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1 MUTAZIONI. 2 Qualsiasi cambiamento PERMANENTE del patrimonio genetico Mutazione E un evento CASUALE, RARO tasso di mutazione nelluomo: 1 gamete su un.

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1 1 MUTAZIONI

2 2 Qualsiasi cambiamento PERMANENTE del patrimonio genetico Mutazione E un evento CASUALE, RARO tasso di mutazione nelluomo: 1 gamete su un milione è portatore di una mutazione a un determinato locus

3 3 Tasso di mutazione 1 gamete su 10 6 porta una mutazione a un determinato locus 1 gamete su 10 6 porta una mutazione a un determinato locus Nel genoma umano ci sono c.a geni Nel genoma umano ci sono c.a geni In totale i gameti portatori di mutazione a un qualsiasi locus codificante saranno x = 2% In totale i gameti portatori di mutazione a un qualsiasi locus codificante saranno x = 2%

4 4 Dal punto di vista selettivo una mutazione può risultare: Vantaggiosa lorganismo che la porta ha una fitness (capacità riproduttiva) maggiore Svantaggiosa lorganismo che la porta ha una fitness minore Neutra non influenza la fitness di chi la porta Mutazioni e selezione

5 5 Esistono centinaia di diverse emoglobine mutanti in tutta la popolazione umana. Molte di queste forme mutanti sono dannose e danno origine a forme patologiche. Altre sono "neutre" e non sembra arrechino ai portatori nè vantaggi ne svantaggi.

6 6 Leffetto delle mutazioni va sempre correlato allambiente in cui lorganismo si trova: una data mutazione può rivelarsi svantaggiosa (o neutra) in un dato ambiente, vantaggiosa in un altro. Mutazioni e selezione

7 7 Melanismo industriale e selezione naturale Prima della rivoluzione industriale uno strato di licheni di colore grigio chiaro ricopriva i tronchi degli alberi in gran parte dellInghilterra. Molte specie di insetti tra cui le falene (Biston betularia), vivevano sui licheni ben mimetizzate alla vista dei predatori. In seguito alla industrializzazione molti dei licheni scomparvero per inquinamento ambientale, ed alberi e rocce annerirono a causa dei fumi inquinanti.

8 8 Melanismo industriale e selezione naturale Le falene maculate che a maggioranza popolavano le campagne inglesi vennero così a trovarsi completamente esposte allo sfondo scuro dei tronchi. Nel 1948 la percentuale di individui scuri di falena cominciò ad aumentare nei sobborghi cittadini fino ad arrivare al 98% nei sobborghi di Manchester, ed il fenomeno fu definito melanismo industriale. Lapparire delle falene melanizzate era dovuto ad una mutazione spontanea in un gene, seguito dalla selezione naturale in un ambiente in cui il mancato mimetismo sfavoriva la sopravvivenza delle falene maculate a causa di uccelli predatori.

9 9 Mutazione anemia falciforme (sostituzione Glu-Val in catena dellemoglobina) vantaggiosa o svantaggiosa? Mutazioni e selezione

10 10 un gene mutato, molti sintomi Dolore, ulcere alle gambe, danni a ossa, polmoni, reni, occhi, calcoli biliari, ittero, anemia, ritardo di crescita Gli omozigoti SS non si riproducono a causa della grave malattia genetica; in omozigosi è sicuramente svantaggiosa in qualsiasi ambiente. Un unica sostituzione aminoacidica nellemoglobina Fenotipo degli omozigoti per la mutazione S (anemia falciforme)

11 11 In zone malariche i portatori (eterozigoti per la mutazione S) sono avvantaggiati rispetto agli omozigoti selvatici. In ambiente non malarico i portatori e gli omozigoti per lallele selvatico hanno la stessa fitness. Selezione a favore delleterozigote Portatori sani Affetto Selvatico La resistenza alla malaria degli eterozigoti è dovuta al fatto che il Plasmodio non riesce a completare il suo ciclo nei loro globuli rossi, a vita breve

