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Genetica medica genoma umano e geni Dip. di Genetica Biologia e Biochimica Genetica medica oncologica ASO S. Giovanni Battista.

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Presentazione sul tema: "Genetica medica genoma umano e geni Dip. di Genetica Biologia e Biochimica Genetica medica oncologica ASO S. Giovanni Battista."— Transcript della presentazione:

1 Genetica medica genoma umano e geni Dip. di Genetica Biologia e Biochimica Genetica medica oncologica ASO S. Giovanni Battista - Torino IRCC - Candiolo

2 Iniziato nel 1990 completato il con 2 anni di anticipo 3 bilioni di paia di basi – geni accuratezza del 99% solo 341 gaps errore: 1/ basi Le regioni codificanti occupano solo il 5% del genoma Più di 3 milioni di SNPs (single nucleotide polymorphisms) identificati Sequenziamento del Genoma umano

3 SNPs Single Nucleotide Polymorphisms nella regione codificante dei geni - silenti - cambiamento di amino acido nelle regioni regolatorie dei geni negli introni - più o meno efficiente espressione nelle regioni non codificanti

4 Sequenziamento del Genoma umano Eucromatina: 2.88 bilioni di bp (2.88 Gb) Genoma umano totale: 3.08 Gb Regioni ripetute –24 centromeri (50 Mb) –braccia corte dei cromosomi acrocentrici (13p, 14p, 15p, 21p, 22p) con circa 50 copie tandem dei geni 5S, 18S e 28S –eterocromatina del cromosoma Y, 1q, 9q e 16q Dati al 2004 (Build 35) –5.3% del genoma: duplicazioni segmentali recenti (40 milioni di anni) di lunghezza > 1kb e identità > 90% (> 25% dellY) con 1183 geni duplicati divergenti e 3300 paraloghi –1.2% esoni + 0.7% UTR di circa geni codificanti proteine (+ n° ad RNA) –circa pseudogeni (circa 32 geni estinti) Nature, October 2004

5 Sequenziamento del Genoma umano Dati al novembre 2005 (Build 36)

6 Base azotata + zucchero + fosfato = NUCLEOTIDE

7 DNA zucchero : desossiribosio catena nucleotidica : doppia elica appaiamento costante : A : T G : C

8 Apertura della doppia elica Duplicazione del DNA Trascrizione del DNA in mRNA

9 Flusso dellinformazione : DNA nucleare mRNA Proteine (strutturali regolatorie enzimatiche)

10 mRNA zucchero : ribosio catena nucleotidica : singola elica basi azotate : Adenina Uracile Guanina Citosina

11 Il codice genetico 4 basi -> 20 amino acidi 4 basi 3 = 64 codoni univoco…....ma ridondante

12 2 nm GENE : tratto di DNA corrispondente ad una informazione (30-40 mila) LOCUS : posizione di uno o più geni lungo un cromosoma

13 Mitosi : processo attraverso il quale una cellula si divide in 2 cellule figlie identiche (diploidi)

14 Ciclo cellulare : G0 : quiescenza G1 : verifica dellintegrità del genoma che deve essere duplicato S : sintesi del DNA G2 : verifica dellintegrità cromosomica M : mitosi Check – points prosecuzione del apoptosi ciclo cellulare

15 Genoma umano (n): 3 x paia di nucleotidi mila geni 46 cromosomi (2n): 22 autosomi 2 cromosomi del sesso 46 XX – 46 XY 23 materni (22-X) 23 paterni (22-X o 22-Y)

16 Meiosi : processo attraverso il quale una cellula diploide (2n) si divide in 4 cellule figlie aploidi (n) separazione dei cromatidi fratelli appaiamento dei cromosomi omologhi e crossing-over

17 Mediamente un gene umano : lunghezza paia di basi (17 kb) numero di esoni 7-9 lunghezza dellesone nucleotidi lunghezza dellintrone nucleotidi

18 Struttura dei geni degli eucarioti 5 3 Promotore 5 UTR esone introne 3 UTR ATG Inizio della traduzione Inizio della trascrizione Stop Segnale di Poliadenilazione AAUAAA TATA box CCAAT CG-rich mRNA cap polyAAAAA Regione codificante open reading frame Enhancers

19 Dal cromosoma al gene : le unità di misura ! Cromosoma milioni di basi (78.6 x 10 6 = 81 Mb) Regione genomica del gene BRCA1 (17q23.3) 25 esoni in 80 mila basi (80 x 10 3 = 80 kb) 1 bp (paia di basi) 1 kb (1.000 bp) 1 Mb (1.000 kb) ( bp)

