aumentata degradazione (infezioni, tumori, collagenosi ecc.) od anche sua perdita all'esterno (nefrosi, enteropatia essudativa). Una condizione particolare di carente disponibilità di Fe è rappresentata dalla rarissima anemia ipocromica microcitica descritta in bambini da Shabidi, Nathan e Diamond, in cui esistono ipersideremia, ipersiderosi degli epatociti ed assenza di Fe nei macrofagi midollari

92 = IN PRATICA: FERRO “REALMENTE” TRASPORTATO (sideremia misurata)
SATURAZIONE TRANSFERRINICA % = FERRO “TEORICAMENTE” TRASPORTABILE (1 mg Transferrina = 1,4 g Ferro) IN PRATICA: SIDEREMIA (g/dL) TRANSFERRINA (mg/dL) x 1.4 x 100 SATURAZIONE TRANSFERRINICA % = INTERVALLO DI RIFERIMENTO: 20 – 45 % LIMITI: DEFICIT SINTESI TRANSFERRINICA

93 DIVERSI STADI DELLA CARENZA MARZIALE
ERITROPOIESI CARENTE NORMALE DEPLEZIONE DEPOSITI ANEMIA Fe Deposito Fe trasporto Fe eritrocitario Ipocro. Microc N Eritrociti <10 <15 >20 Saturazione Transferrina (%) Transferrina (mg/dl) Sideremia (µg/dl) Ferritina (µg/l)

94 La carenza marziale è un evento che si instaura lentamente e ne possono essere riconosciute tre fasi: a) carenza marziale semplice o prelatente: diminuzione delle riserve di Fe ma eritropoiesi normale; è svelata dalla diminuzione della ferritina sierica e della sideremia; b) eritropoiesi sideropenica senza anemia, o carenza marziale latente: diminuzione della saturazione della transferrina; alterazioni morfologiche della eritropoiesi (ipocromia e microcitosi); c) anemia sideropenica: la severità dell'anemia dipende dalla gravità e dalla durata della sideropenia. La sintomatologia di anemia compare a valori di Hb inferiori a 10 g/dl

95 DIAGNOSI DI LABORATORIO DELLA SIDEROPENIA
<50 50 >50 Sideremia (µg/dl) <12 <20 >20 Ferritina (µg/l) Manifesta Latente Normale >2,5 % <2,5 % GR Ipocr. (%) <15 Saturazione Transferrina (%) >400 Transferrina (ml/dl) <30 >32 MCHC (g/dl) <28 >28 MCH (pg) <80 >80 MCV (fl/) >12 Hb ♀ (g/dl) >15 Hb ♂ (g/dl)

96 valutazione delle condizioni iposideremiche
Protoporfirina libera eritrocitaria. Un'aumentata quota di protoporfirina IX non legata al Fe nel GR è indice di disturbo biosintetico dell'eme è indice di carenza marziale. Ferritina sierica. La ferritina, proteina di deposito tissutale, circola in quantità minime nel siero del soggetto normale ( micro g/l). Le sue variazioni sono espressione delle riserve del Fe corporeo, specie per la sideropenia. Una ferritina sierica < 10 g/l è espressione di carenza marziale. Ferro colorabile nel midollo. La colorazione per il ferro (blu di Prussia) delle cellule midollari, permette una quantificazione del Fe emosiderinico presente nei macrofagi e negli eritroblasti (sideroblasti) del midollo. Nella carenza marziale si riduce il numero di sideroblasti e scompare il ferro macrofagico.

97 Anemia ferro carenziale
Tutte le caratteristiche di un periferico in pazienti con carenza di ferro

98 Riassumendo: Test di valutazione delle condizioni iposideremiche
Indici eritrocitari: ipocromia e microcitosi delle emazie. Caratteristica morfologica comune a tutti i disturbi della sintesi emoglobinica (talassemie, anemie sideroblastiche, intossicazione da piombo). Sideremia capacità totale legante il ferro (TIBC-total iron binding capacity) saturazione della transferrina. Nel soggetto normale la sideremia varia da microg/dl al mattino a micro g/dl alla sera. Valori inferiori a 60 microg/dl sono considerati patologici (iposideremia). a)Indici eritrocitari. La carenza di ferro è tipicamente caratterizzata da ipocromia e microcitosi delle emazie. Tale caratteristica morfologica è comune tuttavia a tutti i disturbi della sintesi emoglobinica (talassemie, anemie sideroblastiche, intossicazione da piombo). b)Sideremia, capacità totale legante il ferro (TIBC-total iron binding capacity) e saturazione della transferrina. Nel soggetto normale la sideremia varia da micro g/dl al mattino a micro g/dl alla sera. Valori inferiori a 60 micro g/dl sono considerati patologici (iposideremia). Si riscontrano sia nella carenza di ferro sia nella anemia da malattia cronica. La transferrina sierica può essere dosata con metodi radioimmunologici quale proteina (1,60-2,90 g/l) ma usualmente la si valuta come quantità totale di ferro che è capace di legare (TIBC): il valore medio normale è di 300 micro g/dl, equivalente a 56 micro mol/L La transferrina viene sintetizzata nelle cellule epatiche in misura inversamente proporzionale al contenuto epatocitario di ferro. Una transferrinemia bassa con TIBC elevata (superiore a 350 micro g/dl) significa diminuzione del contenuto corporeo del ferro (sideropenia). La saturazione percentuale della transferrina (sideremia 100/TIBC; valore normale medio 30%) è il parametro più importante per la valutazione della capacità di trasporto del ferro ai tessuti. Una saturazione inferiore al 15 % indica con certezza un trasporto diminuito.

