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1 I Sistemi Positivi X Scuola Nazionale CIRA di Dottorato "A. Ruberti Bertinoro, 10-12 Luglio 2006 Ricostruzione degli ingressi nei sistemi fisiologici.

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1 1 I Sistemi Positivi X Scuola Nazionale CIRA di Dottorato "A. Ruberti Bertinoro, Luglio 2006 Ricostruzione degli ingressi nei sistemi fisiologici Giuseppe De Nicolao Dipartimento di Informatica e Sistemistica, Università di Pavia

2 2 La misura delle serie temporali delle concentrazioni nel plasma di ormoni, substrati, farmaci, fornisce informazioni preziose per scopi conoscitivi, diagnostici, e terapeutici Serie Temporali di Concentrazione nel Plasma ESEMPI

3 3 Il segnale della concentrazione nel plasma di una sostanza y(t) è interpretabile come l uscita di un sistema che ha come ingresso il flusso di produzione della stessa sostanza u(t) INGRESSO u(t) SISTEMA USCITA y(t) concentrazione nel plasma (massa/volume) secrezione (massa/tempo) Interpretazione Causa-Effetto

4 4 u(t) SISTEMA g(t) y(t) Ipotesi: sistema dinamico lineare (tempo-invariante) Modello del Segnale di Concentrazione secrezione concentrazione

5 5 u(t) SISTEMA g(t) y(t) + + zkzk vkvk y(t k ) Ipotesi: sistema dinamico lineare (tempo-invariante) Modello del Segnale di Concentrazione k=1, 2. …n s ={t 1, t 2,..., t n } secrezione concentrazione serie misurata

6 6 Ruolo della Cinetica nel Segnale di Concentrazione SISTEMA LENTO massa/t /vol massa/vol SISTEMA PRONTO massa/t /vol massa/vol u(t) g(t) y(t)=g(t)*u(t) Secrezione Risposta impulsiva Concentraz ione Oss. La velocità di g(t) determina la memoria del sistema

7 7 SISTEMA LENTOSISTEMA PRONTO massa/t /vol massa/vol t massa/vol massa/t /vol massa/vol t massa/vol {z k } u(t) g(t) y(t)=g(t)*u(t) Ruolo della Cinetica nel Segnale di Concentrazione Secrezione Risposta impulsiva Serie misurata Concentraz ione e campioni rumorosi E importante studiare la secrezione, che però non è misurabile in vivo

8 8 Formulazione del Problema di Deconvoluzione Problema di deconvoluzione: Ricostruire lingresso u(t) nota la risposta impulsiva g(t) e n campioni rumorosi delluscita su s ={t 1, t 2,..., t n } u(t) SISTEMA g(t) y(t) + + zkzk vkvk z(t k ) ? k=1, 2. …n

9 9 Esempi: rimozione distorsioni da un segnale o misura di un segnale per via indiretta Telecomunicazioni Image restoration Geofisica Sismologia Spettroscopia Quantistica Astronomia Acustica Elettromagnetismo … Deconvoluzione: un Problema Classico

10 10 Tramite il sistema nel settembre 2004 la parola chiave deconvolution individuava 2310 riferimenti bibliografici in decine e decine di ambiti, es: Endocrinologia Metabolismo Farmacocinetica Elettrofisiologia / Potenziali evocati Medicina Nucleare Radiologia / Tomografia Medical Imaging / Ultrasuoni Meccanica dei Materiali Microscopia … Deconvoluzione per lAnalisi di Segnali Fisiologici

11 11 Deconvoluzione: gli elementi del problema (1 di 2) I dati griglia di campionamento s ={t 1, t 2,..., t n } (uniforme o non uniforme) studiata in relazione alla dinamica attesa dei segnali in gioco errore di misura {v k } E[v k ] = 0 E[v k 2 ] = k 2 costante con k o no (es. CV costante), nota o no Di solito {v k } è assunto gaussiano a campioni scorrelati, per cui la matrice di covarianza di v=[v 1, v 2,..., v n ] T : E[vv T ] = v è diagonale. Inoltre E[v]=0 C-peptide in plasma minutes pmol/ml

12 12 Il modello della risposta impulsiva Approcci per dare dei valori a M e a [A i, i ]: 1) modello di popolazione 2) modello individuale 2a) basato su un esperimento I/O (costoso, ma preciso) Di solito: es. NB. Poiché ci può essere variabilità intraindividuale conviene fare lesperimento I/O subito prima dellesperimento di deconvoluzione 2b) basato su informazioni di tipo antropometriche C-peptide decay curve minutes pmol/ml g(t)= 8.52 e t e t e t Deconvoluzione: gli elementi del problema (2 di 2)

