Anatomia dello stomaco Fondo Cardias Zona oxintica Piloro C. Principali Corpo Pepsina Antro C. Parietali HCl Fattore intrinseco Zona Pilorica C. Mucipare C. Mucipare Cellule G Muco Gastrina Muco

Gastrite Il termine Gastrite indica una infiammazione della mucosa gastrica e pertanto rappresenta una diagnosi essenzialmente istologica. Presentazione clinica La gastrite per se è asintomatica. La possibile associazione con altre patologie – ulcera, dispepsia non ulcerosa e cancro – è verosimilmente la causa dei disturbi lamentati dal paziente.

Quadro Clinico A volte silente In alcuni casi estremamente grave con severe emorragie In genere tendono alla guarigione spontanea

Sintomatologia Asintomatica nel 50 % dei casi Dolore e bruciore epigastrico Digestione lenta e difficoltosa Nausea Eruttazioni Vomito

Eziologia Alimenti (caffè, spezie) Fumo (aumenta l’incidenza della gastrite atrofica antrale) Helicobacter pylori nel 90% dei casi Età avanzata Fattori genetici Reflusso duodeno-gastrico Gastrite atrofica

Gastrite Forme frequenti Superficiale Erosiva emorragica Atrofica Entità clinica, acuta o cronica, ad eziopatogenesi diversa, caratterizzata da peculiari alterazioni endoscopiche ed istologiche Forme frequenti Superficiale Erosiva emorragica Atrofica Alcalina da reflusso Forme di rara osservazione Acuta purulenta Tubercolare Luetica Localizzazione gastrica della malattia di Crohn Ipertrofica (malattia di Menetrier) Varioliforme

Esito dell’azione lesiva diretta di fattori Gastrite Acuta Esito dell’azione lesiva diretta di fattori esogeni e/o endogeni Fattori endogeni Insufficienza respiratoria Insufficienza epatica Insufficienza renale Sepsi Ustioni Shock Intervento chirurgici Traumi cranici Fattori esogeni Farmaci Alcool Caustici Radiazioni Virus, batteri Allergie alimentari Traumi

Gastrite da Farmaci I FANS sono i farmaci coinvolti più frequentemente Tra questi, l’aspirina è il farmaco più gastrolesivo Provocano un abbassamento delle difese mucose dello stomaco, in quanto inducono l’inibizione della ciclossigenasi e della sintesi di prostaglandine

Gastrite da Etanolo La gravità delle lesioni è proporzionale alla: Quantità di alcool assunto Velocità di assunzione Stato di riempimento dello stomaco

Gastrite da Stress Patogenesi non ancora ben conosciuta Si ipotizza una genesi multifattoriale Fattori coinvolti: Iperacidità gastrica Ischemia (diminuita perfusione del viscere) Equilibrio acido-base sistemico Stato secretorio della mucosa gastrica Reflusso di bile

Gastrite da Stress Si verifica dopo: Ustioni gravi Traumi Shock emorragico Insufficienza respiratoria Sepsi severa

Gastrite cronica Gastriti croniche Gastrite di tipo A: Atrofica autoimmune Gastrite di tipo B: Non atrofica Atrofica metaplastica Metaplasia intestinale Differenziazione delle normali cellule dell’epitelio gastrico in cellule identiche a quelle dell’intestino Metaplasia di tipo completo Metaplasia a cellule caliciformi che secernono mucina acida non solfatata Metaplasia a cellule caliciformi che secernono mucina acida solfatata (Lesione precancerosa)

Gastriti Croniche Tipo A Corpo e fondo Tipo B Antro

Gastrite atrofica autoimmune Sono presenti autoanticorpi anti-cellule parietali gastriche ed anti-fattore intrinseco. E’ spesso associata a tiroiditi autoimmuni ed al diabete Insulino dipendente E’ localizzata a livello del fondo gastrico E’ presente: Acloridria Ipergastrinemia Anemia perniciosa Iposideremia

Helicobacter pylori L’Helicobacter pylori è stato descritto per la prima volta nel 1983. E’ un batterio Gram-negativo, microaerofilo, spiraliforme, della lunghezza di circa 5 , dotato di flagelli. Ha un tropismo elettivo per l’epitelio gastrico. Nei paesi sottosviluppati l’acquisizione della infezione, per contagio interumano (oro-orale ed oro-fecale), avviene nella prima infanzia. Nei paesi industrializzati la prevalenza della infezione aumenta con l’età (circa il 30 % a 40 anni e circa l’80 % a 80 anni)

