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LE DEMENZE. ASPETTI GENETICI CESENA, A.A. 2008-2009.

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1 LE DEMENZE. ASPETTI GENETICI CESENA, A.A

2 LE DEMENZE FATTORI DI RISCHIO FATTORI GENETICIFATTORI GENETICI –L’AGGREGAZIONE FAMILIARE NON E’ LEGATA SEMPLICEMENTE ALL’ALTA FREQUENZA DELLA MALATTIA NELLA POPOLAZIONE GENERALE –NUMEROSI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE: LA PROBABILITA’ NEI PARENTI DI I GRADO E’ 38%LA PROBABILITA’ NEI PARENTI DI I GRADO E’ 38% LA MODALITA’ DI TRASMISSIONE E’ COMPLESSALA MODALITA’ DI TRASMISSIONE E’ COMPLESSA –DIFETTO DI UNO O PIU’ GENI AUTOSOMICI INDIPENDENTI, AD INCOMPLETA PENETRANZA –TRATTO MULTIGENETICO –INTERAZIONE DI FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI –10% TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE, ETA’ DIPENDENTE MA AD ALTA PENETRANZA (EOFAD) »4 DIFFERENTI LOCI (+2)  50% DEI CASI FAMILIARI

3 LA GENETICA DELLE DEMENZE

4

5 EOFAD EARLY ONSET FAMILIAL AD RAPPRESENTANO SOLO UNA PICCOLA PARTE DI TUTTI I CASI DI ADRAPPRESENTANO SOLO UNA PICCOLA PARTE DI TUTTI I CASI DI AD L’ESORDIO E’ ANTECEDENTE I 65 ANNIL’ESORDIO E’ ANTECEDENTE I 65 ANNI A TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTEA TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE PIU’ DI 160 MUTAZIONI IN 3 GENIPIU’ DI 160 MUTAZIONI IN 3 GENI –APP SUL CROSOMOMA 21 –PRESENILINA 1 (PSEN 1)SUL CROMOSOMA 14  il più frequentemente mutato rende conto della maggior parte degli AD ad esordio < 50 anni –PRESENILINA 2 (PSEN 2) SUL CROMOSOMA 1 CONDIVIDONO UNA COMUNE VIA PATOGENETICA  L’ALTERATA PRODUZIONE DI A-BETACONDIVIDONO UNA COMUNE VIA PATOGENETICA  L’ALTERATA PRODUZIONE DI A-BETA

6 LE DEMENZE FATTORI GENETICI betaAPP (AMYLOID PRECURSOR PROTEIN)betaAPP (AMYLOID PRECURSOR PROTEIN) –IL PRIMO GENE AD ESSERE IDENTIFICATO SUL CROMOSOMA 21 –CODIFICA PER UNA PROTEINA CHE NELLA SUA FORMA PIU’ LUNGA E’ COSTITUITA DA UN PEPTIDE DI 770 AA –LA betaAPP VA INCONTRO AD UNA SERIE DI CLIVAGGI ENDOPROTEOLITICI, DI CUI SONO RESPONSABILI LE VARIE SECRETASI Alfa: ancora non nota con sicurezzaAlfa: ancora non nota con sicurezza Beta (BACE 1): responsabile del primo clivaggio all’inizio dell’AbetaBeta (BACE 1): responsabile del primo clivaggio all’inizio dell’Abeta Gamma: responsabile del clivaggio ai residui 40, 42Gamma: responsabile del clivaggio ai residui 40, 42 Epsilon: responsabile del clivaggio ai residui +49, +50,+51Epsilon: responsabile del clivaggio ai residui +49, +50,+51 –GLI Abeta PEPTIDI TERMINANTI CON I RESIDUI +42, +43 SONO MAGGIORMENTE FIBRILLOGENETICI E PIU’ NEUROTOSSICI DELLA Abeta +40

7 LE DEMENZE FATTORI GENETICI SI SA POCO A TUTT’OGGI DEL FISIOLOGICO RUOLO DELLA AbetaSI SA POCO A TUTT’OGGI DEL FISIOLOGICO RUOLO DELLA Abeta L’Abeta E’ RIMOSSA ATTRAVERSO MOLTEPLICI VIEL’Abeta E’ RIMOSSA ATTRAVERSO MOLTEPLICI VIE –DEGRADAZIONE DA PARTE DI ENDOPROTEASI NEUTRE (NEPRILYSIN) –DALL’ENZIMA CHE DEGRADA L’INSULINA (IDE)

8 LE DEMENZE FATTORI GENETICI betaAPP (AMYLOID PRECURSOR PROTEIN)betaAPP (AMYLOID PRECURSOR PROTEIN) –L’ESATTA FUNZIONE DELLA betaAPP NON E’ NOTA FATTORE STIMOLANTELA PROLIFERAZIONE E L’AGGREGAZIONE CELLULARE (in vitro)FATTORE STIMOLANTELA PROLIFERAZIONE E L’AGGREGAZIONE CELLULARE (in vitro) –SONO STATE INDIVIDUATE MOLTEPLICI MUTAZIONI (esone 16 e 17) NELLE FAMIGLIE CON EARLY-ONSET AD ALTERANO LA PROCESSAZIONE DELLA APP E LA PRODUZIONE DELLA AbetaALTERANO LA PROCESSAZIONE DELLA APP E LA PRODUZIONE DELLA Abeta ALTERANO LA NORMALE TENDENZA DELLA Abeta AD AGGREGARSI IN FIBRILLE AMILOIDI A LAMINAALTERANO LA NORMALE TENDENZA DELLA Abeta AD AGGREGARSI IN FIBRILLE AMILOIDI A LAMINA –L’ALTERATA STRUTTURA DELLA Abeta DETERMINA APOPTOSI CELLULAREAPOPTOSI CELLULARE –EFFETTO CITOTOSSICO DIRETTO –EFFETTO MEDIATO (stress ossidativo, aumento intracellulare Ca e radicali liberi, potenziamento aa eccitatori)

