GLOMERULOPATIE G.Weber A.A. 2006-2007 Università Vita-Salute San Raffaele Mi

Glomerulopatie in età pediatrica S. Nefrosica S. Nefritica Età pediatrica: s. nefrosica GN a Lesioni Minime s. nefritica  GN acuta post-infettiva

Sindrome Nefrosica Proteinuria Adulto > 3,5 g/die Bambino > 40 mg/m2/h proteinuria/creatininuria = 3.5

Sindrome Nefrosica Ipoprotidemia (< 6g/dl) Ipoalbuminemia (< 2,5 g/L) Aumento alfa2 e beta globuline Edema Iperlipemia

Ipoalbuminemia (<2,5 g%) Aumento escrezione urinaria Inadeguata sintesi epatica (normalmente 12-14 g/die che può aumentare fino a tre volte)

Ipodisprotidemia IPEROSMOLARITA’ ↓ ALBUMINA PLASMATICA IPOONCHIA ↓ FILTRATO GLOMERULARE EDEMA IPOVOLEMIA ↑ SECREZIONE ALDOSTERONE ↑SECREZIONE ADH

Iperlipemia Colesterolo, Trigliceridi, LDL, VLDL per Aumentata produzione epatica di lipoproteine secondaria a: Ipoalbuminemia Riduzione pressione oncotica Perdita urinaria fattori regolanti metabolismo lipidico Ridotto catabolismo delle lipoproteine Conseguenze Iperlipemia: aumento rischio cardiovascolare (aterosclerosi coronarica) progressione lesioni renali

Istologia Lesioni glomerulari minime (85%) Glomerulosclerosi focale (10%) Glomerulonefrite membranosa (5%) Glomerulosclerosi focale segmentaria Procede in IR Ematuria Ipertensione Non risponde alla terapia cortisonica e tende a reinstaurarsi anche su rene trapiantato

SINDROME NEFROSICA Nei bambini la forma più frequente è la sindrome nefrosica idiopatica da lesioni istologiche minime, responsiva al trattamento corticosteroideo (60-80% recidiva)

ISTOLOGIA Maggior parte dei prelievi bioptici mostra glomeruli assolutamente normali (“minimal change”) Microscopia elettronica: fusione dei pedicelli delle cellule epiteliali

Un caso clinico……… Bambino di 6 aa giunge in PS per comparsa di edema periorbitario e pre-tibiale da circa 2 giorni (incremento ponderale 2 Kg). Anamnesi personale non significativa; anamnesi familiare positiva per malattie autoimmuni (zio materno con artrite reumatoide)

Edema Edema inizialmente pretibiale,improntabile (fovea) Edema generalizzato (arti, genitali, volto, sierose) = anasarca

Che esami chiedereste?

Indagini diagnostiche Stix urine, esame urine a fresco Proteine totali ed elettroforesi Proteinuria 24h ed elettroforesi proteine urinarie Ig sieriche Assetto lipidico fibrinogeno Funzionalità renale (urea creatinina elettroliti sierici) Emocromo + PLT VES Eco reni + vescica Urinocoltura

URINE PS elevato Proteinuria: 3+ o 4+ stix urine Microematuria L’assenza di GR è un fattore prognostico positivo Clearance della tranferrina e delle IgG

URINE Proteinuria delle 24 ore: 4 g/24h (150mg/m2/die) Selettività per proteine a basso PM (60.000 - 100.000) come albumina e transferrina Indice di Cameron: clear γ globulina/clear transferrina < 0,15 v.n.0,2-0,4) Tipica delle S. Nefrosica a lesioni minime

Proteine totali: 3,5 g/L Albumina: 1,5 g/L Creatinina: normale C3: 113 mg/dL (v.n 93-188) C4: 31 mg/dL (vn 15-48) Colesterolo totale: 220 mg/dL

ESAMI EMATICI IPOPROTEINEMIA TOTALE (2-5g/100ml) ELETTROFORESI ↓ Albumina e Gamma globuline → ↑ T suppressor rispetto a T helper ↑ alfa 2 e beta globuline L’edema compare quando l’albumina serica < a 2.5 g/dl I lipidi sono elevati per 2 mchs: l’ipoproteinemia stimola sintesi proteica epatica È diminuito il catabolismo proteico essendo ridotte le lipoprotein lipasi nel plasma NORMALE S.NEFROSICA Alb a1 a2 b g Alb a1 a2 b g

↑ Fibrinogeno ↑ VES ↑ Lipemia totale SPT colesterolo, trigliceridi, in forme molto gravi (siero opalescente) ↑ PLT

Quali complicanze?