12 12 Il vantaggio delleterozigote nelle regioni malariche Alcune varianti alleliche del gene (la variante S in Africa, le varianti Thal nel Mediterraneo) di per sé dannose, hanno frequenze elevate in regioni malariche (o ex malariche). Lalta frequenza (fino al 30%) dellallele S o dellallele hal nelle regioni malariche, è dovuta al fatto che leterozigote, a differenza dellomozigote sano (che possiede due alleli normali), non si ammala di malaria quindi ha > probabilità di riprodursi trasmettendo i suoi geni (quindi anche lallele S o Thal) alla progenie rispetto al wild type

13 13 Mutazioni germinali e somatiche Per quanto riguarda la sede della mutazione è necessario distinguere: a)mutazioni germinali che colpiscono i gameti e possono essere trasmesse alla prole

14 14 Mutazioni germinali Mutazioni germinali possono presentarsi in tutte le cellule germinali o solo in una proporzione di esse (mosaicismo germinale) a seconda dello stadio di sviluppo dellembrione in cui sono avvenute, e una volta trasmesse alla prole diventano stabili Tutte le cellule (tutte le germinali + tutte le somatiche) portano la mutazione

15 15 Mosaicismo Mutazione che interviene in una cellula dello zigote o dellembrione Tutte le cellule che originano da questa cellula porteranno la mutazione Lindividuo risulterà essere un mosaico di cellule normali e di cellule mutate Coesistenza di 2 o + linee cellulari geneticamente distinte nello stesso individuo

16 16 Mutazioni germinali e somatiche Per quanto riguarda la sede della mutazione è necessario distinguere: a)mutazioni germinali che colpiscono i gameti e possono essere trasmesse alla prole b) mutazioni somatiche che colpiscono le cellule somatiche e si esauriscono nellindividuo. La mutazione viene trasmessa attraverso la mitosi alla progenie della cellula colpita in origine = lindividuo sarà un mosaico

17 17 Mosaicismo somatico La pigmentazione asimmetrica della pelle osservata nella sindrome di Cune Albright è associata a mutazioni nel gene GNAS1 in alcune ma non in tutte le cellule

18 18 Mutazione Può essere minima, riguardare cioè una singola coppia di basi nel DNA MUTAZIONE PUNTIFORME MUTAZIONE PUNTIFORME oppure implicare regioni piu estese dentro un gene MUTAZIONE GENICA MUTAZIONE GENICA fino anche a grosse porzioni del genoma MUTAZIONE CROMOSOMICA MUTAZIONE CROMOSOMICA

19 19 - anomalie di numero (POLIPLOIDIE, ANEUPLOIDIE) conseguenza di anomalie nella fecondazione o di errori di segregazione dei cromosomi durante la formazione dei gameti Mutazioni cromosomiche

20 20 presenza di un numero di cromosomi corrispondente a un multiplo del corredo aploide (n) Poliploidia

21 21 presenza di un numero di cromosomi corrispondente a un multiplo del corredo aploide (n). Es: triploidia 3n Poliploidia Origine della triploidia: difetto di fertilizzazione uovo aploide fecondato da due spermatozoi aploidi fecondazione tra gamete diploide e gamete aploide

22 22 Nelle piante è possibile indurre la poliploidia usando determinate sostanze chimiche colchicina Non disgiunzione meiotica Gameti diploidi

23 23 La poliploidia è comune nelle felci, nelle piante da fiore, nel frumento, sia in natura che nelle varietà selezionate dalluomo

24 24 La poliploidia è rara negli animali, nei mammiferi è sempre incompatibile con la vita

25 25 Aneuploidia Aneuploidia: presenza di cromosomi in più o in meno rispetto al corredo diploide (2n+1, 2n-1…)