9 LE DEMENZE FATTORI GENETICI PRESENILINA 1PRESENILINA 1 –IL GENE E’ STATO ISOLATO SUL CROMOSOMA 14 ESERCITA UN EFFETTOESERCITA UN EFFETTO –CATALITICO DIRETTO –INDIRETTO (FACILITATORIO) NEI PROCESSI PROTEOLITICI IL PIU’ FRREQUENTEMENTE MUTATO  INDIVIDUATE PIU’ DI 128 DIFFERENTI MUTAZIONIIL PIU’ FRREQUENTEMENTE MUTATO  INDIVIDUATE PIU’ DI 128 DIFFERENTI MUTAZIONI –rende conto della maggior parte degli AD ad esordio < 50 anni PRESENILINA 2PRESENILINA 2 –IL GENE E’ STATO IDENTIFICATO SUL CROMOSOMA 1 SIMILE AL PS1 COME SEQUENZA E STRUTTURASIMILE AL PS1 COME SEQUENZA E STRUTTURA FUNZIONE DISTINTA E COMPLEMENTAREFUNZIONE DISTINTA E COMPLEMENTARE

10 LOAD LATE-ANSET AD AD ad ESORDIO OLTRE I 65 ANNIAD ad ESORDIO OLTRE I 65 ANNI LA MAGGIOR PARTE DEGLI ADLA MAGGIOR PARTE DEGLI AD MENTRE GLI STUDI DI SEGREGAZIONE E SUI GEMELLI ATTRIBUISCONO UN RUOLO ESSENZIALE ALLA GENETICA SOLO 1 FATTORE E’ STATO INDIVIDUATOMENTRE GLI STUDI DI SEGREGAZIONE E SUI GEMELLI ATTRIBUISCONO UN RUOLO ESSENZIALE ALLA GENETICA SOLO 1 FATTORE E’ STATO INDIVIDUATO –ALLELE EPSILON 4 DELLA APOLIPOPROTEINA E (cromosoma 19 q13)

11 LE DEMENZE FATTORI GENETICI APOLIPOPROTEINA E (APO E)APOLIPOPROTEINA E (APO E) –STUDI DI LINKAGE GENETICO NELLA LATE-ONSET AD PRESENZA DI UN LOCUS DI SUSCETTIBILITA’ PER L’AD VICINO AL GENE PER L’APOE SUL CROMOSOMA 19PRESENZA DI UN LOCUS DI SUSCETTIBILITA’ PER L’AD VICINO AL GENE PER L’APOE SUL CROMOSOMA 19 L’ANALISI DELLA PROTEINE LIQUORALI LEGANTI L’Abeta DIMOSTRA LA PRESENZA DELL’APOEL’ANALISI DELLA PROTEINE LIQUORALI LEGANTI L’Abeta DIMOSTRA LA PRESENZA DELL’APOE L’APOE E’ UNA DELLE COMPONENTI DELLE PLACCHE SENILIL’APOE E’ UNA DELLE COMPONENTI DELLE PLACCHE SENILI –EFFETTO DOSE DIPENDENTE LEGATO ALL’ALLELE EPSILON 4 (con “effetto protettivo” dell’epsilon 2) REPLICATO IN NUMEROSI STUDIREPLICATO IN NUMEROSI STUDI ECCEZIONE NEI NERI AMERICANI E NEGLI AMERICANI ISPANICIECCEZIONE NEI NERI AMERICANI E NEGLI AMERICANI ISPANICI –RISULTATI CONFLITTUALI

12 LE DEMENZE FATTORI GENETICI APOLIPOPROTEINA E (APO E)APOLIPOPROTEINA E (APO E) –ASSOCIAZIONE NON COMPLETAMENTE SPECIFICA CORRELAZIONE ANCHE CON ALTRE PATOLOGIE NEUROLOGICHE E NONCORRELAZIONE ANCHE CON ALTRE PATOLOGIE NEUROLOGICHE E NON –OUTCOME PIU’ SEVERO »NEI TRAUMI CRANICI, »NELLE EMORRAGIE CEREBRALI SPONTANEE, »NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A BY-PASS CARDIACI

