Dott. Andrea Orsi Di.S.Sal., Università degli Studi di Genova U.O. Igiene, I.R.C.C.S. “A.O.U. San Martino-IST”, Genova La Tubercolosi.

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1 Dott. Andrea Orsi Di.S.Sal., Università degli Studi di Genova U.O. Igiene, I.R.C.C.S. “A.O.U. San Martino-IST”, Genova La Tubercolosi

2 M. tuberculosis hominis (MTB)Gli agenti eziologici della tubercolosi sono raggrupati nel mycobacterium tubercolulosis complex, all’interno del quale il più importante è M. tuberculosis hominis (MTB) trasmissione interumanaSi tratta di un patogeno intracellulare, a trasmissione interumana La ricchezza in lipidi della loro parete cellulare conferisce ai micobatteri alcune particolari caratteristiche: –lento tempo di moltiplicazione –alcol acido resistenza –il sistema immunitario vi reagisce come ad un corpo estraneo –la maggior parte dei comuni antibiotici è inefficace Mycobacterium tuberculosis o bacillo di Koch

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4 Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2013. A distanza di oltre 120 anni dalla scoperta del bacillo tubercolare e nonostante l’efficacia dei farmaci, la TB è la prima causa di morte da singolo agente infettivo. Prevalenza dell’infezione:2 miliardi Nuovi casi per anno:9 milioni Morti per anno:1,5 milioni (esclusi HIV) Morti evitabili:~ 30% Le ragioni di una attenzione globale Epidemiologia

5 In Italia 7 nuovi casi / 100.000 abitanti (2005)‏ Per il 32% di questi si tratta di residenti in Italia “non italiani”

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8 Il confluire degli effetti di numerosi fattori demografici, sociali, economici e sanitari ha fatto riemergere l’importanza del problema Tubercolosi per la Sanità pubblica nei Paesi industrializzati. Tra questi: l’epidemia da HIV; l’aumento dei flussi migratori da Paesi ad alta prevalenza di infezione; lo scadimento delle condizioni di vita di gruppi di popolazione nelle grandi aree urbane; la comparsa di multiresistenza (MDR-TB); lo smantellamento delle strutture sanitarie destinate alla prevenzione e al controllo della diffusione dell’infezione. Tubercolosi: una nuova emergenza internazionale

9 Una malattia persistente

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11 2003: highest estimated TB rates per capita were in Africa (prevalenza) 25 - 49 50 - 99 100 - 299 < 10 10 - 24 No estimate per 100 000 pop 300 or more The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. Global Tuberculosis Control. WHO Report 2003. WHO/HTM/TB/2004.331

12 Il maggior numero di casi si verifica in India e Cina (cumulativi) Numero di casi 1 000 - 9 999 < 1 000 10000- 99999 100000- 999999 Un milione o più The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. © WHO 2003

13 CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000) % di casi di origine straniera 5-19 < 5 20-39 > 40 No dati

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18 Trasmissione: aerodiffusione

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21 - Contatti stretti (familiari, compagni di camera, amici, colleghi di lavoro). 21-23 %C.D.C. 2000 Elemento importante: condivisione stabile di uno spazio confinato per molte ore al giorno Contatti regolari: condivisione regolare dello stesso spazio chiuso - Contatti saltuari (amici, colleghi o familiari che abbiano contatti non ravvicinati) 12 %Enarson D., 2000 Ciclo di trasmissione poco efficace !!! Probabilità di acquisire l’infezione TB in funzione dei rapporti con la fonte bacillare

22 Ogni paziente contagioso infetta 7-10 contatti Il 40-50 % dei contatti stretti si infetta Nei contagiati il 5-10 % si ammala di TB  3-5 % malati nei primi 2 anni  2-5 % cumulativo per il resto della vita Nei malati:  Probabilità di guarigione = 80 %  Probabilità di morte = 1 % È pericoloso il contagio ?