26 26 Effetto aneuploidie Diminuisce o aumenta la quantità di mRNA e quindi di proteine sintetizzate (vale per tutti i geni localizzati sul cromosoma interessato) Sbilanciamento del dosaggio genico 2n + 12n - 12n

27 27 - anomalie di numero (ANEUPLOIDIE, POLIPLOIDIE) conseguenza di errori di segregazione dei cromosomi durante la formazione dei gameti, o di anomalie nella fecondazione Mutazioni cromosomiche - anomalie di struttura conseguenza di rotture cromosomiche

28 28 Anomalie di struttura dei cromosomi *

29 29 Conseguenze delle anomalie strutturali Duplicazioni/delezioni: sbilanciamento del dosaggio genico (monosomia / trisomia parziale) Duplicazioni/delezioni: sbilanciamento del dosaggio genico (monosomia / trisomia parziale) Inversioni/traslocazioni: potrebbe esserci rottura genica (la rottura avviene proprio allinterno di un gene) Inversioni/traslocazioni: potrebbe esserci rottura genica (la rottura avviene proprio allinterno di un gene)

30 30 Esempio di traslocazione reciproca 9-22 in CML (leucemia mieloide cronica) Avviene nelle cellule staminali ematopoietiche La rottura avviene a livello di due geni, con formazione di un gene di fusione La proteina di fusione bcr-abl porta a crescita cellulare incontrollata

31 31 Conseguenze delle anomalie strutturali Monosomia parziale Trisomia parziale

32 32 Mutazione Può essere minima, riguardare cioè una singola coppia di basi nel DNA MUTAZIONE PUNTIFORME MUTAZIONE PUNTIFORME

33 33 Mutazioni conseguenze (1) Unalta % (98%) del nostro genoma contiene regioni non codificanti. Le mutazioni che riguardano queste regioni non hanno di solito alcuna particolare conseguenza sul fenotipo, sono quindi selettivamente neutre

34 34 Negli eucarioti i singoli geni sono separati da lunghissime sequenze non codificanti Gene 1Gene 2Gene 3 mutazione

35 35 Queste mutazioni sono selettivamente neutre, determinano la variabilità genetica individuale polimorfismi del DNA polimorfismi del DNA (SNP, VNTR, SSRs) (SNP, VNTR, SSRs) Identificazione individuale (medicina forense, paternità) I polimorfismi si trovano in zone del DNA che non hanno alcuna funzione codificante: rappresentano delle varianti fenotipicamente invisibili che hanno lutilità di marcare molecolarmente la variabilità fra individuo e individuo.

36 36 Polimorfismi del DNA esempio: Microsatelliti (o Short Tandem Repeats) sequenze ripetute di DNA non codificante costituiti da unità di ripetizione molto corte (1-5 bp). Per un determinato microsatellite possono esistere numerosi alleli diversi, che differiscono tra loro per il numero di ripetizioni Trinucleotide repeat CTT Gli alleli differiscono per il numero delle ripetizioni CTT

37 37 Poiché il numero di varianti alleliche (numero di ripetizioni) al singolo locus (microsatellite) presenti nella popolazione è elevato, è probabile che individui diversi abbiano genotipi diversi7,8 7,9 6,10 8,9 8,8 6,8

38 38 Applicazioni in medicina legale Lanalisi contemporanea di tanti polimorfismi permette di identificare un singolo individuo in modo pressochè univoco Genotipo individuo sospetto 1 al locus A: A2/A4, al locus B: B3/B7 Genotipo individuo sospetto 2 al locus A: A2/A5, al locus B: B4/B4 Genotipo tracce biologiche sul luogo del delitto: A2/A5B4/B4 polimorfismo Apolimorfismo B

39 39 Mutazioni intrageniche mutazionemutazione Una mutazione che cade in sequenze regolatrici potrebbe alterare il legame coi fattori di trascrizione, influendo sul livello di trascrizione del gene (quantità di mRNA) Gene promotore