13 LE DEMENZE FATTORI GENETICI APOLIPOPROTEINA E (APO E)APOLIPOPROTEINA E (APO E) –MECCANISMO NON CHIARO INFLUENZA SULLA PRODUZIONE, DISTRIBUZIONE E CLEARANCE DELLA AbetaINFLUENZA SULLA PRODUZIONE, DISTRIBUZIONE E CLEARANCE DELLA Abeta IPOTESI ALTERNATIVEIPOTESI ALTERNATIVE –METABOLISMO DEL COLESTEROLO »UNA RIDOTTA DISPONIBILITA’ CELLULARE DI COLESTEROLO SI TRADUCE IN UNA MODIFICAZIONE DEL TRASPORTO E DELLA PROCESSAZIONE DELLA APP, CON CONSEGUENTE RIDUZIONE NELLA FORMAZIONE DI Abeta »STATINE COME FATTORI DI PROTEZIONE PER L’AD –COINVOLGIMENTO DELL’APOE NELLA PLASTICITA’ SINAPTICA DURANTE LA RIGENERAZIONE E I PROCESSI DI RIPARAZIONE »L’ALLELE EPSILON 4 E’ MENO EFFICIENTE IN QUESTO RUOLO

14 LE DEMENZE FATTORI GENETICI ALTRI GENI PER L’”AD”ALTRI GENI PER L’”AD” –APP, APOE, PS1 E PS2 RENDONO CONTO SOLO DEL 50% DEI FATTORI DI RISCHIO GENETICO PER L’AD –E’ VEROSIMILE CHE VI SIANO MOLTI ALTRI GENI DI “SUSCETTIBILITA’” ALCUNI ASSOCIATI A DIFETTI AGGIUNTIVI RARI MA AD ALTA PENETRANZA SIMILI A QUELLI VISTI NELLE MUTAZIONI NELLA PS1 E APPALCUNI ASSOCIATI A DIFETTI AGGIUNTIVI RARI MA AD ALTA PENETRANZA SIMILI A QUELLI VISTI NELLE MUTAZIONI NELLA PS1 E APP ALTRI POSSONO RISULTARE IN TRATTI AUTOSOMICI DOMINANTI A PENETRANZA INCOMPLETA COME QUELLI ASSOCIATI ALLA PS2ALTRI POSSONO RISULTARE IN TRATTI AUTOSOMICI DOMINANTI A PENETRANZA INCOMPLETA COME QUELLI ASSOCIATI ALLA PS2 LA MAGGIOR PARTE A BASSO EFFETTO (COME APOE), IL CUI FENOTIPO FINALE E’ VEROSIMILE SIA INFLUENZATO DALLA PRESENZA O MENO DI ALTRI FATTORI GENETICI O AMBIENTALILA MAGGIOR PARTE A BASSO EFFETTO (COME APOE), IL CUI FENOTIPO FINALE E’ VEROSIMILE SIA INFLUENZATO DALLA PRESENZA O MENO DI ALTRI FATTORI GENETICI O AMBIENTALI

15 FTD FRONTOTEMPORAL DEMENTIA GRUPPO ETEROGENEO DI SINDROMIGRUPPO ETEROGENEO DI SINDROMI –DISTURBI DEL COMPORTAMENTO –DISTURBI DEL LINGUAGGIO ESORDIO RARAMENTE SUCCESSIVO AI 75 ANNI ESORDIO RARAMENTE SUCCESSIVO AI 75 ANNI SPESSO ASSOCIATO A SINTOMI E SEGNI MOTORISPESSO ASSOCIATO A SINTOMI E SEGNI MOTORI –EXTRAPIRAMIDALI –DI COINVOLGIMENTO PIRAMIDALE (MND) ANOMALI DEPOSITI INTRACELLULARI DI PROTEINA TAUANOMALI DEPOSITI INTRACELLULARI DI PROTEINA TAU

16 FTD FRONTOTEMPORAL DEMENTIA 25-40% DEI CASI FAMILIARI25-40% DEI CASI FAMILIARI LA VARIABILITA’ CLINICA E NEUROPATOLOGICA SUGGERISCE LA PRESENZA DI MOLTI E DISTINTI FATTORI GENETICI SOTTOSTANTI O MODIFICANTI LA PATOGENESILA VARIABILITA’ CLINICA E NEUROPATOLOGICA SUGGERISCE LA PRESENZA DI MOLTI E DISTINTI FATTORI GENETICI SOTTOSTANTI O MODIFICANTI LA PATOGENESI DIFFERENTI MUTAZIONI DELLO STESSO GENE POSSONO DARE ORIGINE AD UN AMPIO SPETTRO DI SINDROMI FTD-TYPEDIFFERENTI MUTAZIONI DELLO STESSO GENE POSSONO DARE ORIGINE AD UN AMPIO SPETTRO DI SINDROMI FTD-TYPE

17 LE DEMENZE FATTORI GENETICI DEMENZA FRONTO-TEMPORALEDEMENZA FRONTO-TEMPORALE –IN UNA MINORANZA DI CASI EREDITATA CON MECCANISMO AUTOSOMICO DOMINANTE MAPT (MICROTUBULE-ASSOCIATED PROTEIN TAU) SUL CROMOSOMA 17q21MAPT (MICROTUBULE-ASSOCIATED PROTEIN TAU) SUL CROMOSOMA 17q21 –ALTERA LA PRODUZIONE DELLA PROTEINA TAU e/o –ALTERATO LEGAME CON I MICROTUBULI DIVERSI FENOTIPI ASSOCIATIDIVERSI FENOTIPI ASSOCIATI –FTDP-17 –CBD –PSP –FRONTOTEMPORAL LOBAR DEGENERATION (DLDH)