SN: Complicanze Infezioni (principale causa di morte prima della introduzione degli antibiotici):peritoniti, celluliti, sepsi. Cause: a) Edema cutaneo, sierose, mucose b) Alterazioni immunità umorale e cellulare c) Ridotta concentrazione gamma globuline (IgG, IgA)

SN: Complicanze Complicanze tromboemboliche : trombosi venosa profonda (vena renale, embolia polmonare), trombosi arteriosa Insufficienza renale acuta Alterazioni ormonali (perdita urinaria di proteine leganti la tiroxina, gli ormoni sessuali, i corticosteroidi, la Vit. D) Sindrome da malnutrizione (severa perdita proteica persistente)

Quale trattamento?

TRATTAMENTO DI SUPPORTO DIETA: apporto proteico Restrizione di sale per l’edema severo. Restrizione di fluidi in caso di iponatremia (< 125mEq/1). IPOVOLEMIA: infusione rapida di albumina 20% (1gr/Kg) DIURETICI: Furosemide a 1-2 mg/Kg associato a spironolattone 2-10 mg/Kg. In caso di edema severo indicato l’uso di albumina seguito appunto da furosemide . TROMBOEMBOLIA: mobilizzazione, eparina ed un trombolitico se presenza di trombo. INFEZIONI: In caso di peritonite antibiotici contro pneumococco e Gram neg.

TERAPIA SPECIFICA CORTICOSTEROIDI: prednisone o prednisolone a una dose di 60 mg/m2/die (max 80 mg/die) suddivisa in 1 0 3 somministrazioni per un periodo di 4 settimane, seguite da 40 mg/m2 (max 60 mg) a giorni alterni per altre 4 settimane.

SINDROME NEFROSICA Corticosensibile Corticodipendente (presenza di ricadute durante l’ esecuzione della terapia corticosteroidea a giorni alterni o alla sospensione della terapia corticosteroidea ) Corticoresistente (mancata risposta dopo 8 settimane di terapia corticosteroidea)

INDICAZIONI ALLA BIOPSIA Età sotto i 6 mesi Ematuria macroscopica ed ipertensione C3 ridotto Insufficienza renale Età sopra i 12 anni

Focus on…… SN a lesioni minime più frequente tra 2-6 anni Proteinuria selettiva Risposta a terapia corticosteroidea Prognosi favorevole (<1% IRC) Frequenti recidive (andamento ciclico con periodi di benessere alternai a recidive)

Sindrome nefritica

Sindrome nefritica Ematuria Oliguria iperPA edemi Quadro clinico caratterizzato dalla seguente triade: Ematuria Oliguria iperPA edemi ( da aumento della pressione idrostatica ) Proteinuria non nefrosica ( < 3.5 gr/24 h )

Sindrome nefritica: MANIFESTAZIONI CLINICHE Ematuria (100%) Proteinuria (80%) Edema (60%) Ipertensione Oliguria Dispnea, scompenso cardiaco Esistono in un rapporto 5:1 forme paucisintomatiche in cui solo 1 o pochi sintomi sono presenti

MALATTIE CON SINDROME NEFRITICA FREQUENTI: glomerulonefrite postinfettiva (poststreptococcica ed altre sistemiche) porpora di Schoenlein-Henoch

MALATTIE CON SINDROME NEFRITICA MENO FREQUENTI Membrano-proliferativa nefropatia da IgA LES nefrite familiare (S.di Alport: X-linked,dominante; AF+ per IR maschile; sordità e alterazioni oculari) endocardite granulomatosi di Wegener e poliarterite nodosa

Arriva in PS Luca di 4 anni, accompagnato dalla mamma... “le urine da 3 giorni sono rosse”

Cosa chiedereste?

Caratteristiche delle urine Sintomi associati Diuresi Anamnesi patologica prossima Assunzione di farmaci Familiarità per sordità Traumi recenti

15 giorni fa TONSILLITE La terapia antibiotica era stata effettuata terapia con macrolide per 5 giorni …tutto sembrava essersi risolto… …MA...

Esame obiettivo Kg: 30 Cm: 125 Cute: Pallore, edema periorbitale T.R.: 36.5°C P.A.: 125/80…125/85 Faringe: roseo Cuore,torace,addome: ndp

Quali esami richiedereste?

resto nei limiti Creatinina: 1.0 mg/dl Urea: 35 mg/dl Emocromo: Hb 9.5 gr/dl Ht 30% resto nei limiti Stick urine: pH 6 pS 1020 sangue 4+ leucociti + prot ++ Na: 135 mEq/L K: 5 mEq/L Eq A-B: ok C3 ridotto Sedimento urinario: 100 GR dismorfici con cilindri eritrocitari 20 GB/campo con rari cilindri ialini Tampone faringeo: negativo TAS 1000 Diuresi: 350 ml/die (pari a 0.5 ml/kg/h)

Quale diagnosi sospettate?