99 valutazione delle condizioni iposideremiche
La transferrina sierica: (1,60-2,90 g/l) usualmente la si valuta come quantità totale di ferro che è capace di legare (TIBC): il valore medio normale è di 300 micro g/dl, equivalente a 56 micro mol/L La transferrina è sintetizzata nelle cellule epatiche in misura inversamente proporzionale al contenuto epatocitario di ferro. a)Indici eritrocitari. La carenza di ferro è tipicamente caratterizzata da ipocromia e microcitosi delle emazie. Tale caratteristica morfologica è comune tuttavia a tutti i disturbi della sintesi emoglobinica (talassemie, anemie sideroblastiche, intossicazione da piombo). b)Sideremia, capacità totale legante il ferro (TIBC-total iron binding capacity) e saturazione della transferrina. Nel soggetto normale la sideremia varia da micro g/dl al mattino a micro g/dl alla sera. Valori inferiori a 60 micro g/dl sono considerati patologici (iposideremia). Si riscontrano sia nella carenza di ferro sia nella anemia da malattia cronica. La transferrina sierica può essere dosata con metodi radioimmunologici quale proteina (1,60-2,90 g/l) ma usualmente la si valuta come quantità totale di ferro che è capace di legare (TIBC): il valore medio normale è di 300 micro g/dl, equivalente a 56 micro mol/L La transferrina viene sintetizzata nelle cellule epatiche in misura inversamente proporzionale al contenuto epatocitario di ferro. Una transferrinemia bassa con TIBC elevata (superiore a 350 micro g/dl) significa diminuzione del contenuto corporeo del ferro (sideropenia). La saturazione percentuale della transferrina (sideremia 100/TIBC; valore normale medio 30%) è il parametro più importante per la valutazione della capacità di trasporto del ferro ai tessuti. Una saturazione inferiore al 15 % indica con certezza un trasporto diminuito.

100 LA DIAGNOSI DI CARENZA MARZIALE: LE DOMANDE CLINICHE
1. Screening di carenza di ferro 2. Diagnosi di carenza di ferro semplice 3. Diagnosi di carenza di ferro associata a malattia cronica 4. Diagnosi di carenza funzionale di ferro

101 1. SCREENING DELLA CARENZA DI FERRO
Possibili candidati dello screening: - Bambini a rischio (6-12 mesi di età) Donne in gravidanza Donne in età fertile Test raccomandati: - Hb MCV e ferritina

102 CONCLUSIONE Lo screening per la carenza di ferro nella popolazione è pratica corrente solo nelle donne gravide. I test utili sono: Hb e ferritina

103 2. DIAGNOSI DI CARENZA DI FERRO SEMPLICE
Candidati al test: - Soggetti senza evidente patologia associata che hanno sintomatologia anemica - Soggetti in cui viene riscontrata casualmente anemia o iposideremia

104 CONCLUSIONE Per la diagnosi di carenza di ferro semplice è sufficiente e necessaria la documentazione di ferritina serica diminuita (< 15 g/L)

105 3. DIAGNOSI DI CARENZA DI FERRO ASSOCIATA AD ANEMIA DELLA MALATTIA CRONICA
Candidati al test: Pazienti con malattie reumatiche, infiammatorie, neoplastiche o infettive con anemia più severa dell’atteso

106 Definizione: Condizioni:
4. DIAGNOSI DI CARENZA RELATIVA O FUNZIONALE DI FERRO (IRON RESTRICTED ERYTHROPOIESIS) Definizione: Incapacità di apportare ferro in quantità sufficiente per soddisfare le richieste di una eritropoiesi aumentata Condizioni: - Sferocitosi ereditaria Predonazione di sangue Terapia con EPO

107 LA TERAPIA MARZIALE

108 Cause ovvie Cause non ovvie Ricerca!!! 2. DIAGNOSI DI MALATTIA
- Donne in età fertile Donatori regolari di sangue Gravidanza recente Gastroresecato - Vegetariano stretto (?) Ricerca!!!