18 DEMENZA FRONTO- TEMPORALE ASPETTI NEUROPATOLOGICIASPETTI NEUROPATOLOGICI –ATROFIA FRONTO-TEMPORALE CON IMPORTANTE PERDITA NEURONALE –MODIFICAZIONI SPONGIFORMI NEGLI STRATI SUPERFICIALI DEL NEOCORTEX DEI LOBI F. E T. –PERDITA NEURONALE E GLIOSI DELLA SUBSTANTIA NIGRA E DELL’AMIGDALA –PERDITA CELLULARE NELLE CORNA ANTERIORI DEL MIDOLLO SPINALE

19 DEMENZA FRONTO- TEMPORALE ASPETTO NEUROPATOLOGICO UNIFICANTEASPETTO NEUROPATOLOGICO UNIFICANTE –COINVOLGIMENTO DEI LOBI FRONTALE E TEMPORALE CON PREMINENTE PERDITA NEURONALEE GLIOSI –MODIFICAZIONI SPONGIFORMI –ASSENZA DEI CORPI DI LEWY

20 DEMENZA FRONTO- TEMPORALE MUTAZIONI TAU NELLA FTDP-17MUTAZIONI TAU NELLA FTDP-17 –LA TAU E’ UNA FOSFOPROTEINA ESPRESSA PREVALENTEMENTE SIA A LIVELLO DEL SNC CHE SNP –PREVALENTE LOCALIZZAZIONE INTRANEURONALE, MENO A LIVELLO GLIALE –LOCALIZZATA SOPRATTUTTO NEGLI ASSONI RUOLO FONDAMENTALE DI LEGARE E STABILIZZARE I MICROTUBULIRUOLO FONDAMENTALE DI LEGARE E STABILIZZARE I MICROTUBULI POSSIBILE RUOLO NEL TRASPORTO ASSOPLASMATICO DIPENDENTE DAI MICROTUBULIPOSSIBILE RUOLO NEL TRASPORTO ASSOPLASMATICO DIPENDENTE DAI MICROTUBULI

21 DEMENZA FRONTO-TEMPORALE PROTEINA TAU LA FOSPORILAZIONE DELLA TAU E’ REGOLATA DA MOLTE KINASILA FOSPORILAZIONE DELLA TAU E’ REGOLATA DA MOLTE KINASI E’ CONTROBILANCIATA DALL’ATTIVITà DEFOSFORILANTE DELLA PP2A (protein fosfatasi 2A)E’ CONTROBILANCIATA DALL’ATTIVITà DEFOSFORILANTE DELLA PP2A (protein fosfatasi 2A) MUTAZIONI TAUMUTAZIONI TAU –MISSENSE E DELEZIONI NELLA REGIONE CODIFICANTE

22 FTD PATOGENESI RIDUZIONE O AUMENTO DEL LEGAME DELLA TAU AI MICROTUBULIRIDUZIONE O AUMENTO DEL LEGAME DELLA TAU AI MICROTUBULI AUMENTO DELLA AGGREGAZIONE TAUAUMENTO DELLA AGGREGAZIONE TAU ALTERAZIONE DEL RAPPORTO TRA LE VARIE ISOFORME (aumento 4R/3R RATIO)ALTERAZIONE DEL RAPPORTO TRA LE VARIE ISOFORME (aumento 4R/3R RATIO)

23 CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) MALATTIA EREDITARIA AUTOSOMICA DOMINANTEMALATTIA EREDITARIA AUTOSOMICA DOMINANTE ESORDIO GIOVANILE-ADULTOESORDIO GIOVANILE-ADULTO SINTOMI PRINCIPALISINTOMI PRINCIPALI –EMICRANIA CON AURA –EPISODI ISCHEMICI (STROKE O TIA) –DISTURBI PSICHIATRICI –DEMENZA CON ANDAMENTO PROGRESSIVO ED EVOLUZIONE IN UN QUADRO PSEUDOBULBARE

24 CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) EMICRANIAEMICRANIA –CON AURA (VISIVA, SENSITIVA, EMIPLEGICA) O SENZ’AURA –TALVOLTA E’ IL SINTOMO PIU’ PRECOCE (ANCHE ESORDIO INFANTILE) –TENDE AD ATTENUARSI NEGLI ANNI FINO A SCOMPARIRE IN COINCIDENZA CON IL MANIFESTARSI DEI DISTURBI NEUROLOGICI MAGGIORI

25 CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) EPISODI ISCHEMICIEPISODI ISCHEMICI –70% DEI CASI CIRCA –PER LO PIU’ TRANSITORI –SPESSO SILENTI –SOTTOCORTICALI A CARATTERE LACUNARE –A LOCALIZZAZIONE NELLA SOSTANZA BIANCA, NEI NUCLEI DELLA BASE O NEL TRONCO ENCEFALICO

26 CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) DISTURBI PSICHIATRICIDISTURBI PSICHIATRICI –30% DEI CASI –PREVALE LA SINDROME DEPRESSIVA –SEGNALAZIONE DI CASI DI SCHIZOFRENIA E DISTURBO BIPOLARE