20

21 mRNA: 5711 basi proteina BRCA1: 1863 aa MDLSALRVEEVQNVINAMQKILECPICLELIKEPVSTKCDHIFCKFCMLKLLNQKKGPSQCPLCKNDITKRSLQESTRFSQLVEELLKIICAFQLDTGLEYANSYNFAKKENNSP EHLKDEVSIIQSMGYRNRAKRLLQSEPENPSLQETSLSVQLSNLGTVRTLRTKQRIQPQKTSVYIELGSDSSEDTVNKATYCSVGDQELLQITPQGTRDEISLDSAKKAACEFSE TDVTNTEHHQPSNNDLNTTEKRAAERHPEKYQGSSVSNLHVEPCGTNTHASSLQHENSSLLLTKDRMNVEKAEFCNKSKQPGLARSQHNRWAGSKETCNDRRTPSTEKKVDLNAD PLCERKEWNKQKLPCSENPRDTEDVPWITLNSSIQKVNEWFSRSDELLGSDDSHDGESESNAKVADVLDVLNEVDEYSGSSEKIDLLASDPHEALICKSERVHSKSVESNIEDKI FGKTYRKKASLPNLSHVTENLIIGAFVTEPQIIQERPLTNKLKRKRRPTSGLHPEDFIKKADLAVQKTPEMINQGTNQTEQNGQVMNITNSGHENKTKGDSIQNEKNPNPIESLE KESAFKTKAEPISSSISNMELELNIHNSKAPKKNRLRRKSSTRHIHALELVVSRNLSPPNCTELQIDSCSSSEEIKKKKYNQMPVRHSRNLQLMEGKEPATGAKKSNKPNEQTSK RHDSDTFPELKLTNAPGSFTKCSNTSELKEFVNPSLPREEKEEKLETVKVSNNAEDPKDLMLSGERVLQTERSVESSSISLVPGTDYGTQESISLLEVSTLGKAKTEPNKCVSQC AAFENPKGLIHGCSKDNRNDTEGFKYPLGHEVNHSRETSIEMEESELDAQYLQNTFKVSKRQSFAPFSNPGNAEEECATFSAHSGSLKKQSPKVTFECEQKEENQGKNESNIKPV QTVNITAGFPVVGQKDKPVDNAKCSIKGGSRFCLSSQFRGNETGLITPNKHGLLQNPYRIPPLFPIKSFVKTKCKKNLLEENFEEHSMSPEREMGNENIPSTVSTISRNNIRENV FKEASSSNINEVGSSTNEVGSSINEIGSSDENIQAELGRNRGPKLNAMLRLGVLQPEVYKQSLPGSNCKHPEIKKQEYEEVVQTVNTDFSPYLISDNLEQPMGSSHASQVCSETP DDLLDDGEIKEDTSFAENDIKESSAVFSKSVQKGELSRSPSPFTHTHLAQGYRRGAKKLESSEENLSSEDEELPCFQHLLFGKVNNIPSQSTRHSTVATECLSKNTEENLLSLKN SLNDCSNQVILAKASQEHHLSEETKCSASLFSSQCSELEDLTANTNTQDPFLIGSSKQMRHQSESQGVGLSDKELVSDDEERGTGLEENNQEEQSMDSNLGEAASGCESETSVSE DCSGLSSQSDILTTQQRDTMQHNLIKLQQEMAELEAVLEQHGSQPSNSYPSIISDSSALEDLRNPEQSTSEKAVLTSQKSSEYPISQNPEGLSADKFEVSADSSTSKNKEPGVER SSPSKCPSLDDRWYMHSCSGSLQNRNYPSQEELIKVVDVEEQQLEESGPHDLTETSYLPRQDLEGTPYLESGISLFSDDPESDPSEDRAPESARVGNIPSSTSALKVPQLKVAES AQSPAAAHTTDTAGYNAMEESVSREKPELTASTERVNKRMSMVVSGLTPEEFMLVYKFARKHHITLTNLITEETTHVVMKTDAEFVCERTLKYFLGIAGGKWVVSYFWVTQSIKE RKMLNEHDFEVRGDVVNGRNHQGPKRARESQDRKIFRGLEICCYGPFTNMPTDQLEWMVQLCGASVVKELSSFTLGTGVHPIVVVQPDAWTEDNGFHAIGQMCEAPVVTREWVLD SVALYQCQELDTYLIPQIPHSHY

22 Genoma umano : 3 x paia di nucleotidi mila geni 46 cromosomi : 22 autosomi 2 cromosomi del sesso 46 XX – 46 XY 23 materni (22-X) 23 paterni (22-X o 22-Y)

23 Terminologia Alleli :forme alternative di un gene o varianti in un punto del DNA es. il codone 6 del gene della beta globina Allele normale A......GAG..... (acido glutammico) Allele della cellula falcemica S.….GTG..... (valina) mutazione Allele cristallino C.………………AAG..... (lisina) mutazione Mutazione : variante dotata di effetto biologico Polimorfismo : variante presente nella popolazione generale (f > 1%) priva di significato patologico

24 Terminologia Omozigote: porta 2 alleli identici ad un locus, A A o S S Eterozigote: porta 2 alleli differenti ad un locus, A S Eterozigote composto :porta 2 alleli non normali (2 mutazioni diverse) ad un locus, S C wt omozigote wt mut eterozigote mut omozigote mut eterozigote composto

25 Terminologia Genotipo: costituzione genetica di un individuo nella sua totalità o riferita ad un gene specifico es. mutazione omozigote, S S Fenotipo: caratteristica osservabile di un individuo o di una cellula es. anemia a cellule falciformi S S omozigote effetto dellambiente geni modificatori back-ground genetico

26 Mutazioni Puntiformi ( x bp x mitosi – x bp x generazione) –silenti –missenso –nonsenso –inserzioni – delezioni di poche bp (frameshift) –splicing Non puntiformi –delezioni, duplicazioni parziali o complete Anomalie cromosomiche –di numero (10 -2 x divisione cellulare) –di struttura (6 x x divisione cellulare) 5 C T C C A C G A A T T C T T A 3 Leu - His - Glu - Phe - Leu 5 C T C C A C G A A T C C T T A 3 Leu - His - Glu - Ser - Leu 5 C T C C A C T A A T T C T T A 3 Leu - His - Stop - Phe - Leu 5 C T C C A C T A A T T C T T A 3 Leu - Stop -


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