40 40 mutazione Esone introne splicing Mutazioni che avvengono nelle sequenze introniche di solito non hanno effetto sul fenotipo, a meno che non cadano in particolari sequenze localizzate ai confini tra esone e introne mutazioni di splicing Mutazioni intrageniche

41 41 Intron retention Exon skipping

42 42 mutazione Esone introne splicing Mutazioni intrageniche

43 43 Le mutazioni che riguardano porzioni codificanti di geni (ESONI) di solito hanno delle conseguenze fenotipiche perché possono comportare cambiamenti nella sequenza aminoacidica codificata. Es:SOSTITUZIONI DI SINGOLE BASI MUTAZIONE MISSENSO GAA GAT (glu-asp) MUTAZIONE NONSENSO GAG TAG (glu-stop) N.B. spesso però una mutazione riguardante la terza base di un codone non ne cambia il significato (ridondanza codice genetico): MUTAZIONE SINONIMA (NEUTRA): GAA GAG (glu-glu) Mutazioni conseguenze (2)

44 44 missenso GAA GAT (glu-asp) nonsenso GAG TAG (glu-stop) sinonima GAA GAG

45 45 Mutazioni in sequenza codificante e conseguenze sulla traduzione: mutazione missenso

46 46 Effetto di una mutazione missenso La mutazione potrà inserire un aminoacido con le stesse caratteristiche chimiche (ingombro sterico, carica elettrica) di quello originario. In questo caso gli effetti sulla proteina saranno minimi. La sostituzione con un aminoacido con caratteristiche chimiche diverse produrrà invece un cambiamento nella struttura della proteina e di conseguenza della sua funzione

47 47 Esempio di mutazione missenso Anemia falciforme: mutazione missenso nel gene globina. Lacido glutammico in posizione 6 (carico negativamente) viene sostituito da valina (idrofobico)

48 48 Esempio di mutazione missenso La valina in posizione 6 interagisce con una valina di un altra molecola di emoglobina, formando aggregati molecolari che precipitano nel globulo rosso

49 49 Mutazioni in sequenza codificante e conseguenze sulla traduzione: mutazione nonsenso Una mutazione nonsenso porterà alla sintesi di una proteina tronca

50 50 Mutazioni in sequenze codificanti che comportano INSERZIONE/DELEZIONE di basi (in n° 3) causano slittamento della cornice di lettura e hanno sempre conseguenze fenotipiche (di solito svantaggiose): proteina diversa e terminazione prematura. Sono dette MUTAZIONI FRAMESHIFT Mutazioni conseguenze (3)

51 51 Mutazioni frameshift Viene alterata la lettura di tutti i codoni a valle dellinserzione /delezione Delezione di 3nt non provoca frameshift

52 52 Gli alleli A e B codificano per due glicosiltransferasi con diversa specificità Lallele 0 codifica per una forma inattiva di glicosiltransferasi Antigeni di superficie: il gruppo sanguigno AB0

53 53 Esempio mutazione frameshift Delezione di singolo nucleotide nell allele 0 del locus AB0 provoca cambiamento del modulo di lettura dal codone 86 e terminazione prematura 30 aa dopo. La glicosiltransferasi codificata dallallele 0 è inattiva.

54 54 Esempio di delezione di 3 nucleotidi Fibrosi Cistica: delezione di un codone nel gene CFTR che porta alla sintesi di un polipeptide mancante di un aminoacido

55 55 SPONTANEA insorge in assenza di agenti mutageni esterni ed è prodotta da errori nei processi di ricombinazione, replicazione e/o riparazione del DNA INDOTTA da agenti mutageni chimici o fisici MUTAZIONI CAUSE