27 CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) DEFICIT COGNITIVIDEFICIT COGNITIVI –CIRCA IL 50% DEI CASI –PUO’ ESSERE CONSIDERATA UNA VARIANTE SU BASE GENETICA DELLA DEMENZA VASCOLARE SOTTOCORTICALE (“MODELLO PURO”) –PROFILO EVOLUTIVO SOSTANZIALMENTE ANALOGO A QUELLO DI ALTRE DEMENZE SOTTOCORTICALI INIZIALE PREVALENZA DEI DISTURBI PSICHIATRICI E SUCCESSIVA PREDOMINANZA DI DEFICIT DI TIPO ESECUTIVO-PREFRONTALEINIZIALE PREVALENZA DEI DISTURBI PSICHIATRICI E SUCCESSIVA PREDOMINANZA DI DEFICIT DI TIPO ESECUTIVO-PREFRONTALE

28 CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) ASPETTI COMUNI CON FORME CORTICALI DI DEMENZA, IN PARTICOLARE ADASPETTI COMUNI CON FORME CORTICALI DI DEMENZA, IN PARTICOLARE AD –PRESENZA DI SOTTOTIPI DIVERSI? –INTERVENTO DI MECCANISMI MOLECOLARI COMUNI? –INDICAZIONE ALL’USO DI ANTICOLINESTERASICI? LINK DATO DALLE PRESENILINE, che intervengono anche nel clivaggio del gene Notch oltre che della APPLINK DATO DALLE PRESENILINE, che intervengono anche nel clivaggio del gene Notch oltre che della APP

29 CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) EVOLUZIONEEVOLUZIONE –CRONICA, LENTAMENTE INGRAVESCENTE, CON ESITO IN UNA FORMA PSEUDOBULBARE –POSSIBILE VARIABILITA’, CON PERIODI ANCHE DI MIGLIORAMENTO RIDOTTA SOPRAVVIVENZARIDOTTA SOPRAVVIVENZA –DECESSO SOTTO I anni ESTREMA VARIABILITA’ FAMILIARE con soggetti paucisintomatici fino ad età avanzataESTREMA VARIABILITA’ FAMILIARE con soggetti paucisintomatici fino ad età avanzata

30 CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) PATOGENESIPATOGENESI –ESCLUSA L’ASSOCIAZIONE CON I TRADIZIONALI FATTORI DI RISCHIO CEREBROVASCOLARE –AUMENTO DEI LIVELLI EMATICI DI OMOCISTEINA –RISCONTRO DI POSITIVITA’ DEGLI Ab ANTIFOSFOLIPIDI –MONITORAGGIO PA PROFILO ALTERATO, SOPRATTUTTO NOTTURNOPROFILO ALTERATO, SOPRATTUTTO NOTTURNO

31 CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) QUADRO NEURORADIOLOGICOQUADRO NEURORADIOLOGICO –RM ENCEFALO LEUCOENCEFALOPATIA DIFFUSA DI DIVERSA GRAVITA’, PREVALENTEMENTE PERIVENTRICOLARE, CUI SI ASSOCIANO INFARTI LACUNARI A SEDE SOTTOCORTICALE E TELEUCOENCEFALOPATIA DIFFUSA DI DIVERSA GRAVITA’, PREVALENTEMENTE PERIVENTRICOLARE, CUI SI ASSOCIANO INFARTI LACUNARI A SEDE SOTTOCORTICALE E TE PICCOLE LESIONI EMORRAGICHE NELLE FASI AVANZATE DELLA MALATTIA (MICROBLEEDS)PICCOLE LESIONI EMORRAGICHE NELLE FASI AVANZATE DELLA MALATTIA (MICROBLEEDS) ATROFIA CORTICALEATROFIA CORTICALE MARKERSMARKERS –AREE IPERINTENSE DEL LOBO TEMPORALE ANTERIORE (100% NEI SOGGETTI DI aa) –AUMENTO LESIONI IPERINTENSE SOTTOCORTICALI E TE (75% IN ETA’ aa) –MICROBLEEDS (20% IN ETA’ aa) –TUTTE OLTRE I 50 anni

32 CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy) LA GENETICALA GENETICA –MUTAZIONE DEL GENE NOTCH 3 IL GENE NOTCH3 E’ UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA NOTCH3, COSTITUITA DA 4 GENI CHE CODIFICANO PER RECETTORI DI MEMBRANA E SONO COMPONENTI FONDAMENTALI DI UN PROCESSO BIOCHIMICO CHE REGOLA IL DESTINO CELLULAREIL GENE NOTCH3 E’ UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA NOTCH3, COSTITUITA DA 4 GENI CHE CODIFICANO PER RECETTORI DI MEMBRANA E SONO COMPONENTI FONDAMENTALI DI UN PROCESSO BIOCHIMICO CHE REGOLA IL DESTINO CELLULARE –controllo della capacità di cellule non ancora differenziate a rispondere ai segnali di maturazione o di proliferazione attraverso interazioni cellulari –Supposto ruolo nella morte cellulare programmata –SINGOLE MUTAZIONI MISSENSE –PICCOLE DELEZIONI IN “FRAME” –MUTAZIONI NEI SITI DI SPLICING NEL GENE NOTCH 3

33 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB RARA PATOLOGIA DEGENERATIVA DEL SNCRARA PATOLOGIA DEGENERATIVA DEL SNC –DEMENZA RAPIDAMENTE INGRAVESCENTE –SEGNI NEUROLOGICI FOCALI

