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Metalli in medicina ovvero Chimica farmaceutica inorganica.

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Presentazione sul tema: "Metalli in medicina ovvero Chimica farmaceutica inorganica."— Transcript della presentazione:

1 Metalli in medicina ovvero Chimica farmaceutica inorganica

2 La chimica farmaceutica inorganica si occupa dellintroduzione di ioni metallici in un sistema biologico, sia che il metallo venga introdotto in maniera fortuita che in maniera intenzionale In maniera fortuita Avvelenamento da metalli Alterazione del metabolismo di metalli essenziali in seguito a malattie (ad es. neurodegenerative) In maniera intenzionale A scopo terapeuticoA scopo diagnostico

3 Tossicità da metalli I metalli tossici possono essere metalli pesanti o elementi non essenziali …

4 …ma anche un sovraccarico di metalli essenziali può provocare effetti tossici

5 MalattiaIone/i implicato/i AlzheimerRame, zinco, ferro ParkinsonFerro Atassia di FriedreichFerro WilsonRame Sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni Ferro Sclerosi laterale amiotroficaIoni redox-attivi Encefalopatia spongiforme trasmissibile Rame Cancro e MalariaFerro Un accumulo di ioni metallici può essere implicato anche nello sviluppo e nella patologia di malattie neurodegenerative e genetiche

6 Per esempio, una delle ipotesi sul morbo di Alzheimer è che la malattia sia causata dalla formazione di placche nei lobi temporali del cervello, che coinvolgono alcune proteine che si aggregano in presenza di metalli. Queste placche potrebbero essere in grado di facilitare la produzione di ROS, che danneggiano i componenti cellulari e uccidono i neuroni. Placca senile, principale caratteristica isto-patologica della malattia di Alzheimer Corpo di Lewy, aggregato di α-sinucleina, tipico del morbo di Parkinson

7 Siti di legame per gli ioni Cu 2+ nella proteina APP e possibile aggregazione per formare dimeri

8 Terapia Rimozione degli ioni metallici mediante la formazione di complessi estremamente stabili ed inerti. Chelazione Leganti polidentati hard o soft a seconda delle caratteristiche hard o soft del metallo da chelare

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10 Leganti chelanti nelle terapie di intossicazioni da metalli pesanti Un antidoto diffuso è la British Anti- Lewisite o BAL (2,3-dimercaptopropanolo) così chiamata perché usata per contrastare la Lewisite, un gas contenente As (usato nella I guerra mondiale). Esso stesso è un composto con molti effetti collaterali, in parte diminuiti con luso di un suo derivato contenente una molecola di glucosio che ne modifica la solubilità. Attualmente nelle intossicazioni da Cd vengono usati derivati dellacido succinico (2,3- dimercaptosuccinico (DMSA) e il 2,3-dimercaptopropano solfonato di sodio (DMPS)

11 Derivati dellEDTA Acido dietilentriamminopentacetico (DTPA) e lacidotrietilentetramminoesacetico (TTHA) Problemi più complessi si hanno con le intossicazioni croniche, in conseguenza della formazione del complesso di Cd con la apometallotioneina che si lega al metallo in modo estremamente efficace (log ca 25) allinterno delle cellule renali. In questo caso lantidoto deve essere in grado di attraversare la membrana cellulare, competere con la proteina per il metallo legato, e ripassare la membrana cellulare per leliminazione I derivati dellEDTA (acido etilendiamminotetraacetico) formano con il Cd complessi molto stabili (log ca 19)

12 Terapia per le intossicazioni da piombo Anche Pb 2+ (come Cd 2+ ) forma complessi molto stabili con i leganti chelanti visti in precedenza. Per es. lEDTA forma il complesso ottaedrico [Pb(EDTA)] 2- con log = 18.0, in soluzione acquosa, mentre in fase solida la coordinazione del metallo è più complessa Con il legante DMSA il complesso, [Pb(H 2 DMSA)], è neutro e insolubile in ambiente acido La deprotonazione a pH fisiologico dei gruppi carbossilici forma le specie ioniche [Pb(HDMSA)] - e [Pb(DMSA)] 2- che sono solubili in acqua e quindi utili per i processi di disintossicazione