23 Patogenesi: Dall’esposizione alla malattia Esposizione a caso contagioso Infezione: MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie TB attiva e sintomatica: I soggetti possono trasmettere la malattia ad altri (nel 95% dei casi le cellule T che rimane subclinica)controllano l’infezione, Infezione Latente: Controllato dal sistema immunitario per tutto il resto della vita Fondamentale è l’immunità cellulo-mediata Non infezione: i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB Fondamentale è il rapporto tra attività battericida dei mφ e virulenza dei bacilli Riattivazione (5% di rischio durante il resto della vita) * * Rischio molto maggiore negli immunodepressi (il 5% va incontro a malattia attiva entro 1-2 anni)

24 Patogenesi: Dall’esposizione alla malattia

25 La prima infezione L’infezione tubercolare è il risultato dell’inalazione di MTB se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie sono inadeguate Ingresso di MTB negli alveoli Fagocitosi macrofagica Moltiplicazione di MTB nei macrofagi Infezione di altri macrofagi Diffusione per via linfatica (ed eventualm. ematica) Risposta linfocitaria (IFN-γ e altre CK) Risposta attivante i mφ Risposta danneggiante i tessuti (ipersensibilità ritardata)

26 immunità cellulo-mediataEssendo un microrganismo intracellulare, la risposta a MTB è basata sull’ immunità cellulo-mediata IFN-γI linfociti T CD4 + riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso MTB soprattutto attraverso la produzione di IFN-γ reclutando altre cellule flogistiche Diversi fattori possono ridurre l’efficienza dei linfociti T CD4 + : –coinfezione di HIV –età –farmaci ad azione immunosoppressiva Il ruolo dei linfociti T

27 Tubercolosi polmonare – Fasi precoci febbre (spesso di basso grado e intermittente) sudorazione notturna perdita di peso e anoressia malessere generale e astenia –Fasi successive tosse (inizialmente non produttiva, poi con essudato purulento) emottisi dolore toracico (se ci sono lesioni subpleuriche) dispnea (in caso di malattia estesa) Sintomatologia Esame obiettivo di limitata utilità (spesso negativo, a volte rantoli o ronchi) Esami di laboratorio lieve anemia e leucocitosi a volte iponatriemia (per siadh)

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30 Tubercolosi extrapolmonare Sedi interessate: -linfonodi - pleura -tratto genitourinario - ossa -articolazioni - meningi -peritoneo Oggi la TB extrapolmonare è di più frequente riscontro, a causa della disseminazione ematogena nei soggetti infettati da HIV

31 Contatti di un caso di Tubercolosi HIV infetti (1/3 HIV positivi con coinfezione da MT)‏ “Intravenous drug users” Altre condizioni mediche: – Diabetici – Pazienti cronici (nefro, epato, cardiopatici)‏ – Pazienti in terapia cronica immunosoppressiva (es. corticosteroidi)‏ – Pazienti leucemici e con linfoma di Hodgkin – Pazienti trapiantati d’organo – Nati con basso peso alla nascita ( deficit > 10% peso atteso)‏ – Malati di silicosi polmonare – Pazienti portatori di by-pass digiuno-ileale Residenti e operatori di comunità ad alto rischio (residenze per anziani, strutture assistenziali, ricoveri per senza tetto, SERT, carceri: la densità del TB nelle carceri è 100 volte più elevata rispetto ai comuni ambienti di vita civile) Immigrati e Rifugiati Soggetti e condizioni a rischio per TBC

32 Identificazione degli infetti Metodica d’elezione: intradermoreazione alla Mantoux con 5 U.I. di PPD RT23 In caso di positività > a 10 mm: radiografia del torace

33 Diagnosi di infezione latente 1 Test cutaneo con PPD Utilizzato nello screening di LTBI (limitata sensibilità e specificità per la TB) – iniezione intradermica di PPD (mix di antigeni di MTB) –il soggetto che ha immunità specifica produce una papula (lettura dopo 48-72 h) – si misura l’infiltrato, non l’eritema

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35 Diagnosi di infezione latente 2 Test basati su IFN-γ in vitroIFN-γ – test in vitro che misurano l’IFN-γ rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari specifici per MTB ed assenti nel BCG – per la stimolazione vengono utilizzati antigeni specifici per MTB ed assenti nel BCG Due metodiche QuantiFERON-TB Gold®: misura la quantità di IFN-γ prodotto, attraverso tecnica Elisa T-SPOT.TB®: misura il numero di linfociti T che producono IFN-γ, attraverso tecnica Elispot