109 VIA DI SOMMINISTRAZIONE
ORALE PARENTERALE - Mancato assorbimento del ferro (gastroresecati..) - Carenza funzionale di ferro (pazienti in terapia con eritropoietina) - Intolleranza alla terapia orale E’ la prima scelta

110 I PRODTTI FARMACEUTICI
Per os - Sale ferroso meglio che ferrico Complesso polinucleare meglio che sale Non raccomandate le forme protette mg meglio di 40 mg (per unità) Endovena - Il ferro saccarato e il gluconato sono meglio del ferro destrano E’ utile una dose test

111 LA DOSE Per os: 100 mg al giorno di ferro-elemento Per endovena:
Secondo la tollerabilità e la convenienza: da 40 mg/die a 400 mg/die (in soluzione fisiologica diluita 1mg/ml)

112 MONITORAGGIO (terapia per os)
- Emocromo dopo un mese Aumento Hb >1g/dL Aumento Hb < 1g/dL Continua la terapia fino a normalizzazione di Hb e ferritina (3-6 mesi) Ricerca causa di refrattarietà (non compliance, sprue dell’adulto, malassorbimento, eccessive perdite..)

113 L’eccesso di ferro e’ tossico perché può portare alla formazione di radicali liberi
Il meccanismo di tale reazione è uguale a quello della catena respiratoria, ma con una riduzione solo parziale dell’ O2 Fe++ à Fe+++ + e- + O2 à O2°- e porta alla formazione di anione superossido (O2-) che è il capostipite di tutta una serie di radicali liberi

114 Terapia di ferro – Effetti collaterali delle preparazioni orali
Nausea Disaggio gastrico Constipazione Diarrea Iniziare a piccole dosi ed aumentare gradualmente.

115 La Carenza di Ferro causa tossicità
La carenza di ferro aumenta l’assorbimento di metalli pesanti compreso il piombo

116 Anemia Megaloblastica (macrocitica)
Per carenza di acid folico o vitamina B12 Folato (acido folico) interagisce con la vitamina B12. Essenziale per le normali funzioni dei nervose.

117 Vitamina B12 Chiamata anche fattore estrinsico
Si combina con il fattore intrinsico prodotto dalle ghiandole parietali dello stomaco. La combinazione facilita il legame al recettore e l’assorbimento del complesso da parte delle cellule distali dell’ileo

118 Vitamina B12 Carenza di vitamina B12 è chiamata anemia perniciosa.
Causata talvolta da malattia autoimmune che distrugge le cellule parietali dello stomaco. I pazienti soffrono anche di acloridria che causa alitosi

119 Carenza di vitamina B12: a) Deficienze alimentari - Possono insorgere solo nei vegetariani stretti e nel lattante sotto-alimentato b) Compromissione dell'assorbimento intestinale. - Di tale gruppo il classico prototipo è l'anemia perniciosa essenziale di Addison-Biermer, oggi piuttosto rara in Italia dato il largo uso ed abuso di vitamina B12 somministrata parenteralmente per le più varie indicazioni.

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121 Vitamina B12 Assunta con la dieta – non è sintetizzata dall’organismo
Sorgenti: Carne Uova Prodotti caseari

122 Anemia megaloblastica: etipatogenesi
L'emopatia è dovuta a carenza di "fattore intrinseco". Questa situazione, in rari casi, può essere presente già in età giovanile ed appare allora quale anomalia congenita clinicamente manifesta solo nello stato omozigote. Esaurite le scorte di vit. B12 accumulate durante la gravidanza, nel corso di 2-3 anni insorge l'anemia

123 Anemia megaloblastica: etipatogenesi
Molto più frequenti sono le forme insorgenti nell'adulto o nella senilità. Una certa predilezione etnica per le popolazioni europee nord-occidentali, la non rara familiarità e l'associazione con gli aplotipi HLA A2, A3, B7 e B12 denotano un possibile sfondo genetico. Evento di basilare importanza è la grave atrofia della mucosa gastrica con achilia completa: questa è legata alla presenza in tali soggetti di anticorpi anti-mucosa gastrica o anti-cellule parietali o anti-fattore intrinseco.

124 Ipotesi autoimmune: L'atrofia della mucosa gastrica è contraddistinta da un infiltrato di cellule linfatiche e plasmacellule; la malattia si associa frequentemente a condizioni di patogenesi autoimmune (tireotossicosi, tiroidite, iposurrenalismo, pemfigo, vitiligo); è frequente il riscontro di anticorpi contro altri organi o tessuti (anticorpi anti-tiroide).   È possibile, che tale fenomeno autoimmune sia all'origine dell'evento morboso, potendo la stessa atrofia gastrica essere interpretata quale esito di una gastropatia arigenerativa da carenza cobalaminica.

