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Per raggiungere unalta selettività senza trattenere lo ione troppo a lungo, i canali ionici hanno siti di legame multipli per lo ione permeante La permeabilità

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Presentazione sul tema: "Per raggiungere unalta selettività senza trattenere lo ione troppo a lungo, i canali ionici hanno siti di legame multipli per lo ione permeante La permeabilità"— Transcript della presentazione:

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2 Per raggiungere unalta selettività senza trattenere lo ione troppo a lungo, i canali ionici hanno siti di legame multipli per lo ione permeante La permeabilità agli ioni Funzioni fisiologiche appropriate dei canali ionici dipendono dalla loro straordinaria selettività agli ioni

3 max K i C o n d u t t a n z a u n i t a r i a ( p S ) [ione] (mM) Le correnti o le conduttanze di singolo canale mostrano un comportamento saturante Solo a concentrazioni molto basse la relazione flusso/concentrazione ha un andamento lineare previsto da una diffusione libera degli ioni attraverso la membrana I più chiari esempi di flussi saturanti vengono dalla registrazione delle correnti di singolo canale quando le concentrazioni ioniche sono innalzate ben al di sopra dei loro livelli fisiologici Le correnti di singolo canale o le conduttanze possono essere descritte da unequazione del tipo Michaelis-Menten dove la linea tratteggiata orizzontale rappresenta un effetto saturante e K i è la concentrazione ionica a cui si ha la metà delleffetto massimo

4 i k k k k o iXXiiX Consideriamo il più semplice sistema saturabile: un canale con un sito X e un catione permeante, i. I passaggi della permeazione diventano: Dalla cinetica chimica, lespressione per la corrente allo stato stazionario nella direzione uscente è: che, quando gli ioni sono presenti solo sul lato esterno si semplifica a: che è identica alla funzione saturante: ovvero, dividendo la corrente di singolo canale I per la driving force: Modello della barriera saturante con un unico sito di legame

5 Evidenze per la presenza di siti di legame: Una dipendenza della permeabilità allo ione dalla composizione e dalla concentrazione dello ione implica la presenza di siti di legame nel canale Corrente unitaria (pA) Concentrazione del Na + i k k k k o iXXiiX Misure di singolo canale (inside-out) a +100 mV del canale nicotinico da miotubi con [Na] est =100 mM e [Na] int variabile

6 Lo studio diretto dei canali ionici ha dimostrato che molti di essi sono selettivi, spesso ad una sola specie ionica. Si ritiene che i cationi formino dei legami di coordinazione con residui carbossilici con parziali cariche negative delle regioni P che formano il filtro di selettività Questo spiegherebbe 1)la selettività di un canale cationico per i cationi: gli anioni verrebbero respinti elettrostaticamente; 2)Il fatto che il flusso di ioni attraverso i canali ionici è saturante.

7 Si ritiene che i cationi formino dei legami di coordinazione con residui carbossilici con parziali cariche negative delle regioni P che formano il filtro di selettività

8 Alcuni canali ionici sono estremamente selettivi nei confronti dei vari ioni La selettività è conferita da una combinazione dei seguenti fattori: - presenza di cariche elettriche fisse sulla parete interna del canale di intensità e densità specifiche - raggio anidro dello ione - grado di idratazione dello ione Per essere selettivo, il poro formato dagli apici delle regioni P devessere esattamente uguale al diametro dello ione anidro: se è più grande, la disidratazione non è completa e lo ione non passa. Ovviamente lo ione non passa nemmeno se il filtro è più piccolo Si ritiene che per passare attraverso i canali selettivi, gli ioni debbano essere disidratati dal filtro di selettività, formato dalla giustapposizione di 4 regioni P, i cui apici sono sede di carica parziale negativa, solitamente portata da residui carbossilici.

9 La selettività ionica dei canali del K + I canali del K + hanno pori più ampi degli ioni Na + e tuttavia favoriscono il passaggio di ioni del K + ma non di ioni Na + Come sono disegnati questi canali per essere selettivamente permeabili a K + ma non a Na + ?

10 In soluzione acquosa tutti gli ioni sono circondati da un alone di molecole dacqua

11 Raggio anidro e idrato e spessore dellalone idrico di solvatazione (idratazione) di alcuni ioni di interesse fisiologico Il poro dei canali del Na + e Ca 2+ è effettivamente più ampio di quello dei canali del K +, ma non sufficientemente grande da permettere la permeazione di ioni completamente idratati. Il processo di deidratazione e lenergia coinvolta costituiscono un fattore importante nel determinare la selettività. Probabilmente il poro di un canale approssima la conchiglia di idratazione del suo ione permeante, facilitando la perdita di molecole dacqua durante il movimento dello ione lungo il canale.

12 La selettività di un canale K + nei confronti del K + rispetto al Na + Gli ioni K +, idrati in soluzione, perdono le molecole di H 2 O quando passano attraverso il filtro di selettività e formano dei legami di coordinazione con quattro O di gruppi carbonilici C=O. Gli ioni Na +, essendo più piccoli, non possono coordinarsi perfettamente con questi O e quindi attraversano il canale solo raramente. K + in H 2 ONa + in H 2 O K + nel poroNa + nel poro

13 Quindi: Il canale K + è selettivo per il K + rispetto allNa + perchè gli ioni K + formano legami più forti col filtro di selettività, compensando la perdita di energia dovuta alla deidratazione.

14 Lipotetico filtro di selettività del canale del Na + è mostrato assieme al profilo del Na + legato ad una molecola dacqua. Nei punti in cui i profili si sovrappongono ad un atomo di ossigeno nel poro, si forma un legame idrogeno La selettività del canale del Na +

15 Rappresentazione del profilo di diffusione in un canale del Na in termini di barriere energetiche ed avvallamenti. Per uno ione meno permeante, come il K +, il picco C sarebbe più alto. Possibile interpretazione molecolare del modello a barriere in termini di uno ione Na + idratato che si muove attraverso le posizioni A, B, C e D nel diagramma energetico. In posizione C lo ione è nel filtro di selettività con un gruppo carico –COO - al di sotto e un ossigeno al di sopra del canale.

16 Dipendenza della conduttanza dalla concentrazione in un modello a due siti, assumendo che gli ioni nel poro si respingono reciprocamente Log [ione] Conduttanza La conduttanza raggiunge un massimo e poi decade Perché? Il flusso dipende dallesistenza di siti vacanti verso i quali gli ioni si muovono allinterno del canale. Ad alte concentrazioni ogni sito vacante generato dal salto di uno ione in soluzione è immediatamente occupato da un altro ione che ritorna dalla soluzione. Evidenze per lesistenza di più di un sito di legame

17 La presenza di più ioni permeanti nel poro del canale è visualizzabile da misure di cristallografia

18 2. Gli ioni K + sono estremamente vicini tra di loro. La repulsione tra questi ioni carichi positivamente deve essere piuttosto forte, e tende a spingerli fuori dal filtro. 1. Nel filtro di selettività della proteina cristallizzata si possono vedere più ioni K +.

19 Nei canali cationici non selettivi il filtro è meno stringente: nel recettore-canale nicotinico, ad esempio, il segmento S2 è ricco di residui aminoacidici portatori di parziale carica negativa (serina o treonina) ordinati in 3 successivi anelli che sbarrano la strada agli anioni, senza selezionare i cationi


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