36 TST QFT TB Gold T-SOT.TB EsecuzioneIn vivoIn vitro Visita di ritornoSìNo Cross reattività (BCG, MOTT) SìNo Effetto boosterSìNo AntigeniPPDESAT-6 e CFP-10 RispostaIpersensibilità ritardataProduzione di IFN-γ RisultatoInfiltrato cutaneo (diametro in mm) Concentrazione di IFN- γ Numero di linfociti antigene-specifici Sensibilità -popolazione generale -HIV positivi -75-90% -40-60% -89% -Nessun dato -92-96% -90% Specificità -popolazione generale -HIV positivi -Nessun dato -98% -Nessun dato -92% Confronto tra i test per infezione latente

37 Principali misure per il controllo della TB: – trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con TB – identificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad alto rischio contatti di casi di TB persone con infezione da HIV altri gruppi a rischio – vaccinazione con BCG ? I ritardi diagnostici contribuiscono ad aumentare i casi di malattia in fase avanzata, con maggiore potenziale di contagio Misure per il controllo della TB

38 Implementazione di un programma di screening per la tubercolosi negli studenti della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell'Università degli Studi di Genova presso l’IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova Durando P, Spigno F, Traversa F, Mazzarello G, Vyshka S, Barberis I, Caprile S, Paganino C, Tomei M, Parodi G, Martini M, Galli R, Accinelli P, Piccinini M, Sticchi L, Viscoli C, Icardi G Gruppo di Lavoro per la Sorveglianza e il Controllo della Tubercolosi Dipartimento di Scienze della Salute I.R.C.C.S. A.O.U. San Martino-IST Team Controllo Infezioni Correlate all’Assistenza Università degli Studi di Genova C03 Epidemiologia delle malattie infettive Sala BALDACCHINO – 3 ottobre 2012

39 Background La tubercolosi (TB) rappresenta una patologia riemergente ed è identificata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come grave problema di sanità pubblica a livello globale. Ogni anno si registrano nel mondo più di 9 milioni di nuovi casi e circa 2 milioni di decessi e, secondo stime dell’OMS, oltre 400.000 casi di tubercolosi multiresistente. È stato stimato che circa un terzo della popolazione mondiale ospiti il micobatterio tubercolare allo stato di latenza (Infezione Tubercolare Latente - ITL). In Italia, l’incidenza di malattia TB negli ultimi anni è stata inferiore a 10 casi/100.000 abitanti, soglia entro la quale un Paese è definito dall’OMS come a bassa incidenza. Recenti episodi di trasmissione nosocomiale hanno allertato l'attenzione del mondo scientifico e dei mass-media. In particolare, hanno destato clamore casi di trasmissione di ceppi di micobatterio tubercolare conseguenti a pratiche assistenziali, con operatori sanitari (medici ed infermieri soprattutto), pazienti e visitatori quali possibili soggetti attivi e passivi nella catena epidemiologica. La valutazione delle condizioni di salute degli operatori sanitari, compresi quelli in formazione, risulta particolarmente importante ai fini della precoce individuazione di possibili casi di ITL ed è indispensabile al fine di prevenire e controllare la diffusione del micobatterio in ambito nosocomiale.

40 Persons at Risk for Developing TB Disease Those who have been recently infected Those with clinical conditions that increase their risk of progressing from LTBI to TB disease Persons at high risk for developing TB disease fall into 2 categories:

41 KNOW WHOM TO TEST

42 Countries/Areas with an Estimated or Reported High Incidence of TB* * ≥20 smear-positive cases per 100,000 persons (New York City Tuberculosis Control Program)

43 Progettodell’Unità di Gestione del Rischio dell’IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino – IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (stagione 2012-2013) Progetto dell’Unità di Gestione del Rischio dell’IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino – IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (stagione 2012-2013) Strutture partecipanti: U.O. Medicina del Lavoro U.O. Igiene U.O. Medicina Preventiva e del Lavoro U.O. Clinica Malattie Infettive Screening, sorveglianza periodica e prevenzione della tubercolosi negli operatori sanitari e negli studenti della Facoltà di Medicina e Chirurgia

44 Obiettivi Ottimizzare le procedure e conseguenti attività di screening e sorveglianza sanitaria periodica per TB. Ottimizzare la gestione dei contatti di caso contagioso (TB in fase attiva). Garantire il riconoscimento precoce di eventuali casi sospetti / confermati di infezione e malattia tubercolare e il conseguente trattamento profilattico e terapeutico. Implementare, a livello di IRCCS, specifici programmi di sorveglianza attiva utili sia all’inquadramento clinico-epidemiologico del fenomeno sanitario sia allo studio dell’ecologia dell’agente eziologico dell’infezione (TB–MDR).