34 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB EVENTO PATOGENETICO FONDAMENTALEEVENTO PATOGENETICO FONDAMENTALE –ACCUMULO A LIVELLO CEREBRALE DI UNA PROTEINA AMILOIDEA CARATTERISTICA DENOMINATA PrPsc O PrPres (perché parzialmente resistente alle proteasi) CHE DERIVA DA UN PRECURSORE FISIOLOGICO DENOMINATO PrPc O PrPsen (perché sensibile alle proteasi), CHE E’ IDENTICO PER SEQUENZA AA E MODIFICAZIONI POST-TRADUZIONALI ALLA PrPSEN, MA CHE NE DIFFERISCE PER LA STURTTURA SECONDARIA

35 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB SCONOSCIUTI I MECCANISMI DELLA CONVERSIONESCONOSCIUTI I MECCANISMI DELLA CONVERSIONE –IPOTESI PRIONICA AGENTE COSTITUITO DALLA SOLA PrPres SENZA ALCUN ACIDO NUCLEICOAGENTE COSTITUITO DALLA SOLA PrPres SENZA ALCUN ACIDO NUCLEICO –IPOTESI VIRALE VIRUS DI DIMENSIONI ESTREMAMENTE RIDOTTE, CON UN PROPRIO ACIDO NUCLEICO E ALMENO UNA PROTEINA VIRALEVIRUS DI DIMENSIONI ESTREMAMENTE RIDOTTE, CON UN PROPRIO ACIDO NUCLEICO E ALMENO UNA PROTEINA VIRALE –IPOTESI DEL VIRINO ASSEMBLAGGIO DI UNA MOLECOLA PrPres E DA UN ACIDO NUCLEICO ESOGENO NON CODIFICANTEASSEMBLAGGIO DI UNA MOLECOLA PrPres E DA UN ACIDO NUCLEICO ESOGENO NON CODIFICANTE

36 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB REPLICAZIONEREPLICAZIONE –CONVERSIONE SPONTANEA DI UNA MOLECOLA ENDOGENA PrPsen IN UNA PrPres –INTERAZIONE DELLA Pres CON UNA Psen CHE ASSUME LA CONFORMAZIONE PATOLOGICA A FOGLIETTI beta –INNESCO DI UN MECCANISMO AUTOCATALITICO CON PRODUZIONE MASSIVA DI Pres

37 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB REPLICAZIONEREPLICAZIONE –TEORIA VIRALE IL VIRUS SI LEGA ALLA PrPsen, CON MODIFICAZIONE IN PrPresIL VIRUS SI LEGA ALLA PrPsen, CON MODIFICAZIONE IN PrPres LE PARTICELLE VIRALI PRODOTTE ALL’INTERNO DELLA CELLULA SI LEGHEREBBERO, TRAMITE INTERAZIONI IDROFOBICHE, ALLA PrPres, PROTEGGENDO IL VIRUS DALLE PROCEDURE DI INATTIVAZIONELE PARTICELLE VIRALI PRODOTTE ALL’INTERNO DELLA CELLULA SI LEGHEREBBERO, TRAMITE INTERAZIONI IDROFOBICHE, ALLA PrPres, PROTEGGENDO IL VIRUS DALLE PROCEDURE DI INATTIVAZIONE

38 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB FORMA SPORADICAFORMA SPORADICA –FASE PRODROMICA CON SINTOMI ASPECIFICI (ASTENIA, PERDITA DI PESO) –QUADRO D’ESORDIO 50% DETERIORAMENTO MENTALE50% DETERIORAMENTO MENTALE 40% SEGNI NEUROLOGICI FOCALI40% SEGNI NEUROLOGICI FOCALI 10% ENTRAMBI10% ENTRAMBI

39 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB FORMA SPORADICAFORMA SPORADICA –DETERIORAMENTO MENTALE DEFICIT COGNITIVI (S.T. MEMORIA)DEFICIT COGNITIVI (S.T. MEMORIA) DISTURBI PSICHIATRICIDISTURBI PSICHIATRICI –COMPORTAMENTALI –ANSIA –IRRITABILITA’ –DEPRESSIONE –INSONNIA –SEGNI NEUROLOGICI CEREBELLARI (ATASSIA)CEREBELLARI (ATASSIA) VISIVI (NY., DIPLOPIA, ALLUCINAZIONI)VISIVI (NY., DIPLOPIA, ALLUCINAZIONI)

40 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB FORMA SPORADICAFORMA SPORADICA FASE DI STATOFASE DI STATO –DETERIORAMENTO RAPIDAMENTE INGRAVESCENTE –MIOCLONIE –TREMORI E ALTRI MOVIMENTI INVOLONTARI –SENI CEREBELLARI, PIRAMIDALI, EXTRAPIRAMIDALI, VISIVI. FASE TERMINALEFASE TERMINALE –PEGGIROAMENTO DEI SINTOMI –CRISI EPILETTICHE –MUTISMO ACINETICO –RIGIDITA’ DECORTICATA –COMA FINO AL DECESSO PER INFEZIONI RESPIRATORIE O SISTEMICHEDECESSO PER INFEZIONI RESPIRATORIE O SISTEMICHE

41 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB FORMA SPORADICAFORMA SPORADICA –DIAGNOSI EEG: TRACCIATO PEUSOPERIODICOEEG: TRACCIATO PEUSOPERIODICO LIQUOR: PRESENZA DELLA PROTEINA LIQUOR: PRESENZA DELLA PROTEINA –SOPRAVVIVENZA DI 4-5 MESI (MA ANCHE > 2 ANNI IN STATO VEGETATIVO)

