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Argomenti emergenti di natura regolatoria nell’ambito della ricerca sul trattamento e prevenzione dell’infezione da HIV Luca Pani, Odile Tchangmena Befeuka,

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1 Argomenti emergenti di natura regolatoria nell’ambito della ricerca sul trattamento e prevenzione dell’infezione da HIV Luca Pani, Odile Tchangmena Befeuka, Jelena Ivanovic Roma, 23 novembre 2013

2 * Luca Pani, secondo il regolamento sul Conflitto di Interessi approvato dal CdA AIFA in data e pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del in accordo con la policy 0044 EMA/513078/2010 sulla gestione del conflitto di interessi dei membri dei Comitati Scientifici e degli esperti. Dichiarazione di trasparenza/interessi* Interessi nell’industria farmaceutica NOAttualmente Precedenti 2 anni Da oltre 2 a 5 anni precedenti Oltre 5 anni precedenti (facoltativo) Interessi diretti: Impiego in una societàx Consulenza per una societàx Interessi finanziarix Titolarità di un brevettox Interessi indiretti: Sperimentatore principalex Sperimentatorex Sovvenzioni o altri fondi finanziarix Corsi ECM x N.B. Per questo intervento non ricevo alcun compenso

3 Ci sarebbero molti Argomenti 1.Trattamento dell’infezione da HIV: le conquiste negli ultimi 30 anni e le prospettive future. 2.Il contributo e l’impegno delle Autorità Regolatorie nell’ambito della cura dell’HIV. 3.Indicazioni per un rigoroso ed innovativo commitment scientifico. 4.Introduzione dei farmaci generici. 5.Prevenzione: approccio“treatment for prevention”. 6.Collaborazione tra gli stakeholders ed impegno comune per la promozione della cura dell'HIV. 7.Etc etc.

4 IAS anni di conquiste

5 La terapia antiretrovirale (ART): l’unica opzione terapeutica disponibile  L’ART ha notevolmente migliorato la qualità della vita dei pazienti sieropositivi e ha ridotto la mortalità AIDS correlata.  Il virus rimane persistente in alcune cellule anche in pazienti sottoposti a trattamento con successo.  La sopravvivenza e l’aderenza al trattamento antiretrovirale resta impegnativa per il paziente e gli effetti associati possono essere severi.  La resistenza al trattamento può verificarsi per molteplici ragioni.

6 Collaborazione Regolatorio-Scientifica HAART Oversight Committee Barcelona University Hospital BASS HIV Cohort CohortAustralian HIV Data from >35,000 patients >150,000 patient years of follow-up Il valore aggiunto: Coorti nazionali – Linee Guida nazionali

7  Un accordo per assicurare la ricerca sugli effetti avversi a lungo termine della terapia antiretrovirale;  Approccio di coorte e di collaborazione con una agenda di ricerca comune in cui la collaborazione è essenziale per ottenere risposte ai quesiti;  Nel caso di eventi avversi rari si rende necessario disporre di studi su popolazioni più vaste al fine di valutare adeguatamernte la sicurezza del medicinale. L’importanza della collaborazione: le coorti internazionali

8 Indipendenza scientifica. Trasparenza e chiarezza, organizzazione con contratti di ricerca. Partecipazione dedicata da parte dei principali ricercatori coinvolti. Feed-back e comunicazione con le comunità dei pazienti. Quesiti scientifici con (immediato) impatto clinico. Coorti nazionali Linee guida nazionali e internazionali

9  Lo sviluppo di nuovi farmaci e di nuove strategie terapeutiche è importante sia per la vita ed i diritti umani dei pazienti HIV, sia per interessi economici e sociali della collettività.  La ricerca sul trattamento dell’HIV richiede il coinvolgimento di tutti gli attori – agenzie regolatorie, ricercatori, società biotech e farmaceutiche, pazienti HIV positivi, enti/organismi istituzionali. Impegno comune per lo sviluppo di nuovi farmaci