13 Leganti usati per il morbo di Alzheimer Benchè lEDTA sia un buon legante per gli ioni implicati nel morbo di Alzheimer, è un anione a pH neutro e perciò non riesce ad attraversare la barriera ematoencefalica e quindi non riesce ad arrivare al cervello. Alcuni agenti chelanti proposti per la terapia sono i seguenti: La desferroxiamina ha tre gruppi funzionali con acido idrossammico che in forma deprotonata hanno una grossa affinità per gli ioni Fe 3+ e viene anche usata per ridurre il sovraccarico di ferro in pazienti affetti da talassemia e sottoposti a trasfusioni. La D-penicillamina è un agente chelante che contiene sia donatori hard (N,O) che donatori soft (S) ed è molto efficace nel rimuovere ioni rame (Cu 2+ e Cu + ) in pazienti con il morbo di Wilson. Desferrioxamina (Deferoxamina o DFO)) D-penicillamina (D-pen)

14 Complessi dei metalli in uso clinico

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16 Complessi dei metalli di uso diagnostico In genere sono agenti che possono essere rilevati nei tessuti con tecniche analitiche in modo tale che si possa creare unimmagine della loro distribuzione nel corpo che può essere utile per la diagnosi di malattie. Per i composti metallici usati per la diagnosi, a differenza di quelli usati per la terapia, la mancanza di reattività chimica è fondamentale e, se deve avvenire uninterazione tra lagente diagnostico e un bersaglio biologico nella cellula, questa deve essere generalmente breve e non distruttiva, senza causare danni alla cellula.

17 Ci sono due aree principali riguardanti i complessi metallici usati per le diagnosi: 1)Medicina nucleare diagnostica (o medicina nucleare): viene dato al paziente una piccola quantità di un complesso di un metallo radioattivo non nociva per le cellule. Poiché i tessuti sani e quelli malati non assorbono le sostanze dallambiente circostante alla stessa maniera e con la stessa velocità, si può registrare limmagine della collocazione del composto radioattivo nellorganismo tramite un rilevatore sensibile alla radiazione emessa. In questa categoria rientrano anche certi complessi radioattivi, che emettono forti radiazioni, usati per controllare il dolore associato con le metastasi ossee, o la leucemia. 2)Uso come mezzi di contrasto per limaging a risonanza magnetica (MRI). Nella MRI il paziente è posto allinterno di un campo magnetico e le proprietà di rilassamento delle molecole dacqua nel corpo vengono misurate tramite la risonanza magnetica nucleare (NMR). Poiché il contenuto di acqua nei tessuti sani è diverso che nei tessuti malati MRI può produrre immagini tridimensionali basate sulle diverse velocità di rilassamento. Tali velocità possono essere modificate con luso di complessi di metalli paramagnetici che aumentano il contrasto nellimmagine.

18 Complessi del tecnezio in medicina nucleare Il tecnezio, un elemento di origine sintetica, non possiede isotopi stabili, ma uno dei suoi isotopi metastabili (= stato instabile che può esistere per un tempo finito), il 99m Tc o Tecnezio-99m, è uno degli elementi fondamentali su cui si basa la medicina nucleare a partire dagli anni 70. Il tecnezio metastabile emette raggi con frequenza ottimale per essere rilevata, inoltre ha un tempo di emivita di 6 ore, sufficientemente lungo per sintetizzare il farmaco, iniettarlo al paziente e registrare limmagine, ma anche sufficientemente corto per minimizzare il dosaggio della radiazione nel paziente. Dal suo decadimento si ottiene il 99 Tc, che ha un tempo di vita molto lungo, è un debole emettitore di radiazioni (elettroni), ha una bassa concentrazione e si elimina dal corpo rapidamente. Tutto ciò lo rende estremamente sicuro. Il 99m Tc si ottiene da un generatore 99 Mo- 99m Tc, secondo le reazioni riportate sotto.

19 La tecnica medica che utilizza il tecnezio-99m è la scintigrafia- In pratica il generatore produce ione pertecnato 99m TcO 4 - che però ha stato di ossidazione VII, non adatto per preparare i complessi radiofarmaceutici e viene quindi ridotto a stati di ossidazione più bassi, in genere I o V.

20 Complessi del tecnezio usati in medicina nucleare per limaging di cuore, ossa, cervello e reni

21 Cardiolite o 99mc-sestamibi: contiene 6 ligandi metossiisobutilisonitrile (BIMI), il cui atomo di carbonio è una base soft. Viene preparato da partire da pertecnato: quando Tc +7 viene ridotto a Tc +1, questultimo, un acido soft, si lega a 6 BIMI, formando un complesso ottaedrico. (NB: Tc +1 ha lo stesso tipo di configurazione elettronica esterna di Fe +2 ). Poiché il gruppo CN del ligando isonitrile ha la stessa struttura elettronica di CO il tipo di legame è essenzialmente covalente.