56 56 Mutazione da errore di ricombinazione: crossing over ineguale

57 57 Il processo di replicazione del DNA rappresenta la principale fonte di mutazioni. Tutti gli organismi possiedono due meccanismi fondamentali di salvaguardia della fedeltà dellinformazione molecolare: Correzione di bozze (corregge gli errori di appaiamento commessi dalla DNA polimerasi mentre la replicazione è in corso) Correzione di bozze (corregge gli errori di appaiamento commessi dalla DNA polimerasi mentre la replicazione è in corso) Riparazione degli appaiamenti errati dopo replicazione del DNA Riparazione degli appaiamenti errati dopo replicazione del DNA C G T GAACTG G C A T G C A T C T T... Mutazione da errore di replicazione

58 58 Il tasso naturale di mutazione del DNA viene incrementato dallinterazione ambientale con agenti chimici e fisici MUTAGENI MUTAGENI Mutazioni indotte da agenti mutageni

59 59 Mutageni chimici Esistono varie sostanze chimiche che interagiscono con il DNA modificando e/o danneggiando le basi azotate e causano appaiamenti errati Esistono varie sostanze chimiche che interagiscono con il DNA modificando e/o danneggiando le basi azotate e causano appaiamenti errati

60 60 Mutageni chimici I mutageni chimici possono causare sostituzioni di nucleotidi I mutageni chimici possono causare sostituzioni di nucleotidi esempio: aflatossina B1 micotossina presente in alcune muffe. In condizioni ambientali favorevoli le spore degli Aspergillus germinano e successivamente colonizzano svariate tipologie di alimenti, quali mais, arachidi ed altri semi oleosi.

61 61 Mutageni chimici I mutageni chimici possono causare inserzioni o delezioni di nucleotide Esempio: benzopirene nel fumo di sigaretta, nello scarico dei motori Diesel, nella carbonizzazione dei cibi…

62 62 Fumo, cancro e riparazione del DNA La capacità di riparare i danni al DNA arrecati dal fumo (ossidazione delle guanine) dipende dall enzima OGG (8-oxoguanine DNA N-glycosylase). Esiste una variabilità individuale nella produzione dellenzima. La variante allelica 326 Ser del gene hOGG1 ha unattività enzimatica maggiore della variante 326 Cys. I fumatori non hanno tutti lo stesso rischio di cancro: chi ha bassa attività di OGG ha un rischio decisamente maggiore ( volte) di chi, a parità di n° sigarette fumate, ha naturalmente alti livelli di OGG Il danno finale è il risultato di due fattori di rischio indipendenti: Il fumo + la ridotta capacità di riparare le guanine modificate

63 63 Mutageni fisici Radiazioni UV a bassa energia, poco penetranti Radiazioni UV a bassa energia, poco penetranti Radiazioni ionizzanti (raggi X, raggi,, ), ad alta energia, altamente penetranti Radiazioni ionizzanti (raggi X, raggi,, ), ad alta energia, altamente penetranti

64 64 Meccanismo di mutagenicità UV Il danno è localizzato a livello superficiale Il danno è localizzato a livello superficiale (pelle) (pelle) Inducono la formazione di dimeri di timina Inducono la formazione di dimeri di timina (formazione di legame covalente tra due T adiacenti sullo stesso filamento) Per ogni secondo di esposizione al sole si producono dimeri in ogni cellula della pelle di cui il 2% cadono in coding sequences Per ogni secondo di esposizione al sole si producono dimeri in ogni cellula della pelle di cui il 2% cadono in coding sequences

65 65 Meccanismo di mutagenicità radiazioni ionizzanti A causa della loro alta energia hanno un forte potere penetrante A causa della loro alta energia hanno un forte potere penetrante Trasferiscono energia alle molecole biologiche con cui collidono (DNA, lipidi, proteine) modificandole e danneggiandole Trasferiscono energia alle molecole biologiche con cui collidono (DNA, lipidi, proteine) modificandole e danneggiandole

66 66 Danni al DNA da radiazioni ionizzanti a) Rottura di singolo filamento a b c d d) Rimozione di singole basi c) Modificazione chimica delle basi b) Rottura del doppio filamento


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