10 Nuove strategie per la cura dell’HIV  Trattamento ARV intensificato.  Terapia genica.  L’approccio terapeutico per contrastare la latenza del virus ed eliminare i reservoirs. Vol 381 June 15, 2013

11 Estimated expenditure using minimum success rates ($m) Estimated expenditure using maximum success rates ($m) Estimated expenditure using current success rates ($m ) DiMasi et al Estimated total expenditure ($m) Pre 1 st toxicity dose 1 st toxicity dose to 1 st human dose 1 st human dose to first patient dose1 st patient dose to 1 st pivotal dose 1 st pivotal dose to 1st core submission1 st core submission to 1 st core launch Millones $ HG Grabowski. Nature Reviews Drug Discovery 7 (2008), ; JA DiMasi, HG Grabowski. Managerial and decision economics 28 (2007), Ricordate il costo R&D di un nuovo farmaco

12 Il prezzo finale include inoltre...  Il fallimento dello sviluppo di altri medicinali (soltanto 1 molecola su sintetizzate viene registrata e solo 1 su 3 commercializzate raggiunge un discreto successo).  Marketing.  Gli impegni per fornire il farmaco gratuitamente ai Paesi in via di Sviluppo.  Le valutazioni per recuperare i costi in tempi brevi: periodo di esclusività, monopolio, altri brevetti…

13 La ricerca traslazionale Relazione tra ricerca pubblica e progresso medico Le principali scoperte in medicina avvengono attraverso la ricerca finanziata con soldi pubblici I medicinali più innovativi sono sviluppati dalla ricerca privata Investimento virtuoso pubblico-privato per colmare la scarsa conoscenza dei meccanismi di azione delle malattie che ancora costituiscono un unmet medical need, per trovare gli approcci terapeutici più appropriati

14 Dare impulso e sostenere la ricerca innovativa con obiettivo di promuovere la salute. Produrre ricercatori esperti per avanzare e diffondere competenze e tecnologia per migliorare qualità della vita e competitività economica. Promuovere il dialogo con il settore della ricerca medica pubblica. Collaborazione pubblico-privato

15 Il Sistema Regolatorio EU Il Sistema Regolatorio EU è improntato su nuovi approcci metodologici riguardanti lo sviluppo del farmaco, come ad esempio: Il qualification process che può essere utilizzato per discutere di biomarcatori, approcci metodologici o altre questioni scientifiche al di fuori del contesto di un particolare programma di sviluppo del farmaco; Questo processo completa quello di assistenza dello Scientific Advice/Protocol Assistance process offerto da EMA/CHMP e dalle singole Autorità nazionali competenti; L’EMA/CHMP Scientific Advice può essere condotto come Parallel Scientific Advice, vale a dire una interazione tripartita che coinvolge le autorità di regolamentazione sia da UE e FDA; sia come HTA Joint Scientific Advice.

16 Concept Papers e aggiornamento delle linee guida (LG) sullo sviluppo clinico dei medicinali per il trattamento dell’HIV. Participazione attiva nell’aggiornamento delle LG nazionali ed internazionali. Promozione dei nuovi approcci metodologici per lo sviluppo dei medicinali. Promozione dello sviluppo delle terapie innovative. Sperimentazione no profit. Collaborazione pubblico-privato. Promozione dell’inclusione di popolazioni speciali nei CTs. New Pharmacovigilance: promozione della sicurezza della terapia ARV. Impegno delle Autorità Regolatorie nell’ambito della cura dell’infezione da HIV

17 Necessità di aggiornamento delle linee guida sullo sviluppo dei medicinali per il trattamento dell’infezione da HIV. La revisione delle linee guida includerà i seguenti aspetti: European Medicines Agency Concept Paper Caratteristiche degli studi di non-inferiorità in pazienti con esperienza di trattamento; Disegno di studi clinici in pazienti con resistenza multipla ai farmaci; Previsione dell’attività di terapia di background ottimizzata (OBT) e nomenclatura per la sua descrizione.