22 I cationi dei metalli alcalini (K +, Cs + e Rb + ) si accumulano nel miocardio, il tessuto muscolare del cuore. La pompa che permette a questi cationi di entrare permette anche al catione Cardiolite di accedere al cuore. Il Cardiolite si localizza essenzialmente nei tessuti sani del cuore e quindi può fornire informazioni importanti sulle condizioni di pazienti con infarto al miocardio.

23 Complessi di gadolinio come mezzi di contrasto per limaging a risonanza magnetica (MRI) Il gadolinio è un metallo di transizione interna. I metalli di transizione interna comprendono lantanidi e attinidi. I lantanidi sono talvolta chiamati terre rare, anche se la loro abbondanza in natura non è poi così piccola. Il cerio, ad esempio, è il 26esimo elemento per abbondanza naturale (per massa %), cinque volte più abbondante del piombo. Le proprietà chimiche dei lantanidi rappresentano un caso estremo delle piccole variazioni tipiche degli elementi di transizione allinterno di un periodo o di un gruppo. Hanno configurazione elettronica [Xe]4f n+1 6s 2 (dove n indica la posizione dell'elemento nella serie) con tre eccezioni rappresentate da Ce ([Xe]4f 1 5d 1 6s 2 ), Gd ([Xe]4f 7 5d 1 6s 2 ) e Lu ([Xe]4f 14 5d 1 6s 2 ). Lo stato di ossidazione più diffuso e stabile è +3, in cui gli elettroni 6s vengono persi e gli ioni hanno una configurazione del tipo [Xe]4f n.

24 blocco d orbitali s blocco s blocco p blocco f Lantanidi o terre rare (4f) Attinidi (5f) Elementi di transizione transizione interni

25 Per questo motivo i numeri di coordinazione superiori a 6 (7, 8 e 9) sono molto frequenti. La chimica dei lantanidi differisce da quella dei metalli di transizione a causa della natura degli orbitali 4f, che sono interni allatomo e schermati dagli elettroni 4d and 5p. Di conseguenza gli orbitali f risentono molto poco delleffetto del campo dei ligandi e la chimica di questi elementi è determinata essenzialmente dalla grandezza del raggio ionico, che diminuisce gradualmente allaumentare di Z (contrazione lantanidica).

26 Lo ione Gd 3+ ha 7 elettroni negli orbitali f tutti a spin parallelo secondo la regola di Hund. E quindi fortemente paramagnetico (S=7/2) Gli ioni Gd 3+ possono quindi influenzare fortemente la velocità di rilassamento dei nuclei degli idrogeni delle molecole di acqua circostanti sottoposte a campo magnetico. Gli ioni Gd 3+ hanno carattere hard. Gd 3+ [Xe] 4f 7 4f

27 Risonanza magnetica nucleare Si basa sulle proprietà magnetiche di nuclei con numero dispari di protoni (in particolare lidrogeno). Anche il nucleo infatti avendo una carica positiva netta e ruotando può avere un momento di spin ed interagire con campi magnetici. Dalla velocità di rilassamento dei protoni delle molecole di acqua localizzate nei tessuti molli e nei fluidi del corpo, si possono ottenere importanti informazioni diagnostiche.

28 Gli ioni Gd 3+ paramagnetici si comportano quindi come piccoli magneti influenzando le proprietà di rilassamento delle molecole di acqua che li circondano. I complessi di ioni Gd 3+ usati in MRI hanno numero di coordinazione pari a 9 e si possono avere le seguenti geometrie: in cui cè invariabilmente una molecola di acqua legata (quella che viene più influenzata dalle proprietà paramagnetiche dello ione Gd 3+ ) e ligandi macrociclici ottadentati per avere una grande stabilità, mentre la molecola di acqua è labile e può essere facilmente scambiata in modo da permettere a molte molecole di solvente di risentire delleffetto magnetico di Gd 3+