45 Screening per TB: a chi e quando? A regime: A tutti gli operatori sanitari, all’assunzione, e agli studenti della Facoltà di Medicina e Chirurgia, all’iscrizione ai Corsi di Laurea (1° anno) e alle Scuole di Specializzazione mediche (1° anno), dovrà essere effettuato lo screening per la valutazione del rischio di TB, nel contesto della visita medica preventiva. Nel periodo novembre 2011-giugno 2012, per gli studenti della Facoltà di Medicina e Chirurgia: -screening + visita medica preventiva al 1° anno CL Infermieristica, CL Infermieristica pediatrica, CL Ostetricia -catch-up screening + visita medica preventiva al 4°, 5°, 6° anno CL Medicina e Chirurgia

46 Screening TB

47 Sorveglianza sanitaria periodica per TB: a chi e quando? Nello specifico, gli operatori sanitari saranno sottoposti a valutazione periodica per la valutazione del rischio di TB, secondo il seguente criterio: Aree assistenziali ad alto rischio: sorveglianza sanitaria specifica annuale Altre aree assistenziali: in caso di esposizione a caso di TB attiva Sulla base del potenziale rischio di contagio, devono essere considerati reparti ad alto rischio c/o l’IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino –Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro IST di Genova le strutture di seguito elencate, indipendentemente dall’incidenza di TB nel bacino d’utenza: U.O. Clinica Malattie Infettive U.O. Malattie Dell’Apparato Respiratorio U.O. Radiologia U.O. Anatomia Patologica U.O. Medicina Legale (sala settoria) U.O. Laboratori Centrali - (Lab. Micobatteriologia/ Batteriologia) U.O. Chirurgia Toracica e Broncologia U.O. Emergenze DEA U.O. Clinica Ginecologica e Neonatologia

48 Sorveglianza sanitaria specifica TB

49 Gestione dei contatti

50 Corsi di LaureaTotale Medicina e ChirurgiaInfermieristica pediatricaInfermieristicaOstetricia Studenti Totali 775408726 928 Studenti sottoposti a TST 592338525 735 Compliance TST 76,4%82,5%97,7%96,2% 79,2% Età media (anni) ± DS 24,0 ± 1,720,5 ± 2,722,2 ± 5,920,2 ± 3,4 23,4 ± 2,9 Genere Uomo Donna 254 (42,9%) 338 (57,1%) 0 33 (100%) 24 (28,2%) 61 (71,8%) 0 25 (100%) 278 (37,8%) 457 (62,2%) Nazionalità Italiana Straniera 555 (93,8%) 37 (6,2%) 32 (97,0%) 1 (3,0%) 81 (95,3%) 4 (4,7%) 25 (100%) 0 693 (94,3%) 42 (5,7%) Anamnesi positiva BCG Italiani Stranieri 11 (1,9%) 0 11 (29,7%) 1 (3,0%) 0 1 (100%) 4 (4,7%) 0 4 (100%) 000000 16 (2,2%) 0 16 (38,1%) Popolazione dello studio