42 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB FORME FAMILIARIFORME FAMILIARI –10-15% DEI CASI UMANI –LEGATE A SVARIATE MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL GENE PRNP IN ITALIA OSSERVATE AL CODONE 200, 203, 208, 210, 211IN ITALIA OSSERVATE AL CODONE 200, 203, 208, 210, 211 –200 SIMILE ALLA MCJ SPORADICA, MA AD ESORDIO PIU’ PRECOCE –210 QUADRO DI MCJ CLASSICA –203, 208 e 211 RICONDUCIBILI ALLA FORMA SPORADICA –178 CON METIONINA AL CODONE 129 FFI »INSONNIA »DISTURBI DEL SNA »DISTURBI MOTORI E COGNITIVI

43 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB FORME FAMILIARIFORME FAMILIARI –GSS E’ SOLO FAMILIARE, LEGATA A MUTAZIONI DEL GENE PRNP LA PIU’ FREQUENTE AL CODONE 102LA PIU’ FREQUENTE AL CODONE 102 –ESORDIO INTORNO AI 50 ANNI CON »ATASSIA CEREBELLARE CRONICA »DEMENZA »MIOCLONO »ALTRI DISTURBI DI TIPO PSEUDOBULBARE –DURATA MEDIA DI MALATTIA 5 ANNI –EEG NON MOSTRA LA CARATTERISTICA PSEUDOPERIODICITA’ –PROTEINA NEL LIQUOR RARA

44 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB IATROGENAIATROGENA –INFEZIONE PERIFERICA (GH da ipofisi di origine umana) QUADRO OMOGENEOQUADRO OMOGENEO –Esordio con atassia della marcia o disturbi visivi –Deterioramento mentale e mioclonie tardivi –Raro il periodismo EEG –DA INOCULAZIONE DIRETTA NEL SNC SIMILE ALLA MCJ SPORADICA (PREVALE IL DETERIORAMENTO MENTALE)SIMILE ALLA MCJ SPORADICA (PREVALE IL DETERIORAMENTO MENTALE)

45 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB PROCEDURE DIAGNOSTICHEPROCEDURE DIAGNOSTICHE –EEG COMPLESSI PERIODICI P-O TRIFASICI A 1-2 CICLI AL SECONDO (che però non sono costanti durante tutta la fase clinica)COMPLESSI PERIODICI P-O TRIFASICI A 1-2 CICLI AL SECONDO (che però non sono costanti durante tutta la fase clinica) –LIQUOR PROTEINA (SPECIFICITA’ DEL 93%)PROTEINA (SPECIFICITA’ DEL 93%) –RM ENCEFALO ALTERAZIONI DI SEGNALE PUTAMEN E NU. CAUDATOALTERAZIONI DI SEGNALE PUTAMEN E NU. CAUDATO –BIOPSIA TONSILLARE PRESENZA DI PrPresPRESENZA DI PrPres –RECENTE IDENTIFICAZIONE DI PrPres NELL’EPITELIO OLFATTORIO

46 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB PROCEDURE DIAGNOSTICHEPROCEDURE DIAGNOSTICHE –3 LIVELLI DI ACCURATEZZA DIAGNOSTICA  CERTEZZA AUTOPTICA ALTERAZIONI LIMITATE AL SNC, GRIGIO CORTICO-SOTTOCORTICALEALTERAZIONI LIMITATE AL SNC, GRIGIO CORTICO-SOTTOCORTICALE DI NATURA DEGENERATIVADI NATURA DEGENERATIVA PERDITA NEURONALE VARIABILE, MA ANCHE MOLTO SEVERAPERDITA NEURONALE VARIABILE, MA ANCHE MOLTO SEVERA ASTROCITOSIASTROCITOSI –PROLIFERAZIONE E IPERTROFIA DEGLI ELEMENTI FIBROSI E PROTOPLASMATICI DEPOSITI DI PrPres SOTTO FORMA DI PLACCHE DI AMILOIDE (10%)DEPOSITI DI PrPres SOTTO FORMA DI PLACCHE DI AMILOIDE (10%)

47 MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA –UBIQUITARIA –TASSO MEDIO DI MORTALITA’ 1.04 PER MILIONE DI ABITANTI PER ANNO –INSORGENZA TRA I ANNI –DURATA MEDIA DI 4-5 MESI –NON NOTO IL TEMPO DI INCUBAZIONE (mancano informazioni sulle modalità di trasmissione naturale) –MUTAZIONI E POLIMORFISMI DEL GENE PRNP, collocato sul braccio corto del cromosoma 20