13 13 Nel 1924, Hadamard diede la seguente definizione di problema ben posto Un problema è ben posto se esso possiede una e una sola soluzione e questa dipende con continuità dai dati. In caso contrario, viene detto mal posto Problemi ben-posti

14 14 Ipotesi ( semplificative) u(t) e' causale u(t) costante a tratti sulla griglia di campionamento il campionamento è uniforme La deconvoluzione discreta 0 t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t n-1 t n u 1 u 2 u 3 u n y 1 y 2 y 3 y 4 y 5 y n-1 y n k=0, 1,..., n-1 convoluzione discreta t i =iT i=1, 2, ….n t 0 =0 k=1, 2,..., n NOTA INCOGNITA, DA STIMARE (NB: n incognite da n dati)

15 15 Modello delle misure z = y+ v= Gu + v k=1, 2,..., n u=[u 1, u 2, …,u n ] T z=[z 1, z 2, …,z n ] T v=[v 1, v 2, …,v n ] T y=[y 1, y 2, …,y n ] T G matrice di Toeplitz

16 16 Raw-Deconvolution z = Gu + v G è invertibile raw-deconvolution (ignora lesistenza di v) Implementazione algoritmica …n = n(n+1)/2 moltiplicazioni complessità o(n 2 )

17 17 Prestazioni della raw-deconvolution

18 18 Problema reale: secrezione insulina

19 19 Problema reale: secrezione LH

20 20 Necessità degli studi di simulazione Usando solo dati reali è difficile valutare le prestazioni degli algoritmi di deconvoluzione (non posso confrontare û(t) con u(t) vero) problemi simulati Esempio : problemi fisiologici (uso generatori di serie temporali) problemi astratti (uso funzioni analitiche, es. Hunt)

21 INGRESSO t unità di misura RISPOSTA IMPULSIVA t unità di misura USCITA E CAMPIONI (n=41, SD=3) t unità di misura Il problema simulato di Hunt (1971)

22 22

23 23 E se ridefinissi il problema aumentando la frequenza di campionamento ?

24 24 t peggiorerebbero !!! (oscillazioni ancora più marcate) i risultati...

25 25 Il problema è dovuto al passaggio da tempo continuo a tempo discreto ? NO !!!

26 26 La presenza di oscillazioni spurie è dovuta al fatto che i dati sono rumorosi il problema di deconvoluzione è mal-condizionato A causa del mal-condizionamento, anche piccoli errori nei dati possono provocare grandi errori nella soluzione Il mal-condizionamento

27 27 Analisi del mal-condizionamento: Ruolo del rumore di misura dove: è lerrore di stima. Statisticamente E[e]=0 nella varianza dellerrore ce un fattore di amplificazione

28 28 Il mal-condizionamento è tanto peggiore quanto più è alta la frequenza di campionamento (vd. ad es. quanto mostrato tramite il problema simulato) Per due problemi di deconvoluzione con frequenza di campionamento uguale, il mal-condizionamento è peggiore per il sistema meno pronto (vd. ad es. quanto illustrato nellesempio simulato che segue) Valutazione qualitativa del mal-condizionamento

29 29 Mal-condizionamento: ruolo della cinetica

30 30 Per due problemi di deconvoluzione con frequenza di campionamento uguale, il mal-condizionamento è peggiore per il sistema meno pronto SISTEMA PRONTOSISTEMA LENTO

31 31 Raw-deconvolution: Lezioni Credere ciecamente ai dati è sbagliato perché i dati sono affetti da rumore. Il mal-condizionamento amplifica il rumore provocando nella stime dellingresso degli errori, in particolar modo ad alta frequenza (ovvero oscillazioni veloci e spurie) Oss: è la soluzione del problema La raw-deconvolution determina la stima dellingresso servendosi dei soli dati di misura Ciò porta a stime contaminate da ampie oscillazioni spurie e non conformi alle nostre attese sul segnale (vd. dimostrazione pagina seguente)

32 32 La funzione J III (û) è nella forma che si dice quadratica. Posso allora sfruttare un noto risultato della teoria del minimi quadrati per cui Dimostrazione Poichè il primo addendo a secondo termine non dipende da û, la û che minimizza J (û) è la stessa che minimizza ed è la stessa che minimizza anche J III, che differisce da J II per un fattore di scala 1/2. Dato che G è per noi quadrata ed invertibile, si ha

