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Principali meccanismi attraverso i quali una mutazione provoca una patologia Perdita di funzione Acquisizione di funzione Produzione di un peptide che,

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Presentazione sul tema: "Principali meccanismi attraverso i quali una mutazione provoca una patologia Perdita di funzione Acquisizione di funzione Produzione di un peptide che,"— Transcript della presentazione:

1 Principali meccanismi attraverso i quali una mutazione provoca una patologia Perdita di funzione Acquisizione di funzione Produzione di un peptide che, oltre a non svolgere la normale funzione, interferisce con il funzionamento del peptide normale (prodotto dallallele non mutato) (dominante negativo) Espressione del gene in un momento o in uno spazio errato Produzione di un peptide con nuove caratteristiche e proprietà

2 Fenotipi patologici dovuti ad acquisizione di funzione generalmente sono dominanti 1.aumento del livello di espressione del gene che produce una proteina normale mutazione quantitativa mutazione in regioni regolative o eventi di duplicazione genica 2.aumento della capacità di ciascuna molecola di svolgere la normale funzione mutazione qualitativa 3.acquisizione di una nuova funzione o proprietà mutazione qualitativa

3 Malattie dovute a perdita di funzione generalmente sono recessive se dominanti si parla di APLOINSUFFICIENZA i soggetti malati molto spesso sono ETEROZIGOTI COMPOSTI (hanno due alleli non funzionanti ma diversi da un punto di vista molecolare)

4 MUTAZIONI CON PERDITA DI FUNZIONE DEI GENI DELLE GLOBINE LE TALASSEMIE

5 Emoglobina (H b ) proteina tetramerica composta da una parte proteica ed una non proteica (gruppo eme contiene un atomo di ferro che lega reversibilmente lossigeno) La parte proteica è costituita da 4 catene polipeptidiche uguali due a due (2 catene di tipo e 2 catene di tipo non- ) Emoglobine embrionali : Hb Gower I ( 2 2 ) Hb Portland ( 2 2 ) Hb Gower II ( 2 2 ) emoglobina fetale : Hb F ( 2 2 ) Emoglobine adulte : Hb A2 ( 2 2 ) Hb A ( 2 2 )

6 MioglobinaEmoglobina

7 Produzione dei vari tipi di catene globiniche nelle diverse fasi della vita di un individuo

8 le catene di tipo sono lunghe 141 aminoacidi, i loro geni si trovano sul cromosoma 16 (cluster, circa 30 kb) le catene di tipo sono lunghe 146 aminoacidi, i loro geni si trovano sul cromosoma 11 (cluster, ca. 60 kb) catene di tipo e di tipo mostrano una forte omologia di sequenza ad indicare una loro origine evolutiva comune

9 In entrambi i cluster ci sono delle regioni regolative (LCR = Locus Control Region) che regolano lespressione temporale dei geni del cluster I geni globinici sono di piccole dimensione (< 2k b ) e constano di 3 esoni e 2 introni

10 alfa talassemie / non - < 1 ( cè un difetto di catene ) beta talassemie / non - > 1 (cè un difetto di catene non, che nelladulto sono sostanzialmente le ) In ogni momento della vita di un individuo (periodo embrionale, fetale e post-natale) il rapporto n° catene /n° catene non - = 1 Si definisce talassemia la condizione in cui tale rapporto 1 Le talassemie sono quindi un difetto QUANTITATIVO

11 Nomenclatura Microcitemia o Talassemia minor o Trait talassemico sono sinonimi e indicano la condizione CLINICAMENTE ASINTOMATICA degli eterozigoti facilmente individuabili attraverso un semplice esame ematologico Anemia mediterranea o Morbo di Cooley o Talassemia maior sono sinonimi e indicano il quadro clinico, molto grave (mortale in assenza di cure) degli individui omozigoti (o eterozigoti composti per alleli non funzionanti) alleli thal 0 ( thal 0 ) causano assenza completa di catene ( ) alleli thal + ( thal + ) causano una riduzione più o meno marcata di catene ( )

12 Quadro ematologico degli eterozigoti per alleli thal riduzione (ca. 20%) del livello medio di Hb (Maschi g/100 ml, invece di 14-15; Femmine g/100 ml, invece di 13-14); aumento del numero di globuli rossi (M 5.5 x 10 6 /mm x 10 6 /mm 3 ; F 4.5 x 10 6 /mm x 10 6 /mm 3 ). Questo aumento rappresenta il maggior meccanismo di compenso, grazie al quale la riduzione totale della quantità di Hb è solo del 20%; riduzione dellMCH (Mean Corpuscolar Haemoglobin) pg pg; riduzione dellMCV (Mean Corpuscolar Volume) ; aumento della resistenza globulare alle soluzioni saline ipotoniche; alterazioni della morfologia eritrocitaria

13 CATENA di EVENTI che PORTA dal GENE al PRODOTTO POLIPEPTIDICO FUNZIONANTE 1.Il gene deve essere presente; 2.Il gene deve essere trascritto; 3.Il trascritto deve essere maturato: rimozione degli introni, aggiunta del CAP, aggiunta del poli-A 4.L m RNA maturo deve essere portato nel citoplasma e caricato sui ribosomi; 5.La traduzione deve avere inizio; 6.L m RNA deve essere tradotto per tutta la sua lunghezza; 7.La catena polipeptidica deve essere stabile e in grado di svolgere la sua funzione

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15 EVENTO COMPROMESSO REGIONE GENICA MUTATA TIPO DI ALLELE N° DI ALLELI NOTI CONSEGUENZA FUNZIONALE TrascrizionePromotoreThal (+)19Lattività trascrizionale residua varia tra il 20 e il 50% SplicingIntrone, sito donatore o accettore Introne, sequenze consesus Introne, attivazione di un sito criptico Esone, attivazione di un sito criptico Thal (0) Thal (+) (3 MS e 2 SS) Exon skipping o ritenzione dellintrone (o di parte di esso) mRNA normale presente in quantità ridotta + mRNA anormale Come sopra Come sopra, inoltre in caso di mutazione MS la globina prodotta presenta una SSA

16 EVENTO COMPROMESSO REGIONE GENICA MUTATA TIPO DI ALLELE N° DI ALLELI NOTI CONSEGUENZA FUNZIONALE Taglio dellRNA e poliadenilazione Sito di adenilaz. AATAAA Thal (+)6RNA normali + RNA instabili CappingSito del capping Thal (+)1RNA normali + RNA instabili Attacco al ribosoma5 UTR RBS=Ribos. Binding Site Thal (+)7Assenza di traduzione Inizio traduzione1° codone (AUG) Thal (0)7 (max poss 9) Assenza di traduzione Traduzionecodificante codone senso STOP Thal (0)16mRNA instabile per presenza di un codone di stop prematuro Traduzionecodificante indel Thal (0)> 60Come sopra Traduzionecodificante MS Il polipeptide presenta una singola sostit. aa, le conseguenze funzionali dipendono da sede e proprietà di aa. sostituito e aa. sostituente

17 Le talassemie sono spesso dovute a delezione di uno o più geni La gravità clinica del fenotipo dipende dal numero di geni residui Lindividuo normale ha 4 geni per assetto diploide Individuo con 3 geni normale Individuo con 2 geni lieve anemia Individuo con 1 gene talassemico Individuo con 0 geni idrope fetale (letale in utero)


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