18 Studi di non-inferiorità in pazienti pretrattati E’ importante avere dei margini di non-inferiorità appropriati per poter definire accuratamente la grandezza della popolazione in studio.

19  Disegni di studi per valutare nuovi agenti in pazienti per i quali non è possibile determinare un regime di trattamento efficace con le sole molecole autorizzate.  Necessità di minimizzare il rischio di resistenza del farmaco dovuto alla monoterapia funzionale o all’insufficienza dell’efficacia della terapia. Trial clinici specifici per pazienti con resistenza multipla ai farmaci

20 La sperimentazione no profit La conduzione di studi no profit fa sì che la sperimentazione clinica dei medicinali non costituisca più un comparto a sé stante ma sia parte integrante dell’assistenza sanitaria. Essa diviene uno strumento per incontrare i bisogni reali della comunità scientifica e dei pazienti.

21 AIFA e la ricerca indipendente sui farmaci Problemi Di salute pubblica Malattie rare Popolazioni speciali

22 The Italian National Program on Surveillance of Antiretroviral Treatment in Pregnancy is an ongoing national observational study of pregnant women with HIV. Studio finanziato dall’AIFA per l’HIV

23 La nuova normativa mira a promuovere la sicurezza dei farmaci tramite commitment del sistema europeo di farmacovigilanza volto a:  Informare i pazienti sugli aspetti beneficio-rischio dei medicinali;  Offrire l’opportunità ai pazienti di segnalare ADRs;  Avere accesso alle informazioni sugli studi di sicurezza;  Incrementare la fiducia del cittadino sui sistemi di monitoraggio della sicurezza e sul positivo bilancio beneficio/rischio dei medicinali. La nuova normativa sulla Farmacovigilanza

24 Le scadenze dei patents

25 16 AUGUST 2012 | VOL 488 | NATURE | 267 BY AMY MAXMEN Rochelle Walensky — infectious-disease physician at Massachusetts General Hospital in Boston, cost-effectiveness analyses expert: “In this case, the trade-off could be between a slightly less- effective treatment for the individual but greater care for people with HIV overall.”

26 Cost-Effectiveness della terapia ARV

27 Le caratteristiche della ART  Ad oggi, la ART si prospetta come una terapia di lungo termine e al momento non ne è ipotizzabile un’interruzione.  Il fallimento virologico porta progressivamente a regimi di combinazione più onerosi per il paziente e più costosi per il Sistema Sanitario Nazionale (SSN).  La disponibilità di co-formulazioni (Fixed Dose Combinations, FDC) ha contribuito a favorire l’aderenza del paziente, ridurre l’insorgenza del fallimento terapeutico e a facilitare la gestione quotidiana del trattamento nella maggior parte dei pazienti trattati.

28  I pazienti, i medici, le Associazioni Scientifiche per la cura delle malattie croniche e tutte le linee guida sull’utilizzo dell’ART preferiscono o raccomandano FDC/STR QD;  I Managers preferiscono l’opzione più economica!  Medicinali equivalenti disponibili: EFV e 3TC.  Molecole protette da brevetto: FTC (2016), TDF (2017), Atripla (2017). Le preferenze: FDC/STR o MTR? STR (Single Tablet Regimen), MTR (Multi Tablet Regimen) Libre JM. EACS, Bruxelles 2013

29 Principalmente riguardano tre quesiti: Potenziale insufficiente soppressione virologica dovuta alla possibile inferiore biodisponibilità rispetto all’originator; Le potenziali conseguenze dello “spacchettamento” della fixed dose combination (FDC) nel caso di regimi contenenti la componente generica (aumento della pill burden 2cp vs 1cp/ die); Un “passo indietro” rispetto al raggiungimento di uno dei traguardi più importanti della storia della cura dell’HIV – “once daily treatment”- “una compressa al giorno”. Le preoccupazioni