51 Risultati dello screening Tuberculin Skin Test (lettura dopo 72 ore) Negativi -Medicina e Chirurgia: 586/592 (99%) -Infermieristica Pediatrica: 33/33 (100%) -Infermieristica: 81/85 (95,3%) -Ostetricia: 25/25 (100%) - TOTALE: 725/735 (98,6%) Positivi -Medicina e Chirurgia: 6/592 (1%) -Infermieristica Pediatrica: 0/33 (0%) -Infermieristica: 4/85 (4,7%) -Ostetricia: 0/25 (0%) - TOTALE: 10/735 (1,4%) Italiani -Medicina e Chirurgia: 2/555 (0,4%) -Infermieristica: 1/81 (1,2%) - TOTALE: 3/693 (0,4%) Stranieri -Medicina e Chirurgia: 4/37 (10,8%) -Infermieristica: 3/4 (75%) - TOTALE: 7/42 (16,7%) Non vaccinati -Medicina e Chirurgia: 2/6 (83,3%) -Infermieristica: 1/4 (25%) - TOTALE: 3/10 (30%) Vaccinati -Medicina e Chirurgia: 4/6 (66,7%) -Infermieristica: 3/4 (75%) - TOTALE: 7/10 (70%) TEST IGRA Positivi -Medicina e Chirurgia: 1/2 (50%) -Infermieristica: 1/1 (100%) - TOTALE: 2/3 (66,7%) TEST IGRA Positivi -Medicina e Chirurgia: 0/4 (0%) -Infermieristica: 2/3 (66,7%) - TOTALE: 2/7 (28,6%) TST & IGRA Positivi -Medicina e Chirurgia: 1/592 (0,2%) -Infermieristica: 3/85 (3,5%) - TOTALE: 4/735 (0,5%) Italiani - TOTALE: 2/693 (0,3%) Stranieri - TOTALE: 2/42 (4,8%) Italiani -Medicina e Chirurgia: 0/4 (0%) -Infermieristica: 0/3 (0%) - TOTALE: 0/7 (0%) Stranieri -Medicina e Chirurgia: 4/4 (100%) -Infermieristica: 3/3 (100%) - TOTALE: 7/7 (100%) italiani stranieri

52 Gestione e follow up degli studenti TST & IGRA positivi I 4 studenti, risultati positivi a TST e test IGRA, erano tutti in buone condizioni di salute. I soggetti sono stati valutati dal punto di vista clinico-anamnestico da parte dello specialista infettivologo e sottoposti a radiografia del torace, risultata negativa in tutti i casi. A tutti i soggetti è stato proposto il trattamento per ITL, con Isoniazide per 6 mesi (5mg/kg/die max 300mg/die) in somministrazione quotidiana. 3 soggetti hanno rifiutato tale raccomandazione e solo in 1 caso è in corso il trattamento: il soggetto è mensilmente sottoposto a visite di follow-up, con valutazione dei principali parametri ematochimici, in primis di funzionalità epatica (rischio di epatite da isoniazide).

53 Conclusioni I risultati ottenuti e quelli derivanti dall’ulteriore implementazione del presente progetto, opportunamente integrati sia con quelli derivanti dalle routinarie attività di screening e sorveglianza sanitaria periodica degli operatori sanitari sia con quelli clinico-epidemiologici relativi ai casi clinici, consentono di migliorare il risk-assessment e la prevenzione dell’infezione tubercolare presso il nostro Istituto.

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59 Vaccinazione con BCG BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis La vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB Nei paesi a bassa prevalenza solo su soggetti selezionati Bassa efficacia: Bassa efficacia: 0-80% Protezione dei bambini da forme severe (meningiti e miliari) Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e linfoadenite Determina positività al TST, che diminuisce col passare degli anni

60 Punti chiave cause di morteLa TB è ancora oggi una delle principali cause di morte nel mondo diagnosi eziologica di TBLa diagnosi eziologica di TB si basa sull’identificazione dell’agente patogeno in campioni biologici (generalmente espettorato). Peraltro un terzo dei casi rimangono microbiologicamente negativi terapia della malattia attivaLa terapia della malattia attiva prevede schemi terapeutici standardizzati a più farmaci, per aumentare le probabilità di successo e limitare l’insorgenza di forme resistenti infezione tubercolare latenteL’infezione tubercolare latente prevede l’uso del test cutaneo alla tubercolina. Test in vitro di recente introduzione possono utilmente integrare il test cutaneo in determinati casi candidati al trattamento dell’infezione latentePer contenere la diffusione della tubercolosi è fondamentale identificare i soggetti candidati al trattamento dell’infezione latente, soprattutto tra coloro che hanno rischio maggiore di sviluppare la malattia attiva

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