Helicobacter pylori Motilità Flagelli Adesione alle cellule epiteliali Adesine Neutralizzazione dell’acido cloridrico Effetto citotossico Ureasi Protezione dalla fagocitosi Catalasi Vacuolizzazione cellulare e danno tissutale Citotossina 87 kDa Attivazione immunitaria e danno tissutale Citotossina 120 kDa

Helicobacter pylori L’organismo infettato tenta di difendersi attraverso la produzione di: Enzimi digestivi Lisozima Lattoferrina Produzione da parte dei macrofagi attivati di fattori chemiotattici per i neutrofili I fattori che determinano il danno tissutale sono: Una citotossicità diretta dell’HP Un danno mediato dalle cellule del sistema immunitario

Helicobacter pylori: come si fa la diagnosi ? Metodi invasivi Istologicamente su biopsie gastriche Test rapido all’ureasi: la scissione dell’urea in bicarbonato e ioni ammonio innalza il pH del medium da 6.8 a 8.4 ed il fenolo presente cambia colore: da giallo a rosso. Esame colturale: test non routinario e di difficile esecuzione Metodi non invasivi Urea breath test (UBT): si somministra urea marcata con C13 e si valuta la presenza di CO2 marcata nella aria espirata Sierologia: ricerca degli anticorpi specifici (IgG, IgA ed IgM) nel siero. Ricerca degli antigeni batterici nelle feci

Ulcera peptica gastrica e duodenale L’Ulcera Peptica indica una soluzione di continuo della mucosa del tratto digestivo con interessamento dell’epitelio, della tonaca propria, della muscularis mucosae e della sottomucosa. Ha andamento cronico, è spesso solitaria e può interessare qualsiasi tratto del tubo digerente che sia esposto alla azione aggressiva della secrezione cloridro-peptica. Il 10 % della popolazione occidentale ha avuto nel corso della propria vita un’ulcera peptica. L’incidenza è dello 0.3 % per anno. Il rapporto maschi/femmine è di 3:1 La mortalità per ulcera peptica si è ridotto dal 3.1 – 3.5 all’1 per 100.000 abitanti.

Ulcera peptica gastrica e duodenale Fattori di rischio Fattori genetici concordanza del 50 % in caso di gemelli omozigoti Presente nel 20 – 50 % dei familiari con UP Rischio aumentato nei soggetti 0 positivi e associazione con alcuni sottotipi dell’HLA (B5, B12, Bw35) Fattori ambientali Fumo di sigaretta Helicobacter Pylori presente nell’80 % delle UG e 95 % delle UD FANS Fattori dietetici ed alcool Fattori psicologici Stress Shock, Ustioni, Gravi traumi

Ridotta secrezione di bicarbonati Fisiopatologia dell’ulcera peptica Fattori Difensivi Fattori Lesivi Acido Muco Pepsina Bicarbonati Ridotta secrezione di bicarbonati Prostaglandine Vascolarizzazione Helicobacter Pylori

CANCRO GASTRICO Epidemiologia: 6000 nuovi casi ogni anno 18-20/ 100000 nell’uomo ogni anno 6-8/100000 nella donna ogni anno M / F = 3 / 1 40 - 60 anni Negli ultimi 20 anni si è registrata una notevole diminuzione dell’incidenza.

CANCRO GASTRICO Incidenza e mortalità variano a seconda dell’area geografica: 1° Giappone 2° America del Sud 3° Europa settentrionale 4° America centrale L’Italia si colloca al 16° posto nel mondo e al 2° posto in Europa, dopo il Portogallo. Toscana ed Emilia-Romagna presentano l’incidenza più alta.

alta (Koreani, Vietnamiti, Giapponesi); CANCRO DELLO STOMACO: ETIOLOGIA - FATTORI AMBIENTALI - ETNIA 3 gruppi di incidenza: alta (Koreani, Vietnamiti, Giapponesi); intermedia (latini, cinesi, neri); bassa (filippini, bianchi).