29 log > 23

30 Complessi mirati di ultima generazione

31 Complessi metallici ad uso terapeutico Diversamente dai complessi visti finora, gli agenti terapeutici contenenti metalli usati in medicina devono avere ligandi non molto stabili e facilmente spostabili, in maniera da potersi legare più fortemente e velocemente al loro target biologico, spesso costituito da proteine e DNA. Il problema è che questi complessi durante il loro cammino verso il target vengono in contatto con altre sostanze contenute, ad esempio, nel sangue o nelle cellule (altre proteine, aminoacidi, ma anche ioni Cl -, PO 4 3-, CO 3 2- ) che possono interagire con lo ione metallico, provocando così effetti indesiderati di riduzione dellefficacia terapeutica e soprattutto tossicità. Nonostante questo, vista lefficacia dei composti contenenti metalli già presenti in medicina, negli ultimi anni la chimica farmaceutica inorganica ha avuto un grosso sviluppo. Sono moltissimi gli studi volti a limitare gli effetti tossici dei farmaci già in uso e a sviluppare nuovi composti di interesse terapeutico.

32 MalattiaMetallo CancroRutenio, Titanio, Gallio, Oro DiabeteVanadio Aids Oro AntiinfettiviArgento Ipertensione Rutenio Alzheimer, ParkinsonManganese Alcuni farmaci contenenti metalli che sono in fase avanzata di trial clinico

33 Complessi del rutenio come antitumorali ed antimetastatici I complessi del rutenio hanno mostrato proprietà promettenti per il trattamento del cancro. Alcuni di questi composti attaccano direttamente il tumore primario, in maniera simile ai composti del platino, altri stanno mostrando proprietà antimetastatiche, cioè impediscono al tumore di rilasciare cellule che possano estendersi ad altre parti del corpo. La struttura e le proprietà di questi composti vanno da composti di coordinazione tradizionali che perdono i ligandi interagendo direttamente con il target biologico a composti organometallici che, oltre che legarsi a target molecolari, possono facilitare la generazione di specie chimiche che modificano chimicamente le molecole biologiche nella cellula. Altri complessi possono comportarsi da inibitori di enzimi che sono importanti per la sopravvivenza della cellula.

34 Chimica del rutenio nel suo ambiente biologico Il rutenio si trova sotto il ferro nella tavola periodica e presenta proprietà chimiche comuni a questo elemento. Il rutenio presenta vari numeri di ossidazione, ma i complessi di rutenio usati in medicina contengono in genere ioni Ru 2+ [Kr] 4d 6 t 2g 6 S=0 acido soft Ru 3+ [Kr] 4d 5 t 2g 5 S=1/2 acido intermedio Entrambi i cationi formano preferenzialmente complessi con geometria ottaedrica con i complessi di Ru 3+ che presentano un valore di 0 (splitting del campo cristallino) maggiore visto la carica più grande. Per entrambi gli ioni sono favoriti i complessi a basso spin.

35 La grandezza di 0 è legata alla velocità di scambio di molecole di acqua per i complessi esaaquo, in particolare lo ione Ru 3+ presenta una velocità di scambio minore. In particolare la velocità di scambio per Ru 3+ è troppo bassa per la reazione con i target biologici, mentre la velocità di scambio di Ru 2+ è maggiore di quella di Pt 2+, che suggerisce che i complessi di Ru 2+ possano essere più adatti per la reazione con biomolecole. Un aspetto interessante della chimica del rutenio è che i due stati di ossidazione si possono interconvertire facilmente, suggerendo che fattori redox possano essere importanti nel meccanismo di funzionamento di questi farmaci. Attivazione per riduzione

36 Complessi del rutenio con proprietà antitumorali

37 NAMI-A trans-tetracloro(dimetilsolfossi)imidazolorutenato(III) profarmaco I cloruri del NAMI possono facilmente essere sostituiti dallacqua in condizioni fisiologiche e ciò suggerisce che questo composto possa facilmente reagire con composti nel sangue o allinterno delle cellule. Si pensa però che lattività del NAMI sia legata ad un meccanismo di attivazione per riduzione: nellambiente privo di ossigeno delle cellule tumorali il Ru 3+ può facilmente essere ridotto a Ru 2+, che può reagire più rapidamente con i target biologici. Il NAMI funzionerebbe dunque come profarmaco. Diversamente dai farmaci antitumorali a base di platino il NAMI non è molto tossico a livello cellulare e leffetto maggiore è quello di impedire la diffusione del tumore in altre parti del corpo (metastasi). Benchè non sia noto il meccanismo con cui avviene leffetto antimetastatico si pensa che il NAMI possa legarsi a proteine del sangue (HSA, apo- transferrina)


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