30 Adeguatezza degli studi di BE

31 Conclusione  Nei centri di cura ben organizzati con accessibilità ai farmaci rimborsabili, lo switch dal TDF/FTC/EFV al MTR non ha alterato la risposta virologica;  Limiti: la generalizzazione potrebbe essere condizionata dal tempo di osservazione –follow-up e dalla tipologia della popolazione in studio Switch dal STR al MTR dopo soppressione virologica 509 pazienti con STR (TDF/FTC/EFV) switch al TDF + 3TC + EFV (MTR) Eleggibilità STR - il primo regime cART in 215 (42%) con TDF/FTC/EFV ≥ 1 anno prima del cambio al MTR problemi di aderenza non conosciuti: 5% IVDU. Engsig F, et al. 20th CROI; Atlanta, GA; March 3-6, Abst. 579.

32 1-pill efavirenz–emtricitabine–tenofovir as first-line antiretroviral therapy (ART) versus Once-daily, 3/2-pill alternative (generic efavirenz, generic lamivudine, branded tenofovir/ truvada) Necessità di studi europei

33 AIFA - corsia preferenziale per gli studi  L’AIFA è impegnata nella promozione della ricerca indipendente per aumentare la disponibilità di dati scientificamente validati.  Dal punto di vista dell’Agenzia, tale ricerca risulta importante per fugare incertezze e timori evidenziati dalla comunità scientifica e dalle associazioni dei pazienti.  E’ di fondamentale importanza che tali studi vengano condotti con standard metodologici di massima qualità ed in linea con le linee guida Europee per lo svolgimento di trial clinici.

34 1. La conduzione di studi clinici che confrontano gli originator con il farmaco generico utilizzando criteri “gold standard” della sperimentazione clinica per minimizzare potenziali bias (RCTs), risulta costosa. 2. RCTs spesso sono difficili da implementare su larga scala nella pratica clinica (in particolare la questione del mascheramento per introdurre il double-blind design). Le criticità

35 Il trattamento ART oggi viene utilizzato anche per la prevenzione dell’infezione da HIV La prevenzione

36 L’ART come profilassi

37 Le preoccupazioni Potenziali limiti: 1. Effetti collaterali (es. insufficienza renale) 2. Possibile comparsa di resistenze ai farmaci 3. Difficoltà correlate all’uso dei farmaci nella popolazione sana 4. Aspetti economici

38 BY AMY MAXMEN 19 JULY 2012 | VOL 487 | NATURE | 283

39  Oggi, gli esperti di HIV sono concordi: “prevenzione”, ”trattamento” e “cura” sono i tre pilastri per gestire con successo l’epidemia dell’ infezione da HIV;  Questi tre pilastri non devono essere considerti separatamente ma come tre impegni interconnessi;  La copertura estesa della terapia e l’accesso ai farmaci antiretrovirali apportano benefici per l’intera comunità. I tre pilastri per contrastare l’epidemia

40 Promozione dei programmi di ricerca di elevata qualità; Sviluppo di nuovi test diagnostici; Personalizzazione dell’approccio terapeutico e prevenzione; Collaborazione tra Autorità Regolatorie e tutti gli stakeholders; Continuo aggiornamento delle linee guida nazionali e internazionali; Disponibilità ed accesso alle cure; Metodologie efficienti ed innovative per la valutazione del rapporto beneficio/rischio e costo/beneficio. In conclusione…un lavoro di squadra! L’impegno per la promozione della cura dell'HIV è un lavoro di squadra!

41 41 “By far the greatest obstacle to the progress of science is that men despair and think things impossible” Francis Bacon (English Philosopher) BUT “The greatest obstacle to discovery is not ignorance, it is the illusion of knowledge” Daniel J. Boorstin (American historian)


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