Eziopatogenesi Fattori genetici (maggiore incidenza in alcune razze; Gruppo sanguigno A) Fattori esogeni (ambientali, dieta, fumo) Helicobacter pylori e Gastrite cronica (produzione di tossine, con conseguente produzione di ammoniaca ed acetaldeide provocano un’infiammazione cronica; aumenta in tal modo il rischio di mutazione con eventuale degenerazione neoplastica) Polipi adenomatosi (sebbene rari sono fortemente associati allo sviluppo di una neoplasia; rischio di cancro fino al 20% per polipi di almeno di 2 cm di diametro; rappresentano quindi un marker di rischio per la carcinogenesi gastrica) Pregressi interventi sullo stomaco (rischio di cancro aumentato da 2 a 6 volte soprattutto dopo B II) Anemia perniciosa (rischio aumentato da 2 a 4 volte) Gastrite ipertrofica di Menetrier (l’ipocloridria favorisce la degenerazione neoplastica)

composti cancerogeni N-nitrosi CANCRO DELLO STOMACO: ETIOLOGIA - FATTORI AMBIENTALI ed ANAMNESTICI- ALIMENTAZIONE, STILE DI VITA ed ALTRI FATTORI Pregressa Billroth II Cibi salati, affumicati, conservati, tabacco Stomaco ACLORIDRICO aumento del pH gastrico azione mucolitica della bile + nitrosamine prodotte dalla flora intestinale induzione di gastrite atrofica NITRITI, NITRATI ed AMINE SECONDARIE Dieta ricca in frutta e verdura Calcio, Vit. A, Vit. C composti cancerogeni N-nitrosi

Eziopatogenesi Fattori coinvolti Ruolo H.P.

Sintomatologia Vaghi ed aspecifici In fase iniziale, sintomatologia simile a quella dell’ulcera benigna In fase avanzata, stenosi del lume, sanguinamento, calo ponderale Calo ponderale 20-60% Dolore addominale 20-95% Nausea ed anoressia 30% Disfagia 25% Sazietà precoce 20% Dolore simil-ulceroso 20% Malattia sistemica, con linfoadenopatia sovraclaveare o pelvica, ascite, ittero o epatomegalia

Anatomia Patologica Gli adenocarcinomi originano dalle cellule della mucosa gastrica in qualsiasi parte dello stomaco. In passato più frequenti le localizzazioni nella regione antropilorica. Oggi, in aumento le localizzazioni nel fondo e nella giunzione esofago-gastrica. Le localizzazioni prossimali hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli distali.

DISTRIBUZIONE ANATOMICA CANCRO DELLO STOMACO: INQUADRAMENTO DISTRIBUZIONE ANATOMICA Regione cardiale e fondo gastrico 35% 25% Corpo gastrico 40% III distale e regione antrale

CANCRO DELLO STOMACO: CLINICA DISTINZIONE FONDAMENTALE EARLY GASTRIC CANCER ADVANCED GASTRIC CANCER Limitato alla mucosa/sottomucosa indipendentemente dalla presenza di metastasi ai linfonodi perigastrici Oltre la sottomucosa PROGNOSI PEGGIORE PROGNOSI MIGLIORE

- EARLY GASTRIC CANCER - CANCRO DELLO STOMACO: CLINICA - EARLY GASTRIC CANCER - Asintomatico Sintomatico: dispepsia(*) (50%); epigastralgia (rara) – non col cibo, ma a volte con l’uso di farmaci antiacido; sangue occulto nelle feci (Mallory-Weiss? UP?). (*) senso di replezione post-prandiale, senso di peso, flatulenza, eruttazioni.

- ADVANCED GASTRIC CANCER - CANCRO DELLO STOMACO: CLINICA - ADVANCED GASTRIC CANCER - dispepsia (50%); calo ponderale (60%); epigastralgia PERSISTENTE (*) (50%); anemia e/o melena (20%); ematemesi (aspecifica e tardiva); vomito (tumore avanzato della regione antro-pilorica). (*) sintomo, in questo caso, SPECIFICO della neoplasia; spesso FARMACO-RESISTENTE

Classificazione di Bormann

TIPO INTESTINALE TIPO DIFFUSO CANCRO DELLO STOMACO: INQUADRAMENTO Il cancro gastrico (CG) è istologicamente classificato in 2 varianti: TIPO INTESTINALE TIPO DIFFUSO Bassi livelli socio-economici Pazienti più giovani Pazienti più anziani M = F > M +++ HP-correlato +++ componente genetica

CANCRO DELLO STOMACO: MORFOLOGIA Il 90-95% dei tumori maligni dello stomaco è rappresentato dalla forma istologica ADENOCARCINOMA Altre forme di neoplasia gastrica sono molto meno frequenti: linfomi 4%; carcinoidi 3%; sarcomi a cellule fusate (leiomiosarcoma) 2%; tumori stromali gastrointestinali (GISTs) <1%.