125 Sintomatologia Esordio subdolo.
cute pallida e subitterica (colore di cera vecchia), glossite atrofica, disturbi digestivi legati all'achilia, modesta epatosplenomegalia, segni di insufficienza cardiaca e di stenocardia (da ipossiemia), presenza di turbe psichiche (stato confusionale, manifestazioni paranoidi) e neurologiche, dovute a lesioni degenerative dei cordoni laterali e posteriori del midollo spinale, con quadri simil-tabetici e talora paraplegici o a tipo di lesione spinale trasversa.

126 Vitamina B12 ed Acido Folico
La carenza previene la formazione di DNA cosicchè la produzione di GR non avviene o avviene in maniera anomala. Cellule Macrocitiche (GR più grandi) che possono avere abbastanza Hb, ma non sono concave e sono di meno. Quindi, non riescono a trasportare l’ossigeno normalmente. Le cellule si danneggiano più facilmente – ciò contribuisce all’ anemia

127 Anemia Macrocitica Netrofili ipersegmentati
L'anemia è di tipo megalocitico arigenerativo e può toccare limiti di estrema gravità: esistono leuco- e piastrinopenia. Il midollo osseo è ricco di cellule, con iperplasia eritroblastica di tipo megaloblastico e prevalenza di elementi immaturi o semimaturi. La sideremia è elevata ed evidenti sono i segni di eritropoiesi inefficace Netrofili ipersegmentati Ed i GR sono grandi quasi come i linfociti e sono di meno

128 Anemia Macrocitica - cause
Inadeguato assorbimento di folati Alcolisti Adolescenti Bambini Malassorbimento – può essere causato da barbiturici, e contraccettivi orali. Metabolismo danneggiato – può essere causato da methotrexate o rare deficienze enzimatiche.

129 Patogenesi dell’anemia megaloblastica
Squilibrio tra apporto e richiesta di cofattori necessari per la sintesi del DNA i due cofattori più importanti sono folati e vitamina B121. Quando questi sono carenti si verificano le mutazioni megaloblastiche Anche una accresciuta domanda per la sintesi del DNA in stati iperproliferativi come cancro ed anemia emolitica possono causare megaloblastosi anche in condizioni di disponibilità fisiologica di folati e B12. I folati sono così importanti per la sintesi di DNA in quanto la timina sostituisce l’ uracile. La differenza tra i due sta in un piccolo gruppo metile

130 Diagnosi Ridotto livello di vit. B12 nel siero
aumentata escrezione urinaria di acido metilmalonico (per la mancata conversione in succinil-CoA) alterazione dell'assorbimento intestinale della vitamina (test di Schilling) alterazione del test di soppressione con desossiuridina Dosaggio omocisteina ed ac. Metilmalonico aumentati Il test che da solo consente la diagnosi di carenza di vit. B12 è il dosaggio della concentrazione sierica della vit. B12, ottenibile con metodi radioimmunologici.

131 Prognosi La malattia può oggi essere facilmente corretta (tranne che per alcune manifestazioni neurologiche) con la somministrazione parenterale di piccole dosi di vit. B12 (200 micro g a giorni alterni, ripetute per 6-8 volte). La terapia di mantenimento deve durare tutta la vita e consiste nella somministrazione intramuscolo di 500, ug di vit. B12 ogni 3 mesi. Può essere utile l'impiego dei cortisonici allo scopo di influire sui fenomeni autoimmuni dimostrabili in molti casi di anemia perniciosa.

132 Carenza di acido Folico
I reperti ematologici sono simili a quelli delle anemie da carenza cobalaminica la pancitopenia è in genere meno grave e minore è l'iperplasia degli eritroblasti, che hanno caratteristiche più di macroblasti che di megaloblasti. nelle carenze alimentari di folati ed in quelle da difettoso assorbimento (e tipicamente nella sprue) possono sussistere carenze multiple, di folati, di cobalamina ed anche di ferro. Sicché l'anemia, invece che francamente macrocitica risulta talora normocitica per il coesistere di due popolazioni eritrocitarie (anemie dimorfe).

133 Carenza di acido Folico
La diagnosi nelle forme pure di carenza folica dimostrano normalità o modesta riduzione del tasso ematico di vit. B12, assenza di compromissione del test di Schilling costantemente ridotta attività folica del siero ed elevata escrezione urinaria di acido formiminoglutammico (FIGlu), quale espressione di una ridotta conversione di istidina in glutammato per deficiente rigenerazione del tetraidrofolato Aumento dell’omocisteina La terapia delle carenze foliche consiste nella somministrazione per bocca o per via parenterale di acido folico a un dosaggio di 1-5 mg al giorno.

134 Terapia di Ac Folico Si raccomanda l’uso di sorgenti naturali: Verdure
Noci Cereali Frutta Lievito di birra Fegato – di origine conosciuta

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