48 LE DEMENZE COUNSELING GENETICO PROCESSO COMUNICATIVO CHE IMPATTA CON PROBLEMI PRATICI LEGATI AL VERIFICARSI O AL RISCHIO DI VERIFICARSI DI UN DISORDINE GENETICO NELL’AMBITO DI UNA FAMIGLIAPROCESSO COMUNICATIVO CHE IMPATTA CON PROBLEMI PRATICI LEGATI AL VERIFICARSI O AL RISCHIO DI VERIFICARSI DI UN DISORDINE GENETICO NELL’AMBITO DI UNA FAMIGLIA DEVE SVOLGERE UNA FUNZIONE DIDEVE SVOLGERE UNA FUNZIONE DI –AIUTO NELLA COMPRENSIONE DEGLI ASPETTI MEDICI LEGATI ALLA MALATTIA, INCLUSI MECCANISMI DELL’EREDITA’ ED IL RUOLO DELLA GENETICA –INDIVIDUAZIONE DELLE DINAMICHE PSICO-SOCIALI NELL’AMBITO FAMILIARE IN RAPPORTO ALLA MALATTIA GENETICA –CAPIRE L’ORIENTAMENTO NEI CONFRONTI DEL TESTING GENETICO PER CONFERMARE LA PRESENZA O PREDIRE L’ESORDIO FUTURO DELLA MALATTIA –MODULARE ED UTILIZZARE QUESTA INFORMAZIONE

49 LE DEMENZE COUNSELING GENETICO STORIA FAMILIARESTORIA FAMILIARE –OBBIETTIVO CHIARIRE LE VARIE MANIFESTAZIONI CLINICHE LEGATE ALLA MALATTIACHIARIRE LE VARIE MANIFESTAZIONI CLINICHE LEGATE ALLA MALATTIA DEFINIRE IL RISCHIO (sulla base della ricostruzione degli affetti nelle varie generazioni)DEFINIRE IL RISCHIO (sulla base della ricostruzione degli affetti nelle varie generazioni) –LA SUA MANCANZA NON ESCLUDE L’EREDITARIETA’ DEL QUADRO PER INFORMAZIONI NON COMPLETEINFORMAZIONI NON COMPLETE NUOVE MUTAZIONINUOVE MUTAZIONI FALSE PATERNITA’FALSE PATERNITA’ PENETRANZA INCOMPLETAPENETRANZA INCOMPLETA MORTE PREMATURA (nelle malattie ad esordio tardivo)MORTE PREMATURA (nelle malattie ad esordio tardivo)

50 LE DEMENZE COUNSELING GENETICO IN ASSENZA DI UN TEST GENETICOIN ASSENZA DI UN TEST GENETICO –EDUCAZIONE ALLA FAMIGLIA INFORMAZIONE SULLE CARATTERISTICHE GENETICHE DELLA MALATTIA NELLA FAMIGLIAINFORMAZIONE SULLE CARATTERISTICHE GENETICHE DELLA MALATTIA NELLA FAMIGLIA RISCHIO E FATTORI DI RISCHIORISCHIO E FATTORI DI RISCHIO OPZIONI DI TESTING ED OPPORTUNITA’ DI PARTECIPAZIONE A PROTOCOLLI DI RICERCAOPZIONI DI TESTING ED OPPORTUNITA’ DI PARTECIPAZIONE A PROTOCOLLI DI RICERCA SCELTA DI EVENTUALE ACCERTAMENTO AUTOPTICOSCELTA DI EVENTUALE ACCERTAMENTO AUTOPTICO –ATTENZIONE A INSIGHT DI ESSERE “A RISCHIO”INSIGHT DI ESSERE “A RISCHIO” ESPERIENZA DI CARE-GIVERESPERIENZA DI CARE-GIVER CARICO PSICOLOGICO CONNESSO ALLA MALATTIACARICO PSICOLOGICO CONNESSO ALLA MALATTIA

51 LE DEMENZE COUNSELING GENETICO RICHIESTA DI UNA PERSONA ASINTOMATICA RIGUARDO UNA FORMA GENETICA DI CUI NON E’ STATA INDIVIDUATA LA MUTAZIONERICHIESTA DI UNA PERSONA ASINTOMATICA RIGUARDO UNA FORMA GENETICA DI CUI NON E’ STATA INDIVIDUATA LA MUTAZIONE –IL TEST NON E’ CONCLUSIVO PERCHE’ IL SOGGETTO NON L’HA EREDITATAPERCHE’ IL SOGGETTO NON L’HA EREDITATA LA MUTAZIONE E’ SCONOSCIUTALA MUTAZIONE E’ SCONOSCIUTA –LA RICHIESTA E ‘COMUNQUE MOTIVATA DA NECESSITA’ DI RIDURRE L’INCERTEZZA RIGUARDO AL RISCHIONECESSITA’ DI RIDURRE L’INCERTEZZA RIGUARDO AL RISCHIO NECESSITA’ DI PIANIFICARE LE PROPRIE FINANZE E LA GESTIONE DEL CARENECESSITA’ DI PIANIFICARE LE PROPRIE FINANZE E LA GESTIONE DEL CARE CONOSCERE IL RISCHIO PER PREDISPORRE MODIFICAZIONI DEL PROPRIO STILE DI VITACONOSCERE IL RISCHIO PER PREDISPORRE MODIFICAZIONI DEL PROPRIO STILE DI VITA PRENDERE DELLE DECISIONI A CARATTERE FAMILIAREPRENDERE DELLE DECISIONI A CARATTERE FAMILIARE –PROBLEMA DEL COUNSELING PRENATALE GROSSO PROBLEMA ETICOGROSSO PROBLEMA ETICO –DIRITTI DEI GENITORI –RESPONSABILITA’ DI PORTARE A TERMINE LA GRAVIDANZA IN CONSIDERAZIONE DEL CARATTERE ADULTO DELLA MALATTIA


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