CANCRO GASTRICO Classificazione microscopica dell’ OMS Adenocarcinoma Papillare Tubulare Mucinoso Ben differenziato Mediamente differenziato Scarsamente differenziato Forme rare Ca adenosquamoso Ca epidermoide Ca a piccole cellule Ca indifferenziato

il T e l’N

CANCRO GASTRICO CLASSIFICAZIONE TNM Tx Tumore primitivo non definibile T0 Tumore primitivo non evidenziabile Tis Carcinoma in situ senza invasione della lamina propria T1 Tumore che invade la sottomucosa T2 Tumore che invade la muscolare propria T3 Tumore che invade la sierosa senza invasione delle strutture adiacenti T4 Tumore che invade le strutture adiacenti Nx La presenza di linfonodi metastatici non può essere valutata N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi N1 Da 1 a 6 linfonodi regionali con metastasi N2 Da 7 a 15 lifonodi regionali con metastasi N3 Oltre 15 linfonodi regionali con metastasi Mx Metastasi a distanza non accertabili M0 Metastasi a distanza assenti M1 Metastasi a distanza presenti

Diffusione Diretta, a fegato, pancreas, colon trasverso e mesocolon Ematogena, con metastasi epatiche, polmonari, ossee Linfatica Il coinvolgimento diretto della sierosa gastrica induce l’impianto delle cellule neoplastiche sul peritoneo (carcinosi peritoneale) e la caduta nello scavo pelvico (metastasi ovariche – Tumore di Krukenberg)

CARCINOMA DELLO STOMACO (diagnosi) DISTURBI DISPEPTICI RIPIENEZZA POSTPRANDIALE DOLORE EPIGASTRICO DIMAGRAMENTO, ANORESSIA FOLLOW-UP ENDOSCOPICO IN GASTRECTOMIZZATO ISTOLOGICO (biopsia eseguita per altre patologie) CARCINOMA DELLO STOMACO (diagnosi)

CARCINOMA DELLO STOMACO (sopravvivenza a 5 anni) I stadio 86 % II stadio 65 % III stadio 28 % IV stadio 15 %

CANCRO DELLO STOMACO: INQUADRAMENTO SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI: 20-30% negli operati a scopo curativo; 5% nella globalità dei casi.

- CENNI STORICI SU H. PYLORI - CANCRO DELLO STOMACO: PATOGENESI - CENNI STORICI SU H. PYLORI -

- ASSOCIAZIONE CON H. PYLORI - CANCRO DELLO STOMACO: PATOGENESI - ASSOCIAZIONE CON H. PYLORI - singolo fattore di rischio più importante; presente nel 50% della popolazione mondiale; acquisito in infanzia. Carcinoma gastrico Correlato causalmente con Gastrite cronica Ulcera peptica Atrofia gastrica Linfoma gastrico

SVILUPPO DEL CG - ASSOCIAZIONE CON H. PYLORI - HP fattori CANCRO DELLO STOMACO: PATOGENESI - ASSOCIAZIONE CON H. PYLORI - H. Pylori, ospite ed ambiente HP fattori ambientali predisposizione individuale SVILUPPO DEL CG

CANCRO DELLO STOMACO: PATOGENESI MODELLO MULTISTEP: parallelismo tra eventi morfologici e molecolari Il ruolo dell’HP è riferito allo sviluppo del cancro gastrico di tipo INTESTINALE, per il quale è stato ipotizzato un meccanismo patogenetico denominato CORREA’S CASCADE (sequenza di eventi che porta allo sviluppo del CG da una mucosa normale).

ESOFAGO-GASTRO-DUODENOSCOPIA (EGDS) con BIOPSIA della lesione. CANCRO DELLO STOMACO: DIAGNOSI DI NATURA Il mezzo diagnostico dotato della maggior sensibilità e specificità è rappresentato dalla ESOFAGO-GASTRO-DUODENOSCOPIA (EGDS) con BIOPSIA della lesione. EGDS: fornisce informazioni su SEDE ed ESTENSIONE; fondo e cardias: difficile esplorazione. BIOPSIA: va condotta anche su lesioni apparentemente benigne; va condotta sui margini dell’ulcera, non sul fondo; eseguire biopsie MULTIPLE e PROFONDE (*). (*) ciò consente la diagnosi: DI NATURA; DI MALIGNITA’; DIFFERENZIALE con altre lesioni maligne.

EMORRAGIA: anche come segno di presentazione; CANCRO DELLO STOMACO: STORIA NATURALE - COMPLICANZE - EMORRAGIA: anche come segno di presentazione; PERFORAZIONE: (esordio acuto o subdolo) fattore prognostico negativo; INSUFFICIENZA D’ORGANO (di origine metastatica).