GLOMERULONEFRITE POST-STREPTOCOCCICA

Glomerulonefrite post-streptococcica Pregressa infezione orofaringea o cutanea da Streptococco beta-emolitico di Gruppo A (latenza di 7-21 gg) Sindrome nefritica acuta: - macroematuria (urine “a lavatura di carne”) - ipertensione arteriosa - edemi (palpebre, malleoli) - 5% insufficienza renale

IPOTESI PATOGENETICHE Formazione di immunocomplessi circolanti (IC) tra antigeni streptococcici ed anticorpi e successiva deposizione nei glomeruli Formazione in situ di immunocomplessi dopo penetrazione di proteine antigeniche cationiche a livello della membrana basale glomerulare

IC Lesioni infiammatorie glomerulari Ematuria Proteinuria Riduzione VFG Ritenzione di acqua e sodio Oliguria Edema Ipervolemia Ipertensione

SINTOMI CLINICI MACROEMATURIA 25 - 33 % EDEMA 85 % IPERTENSIONE 60 – 80 % SINTOMI SNC 10 % PALLORE, ANEMIA DOLORI LOMBARI E ADDOMINALI NAUSEA, VOMITO OLIGURIA, DISURIA

Esami di laboratorio 1 Es.urine: ematuria , proteinuria , cilindri eritrocitari Ematochimica: - ipocomplementemia (C3) - anemia normocitica (diluizione) - VES - creatininemia

Esami di laboratorio 2 Tampone faringeo positivo/negativo TAS (poco utile in caso di infezione cutanea) Titolo Ab anti: - DNAsi B - NADasi - OASL - Streptochinasi - Jaluronidasi

Diagnosi differenziale Glomerulonefriti infettive da: - Streptococcus pneumoniae - Streptococcus viridans - Stafilococchi - Salmonella tiphi - Toxoplasma - Virus (HBV,EBV,etc.) Altre glomerulonefriti (LES)

Cosa fare? Riposo Restrizione di liquidi, sale e proteine fino a ripresa del flusso urinario normale (v.n. FU : 2-4 ml/kg/h  oligoanuria se < 1 ml/kg/h ) Bilancio idrico Monitoraggio diuresi Lasix 1 mg/kg/die Monitoraggio pressorio Elettroliti, creatininemia, urea 1-2 volte/ die all’inizio Assenza di miglioramento clinico in 7 giorni  quadro suggestivo di nefrite non post-streptococcica

Decorso Scomparsa macroematuria in 2° gg la prima settimana Normalizzazione diuresi in 4° gg Progressiva riduzione PA, normale dopo la prima settimana Normalizzazione C3 a 1 mese Normalizzazione quadro urinario a 3 mesi

FORMA TIPICA Presentazione tipica Evidenza di infezione streptococcica Ipocomplementemia Inizio miglioramento in 1 settimana Normalizzazione del sedimento urinario Macroematuria in 2 – 3 settimane Proteinuria in 3 – 6 mesi Microematuria in 1 anno

Decorso e prognosi Decorso generalmente benigno (95%) Fase acuta di 2 settimane Microematuria persistente fino a 18 mesi Ipocomplementemia anche fino a 30 gg IRC (5%) Rarissime recidive

Complicanze Scompenso cardiaco Edema polmonare Encefalopatia ipertensiva (sonnolenza, vomito, letargia, convulsioni, coma) Sindrome nefrosica IRC

Porpora di Schönlein-Henoch

Porpora di Schönlein-Henoch Vasculite dei piccoli vasi più frequente nei b.ni che negli adulti (2 – 8 aa) M:F = 1,5:1 Può essere preceduta da un’infezione delle vie aeree superiori (Streptococco)

Porpora di Schönlein-Henoch

Porpora di Schönlein-Henoch MANIFESTAZIONI CUTANEE 100% Maculo-papule prima eritematose poi purpuriche su base pomfoide Distribuite simmetricamente sulla superficie flessoria arti, natiche +/- edema locale PLT, PT, PTT nella norma MANIFESTAZIONI ARTICOLARI 50-82 % Grandi articolazioni (caviglie e ginocchia) Dolore Tumefazione periarticolare possibile FR, ANA, complemento neg

Porpora di Schönlein-Henoch INTERESSAMENTO RENALE 40% Fino a 4 settimane dall’esordio Non correlano con la gravità degli altri segni/sintomi Proteinuria/ ematuria stick urine funzionalità renale, P.A. MANIFESTAZIONI GASTROINESTINALI Coliche addominali (75%) Melena o proctorragia (25%) Invaginazione intestinale (2-3%) SOCC ++ eco addome, Rx addome in bianco

Porpora di Schönlein-Henoch MANIFESTAZIONI CLINICHE MENO FREQUENTI Testicoli: scroto acuto 2-38% SNC: circa 8%