33 33 Il metodo di regolarizzazione

34 34 IDEA (Phillips, 1962), (Tikhonov, 1963): Determinare la stima operando un compromesso tra due esigenze: spiegare i dati sperimentali ottenere una stima dellingresso regolare (smooth) aderenza ai dati regolarità della stima Il metodo di regolarizzazione F è una matrice quadrata (stessa dimensione di û) costruita in modo tale che ||Fû|| 2 costituisca unindice della irregolarità della stima dellingresso Tipicamente, F è costruita in modo che Fû fornisca il vettore delle differenze m-esime di û (m = 1, 2,...). Ciò si ottiene ponendo: F=D m

35 35 m=1 Per rendersi conto che Fû con F=D fornisce il vettore delle differenze prime di û è sufficiente eseguire loperazione Penalizzazione differenze prime

36 36 Per rendersi conto che Fû con F=D 2 fornisce proprio il vettore delle differenze seconde di û... Penalizzazione differenze seconde m=2

37 37 Osservazione: Come lo stimatore û R, anche lo stimatore PT è lineare Valori piccoli di privilegeranno stime che rendono piccolo a scapito di stime che rendono piccolo Valori grandi di privilegeranno stime che rendono piccola a scapito di stime che rendono piccola si dice quindi parametro di regolarizzazione

38 38 Risultati problema Hunt con =5000 (m=2)

39 39 =1000 (m=2)

40 40 =0.1 (m=2)

41 41 è un parametro dellalgoritmo e la sua scelta è critica. Nella pratica non posso che affidarmi a dei criteri di regolarizzazione

42 42 Criterio di discrepanza (Twomey, 1965) Idea (Twomey, 1965): considerare i residui (NB: i residui dipendono da Poiché v= y - Gu, il vettore dei residui r può essere pensato come una stima del vettore degli errori di misura Si può ritenere ragionevole che debba valere Dipende da Dipende dalla varianza degli errori di misura

43 43 Criterio di discrepanza: Regolare in modo che Algoritmo da usare in pratica ripeto scelgo calcolo la stima di u per il scelto calcolo la riconvoluzione calcolo il vettore dei residui calcolo finchè

44 44 Risultati Hunt con =104 (discrepanza)

45 45 Risultati Insulina

46 46 Risultati LH

47 47 Il criterio di discrepanza di Twomey è intuitivo ma ha una base teorica debole Si può dimostrare che, in media, il criterio di Twomey conduce ad oversmoothing ( troppo grande) Esistono in letteratura altri criteri di regolarizzazione, ma più complicati, ad esempio: Maximum Likelihood (ML, massima verosimiglianza) Minimum Risk (rischio minimo) Generalized Cross-Validation Il criterio di discrepanza risolve il problema ? inclusi nel software WINSTODEC

48 48 Regolarizzazione: problemi ancora aperti campionamento rado / non uniforme Raw deconvolution e ingresso vero del sistema unità di misura Problem Hunt (sd=3) (ST, g= ; q= ; d=2; Max Lik1) time arbitrary units vincolo non negatività

49 49 Campionamento non uniforme / rado La griglia virtuale PROBLEMA: essendo partiti dalla raw-deconvolution, abbiamo sempre considerato griglia di campionamento = griglia delle stime IDEA: Disaccoppiamo la griglia di campionamento (dimensione n) da una griglia " virtuale" (dimensione N>>n) su cui discretizziamo l'ingresso ESEMPIO: griglia virtuale (1 min) griglia campionamento (non uniforme e rada) 1 ? 3 ? ? 6 ? ? ? 10 ? ? ? ? 15

50 50 In dettaglio Se avessi tutti i campioni sulla griglia virtuale... Eliminando le righe corrispondenti ai dati mancanti... Si ottiene...

51 51 z = Gu + v Soluzione in presenza di griglia virtuale nX1 nXN NX1 nX1 =+ zGuv Soluzione in forma chiusa invertibile perchè definita positiva semi-definita positiva definita positiva

52 52 Risultati Hunt con griglia virtuale

53 53 Risultati insulina con griglia virtuale

54 54 Risultati LH con griglia virtuale

55 55 Vincolo di non negatività La regolarizzazione "lineare" puo' produrre stime negative IDEA: Vincolare il problema Per uso un valore che funziona bene (quantità di regolarizzazione adeguata) nel caso lineare Come algoritmo numerico per risolvere il problema di minimo vincolato utilizzo un metodo iterativo Problemi La stima diventa non lineare: Scelta di ? Algoritmi ? Rimedi

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