Porpora di Schönlein-Henoch VES GB Eosinofili IgA nel 50% SOCC: ++ Es. urine: GB, GR, proteine: ++ ANA, FR, Complemento: NEG PT, PTT: normali

Porpora di Schönlein-Henoch NO TERAPIA SPECIFICA - FANS se artrite/artralgie  flurbiprofene 3-5 mg/kg/die in 3 somm fino alla scomparsa dei sintomi - CORTICOSTEROIDI x OS se dolore addominale,orchite  prednisone 1 – 2 mg/kg/die per 7 gg poi scalare PROGNOSI buona

Porpora di Schönlein-Henoch CARATTERISTICA ETA’ 4-24 mesi 3-10 anni PORPORA Viso, orecchie, arti superiori Arti inferiori, natiche EDEMA SOTTOCUTANEO comune non comune INTERESSAMENTO VISCERALE raro DEPOSITI NEI VASI IgM IgA DURATA della MALATTIA 1-3 settimane 3-6 settimane RECIDIVE infrequenti frequenti SEQUELE A LUNGO TERMINE no insuff.renale (2-5%)

Inviato dal Curante per la persistenza della sintomatologia CASO CLINICO Gabriele, 4 anni con: rialzo febbrile fugace lesioni purpuriche dolore e difficoltà nella deambulazione Inviato dal Curante per la persistenza della sintomatologia E.O. Lesioni purpuriche bilateralmente arti inferiori e natiche Non segni di flogosi alle articolazioni Iperemia del faringe con ipertrofia tonsillare Restante obiettività nella norma

ESAMI Hb 12.5 g/dl GR 4.940.000/mmc Piastrine 372.000/mmc NELLA NORMA PT INR 1.10 PTT ratio 0.91 Esame urine nella norma Creatinina 0.26 SOCC assente GB 12.000/mmc (Neutrofili 67% Eosinofili 3%) PCR 145 mg/L Tampone faringeo: positivo per Streptococcus pyogenes

Porpora di Schönlein-Henoch DIAGNOSI Porpora di Schönlein-Henoch Vasculite dei piccoli vasi più frequente nei b.ni che negli adulti (2 – 8 aa) M : F = 1,5 : 1 Può essere preceduta da un’infezione delle vie aeree superiori (Streptococco)

Andamento clinico : In 7^ giornata… TRATTAMENTO terapia antibiotica secondo la sensibilità dell’ antibiogramma: Ceftriaxone ev per 10 gg osservazione clinica controlli es. urine e SOCC Andamento clinico : regressione parziale delle lesioni purpuriche riduzione degli indici di flogosi In 7^ giornata…

…in 7^ giornata: Es. urine: sangue ++ Sedimento: eritrociti 5767 /mcL SOCC: presente Comparsa di edema ed iperemia scrotale eco addome nella norma eco testicoli: quadro di orchiepididimite bilaterale prednisone 1 mg/kg /die per os terapia steroidea topica genitali

Nei giorni successivi : SOCC assente Regressione edema scrotale Persistenza di ematuria Si raddoppia terapia steroidea per os : prednisone 2 mg/kg/die Normalizzazione es. urine Funzionalità renale nella norma

Follow up: scalare terapia steroidea per os gradualmente ETA’ 4-24 mesi 3-10 anni PORPORA Viso, orecchie, arti superiori Arti inferiori, natiche EDEMA SOTTOCUTANEO comune non comune INTERESSAMENTO VISCERALE raro DEPOSITI NEI VASI IgM IgA DURATA della MALATTIA 1-3 settimane 3-6 settimane RECIDIVE infrequenti frequenti SEQUELE A LUNGO TERMINE no insuff.renale (2-5%) scalare terapia steroidea per os gradualmente controlli stix urine a domicilio

Sindrome Nefrosica: Complicanze 1) Infezioni (principale causa di morte prima della introduzione degli antibiotici): peritoniti, celluliti, sepsi. Cause: a) Edema cutaneo, sierose, mucose b) Alterazioni immunità umorale e cellulare c) Ridotta concentrazione gamma globuline (IgG, IgA) 2) Complicanze tromboemboliche : trombosi venosa profonda (vena renale, embolia polmonare),trombosi arteriosa a) Aumento fattori procoagulanti (fibrinogeno, V, VIII, a2macro-globulina) b) Riduzione fattori anticoagulanti (plasminogeno, anti- trombina III, fattori II, IX, XI, XII)

Streptococco β-emolitico Molto importante in patologia pediatrica: di gruppo A: agente eziologico di angina (faringo-tonsillite), impetigine, scarlattina di gruppo B: agente eziologico di sepsi, meningiti neonatali

EPIDEMIOLOGIA Faringite e piodermite sono le più frequenti infezioni che precedono la nefrite. La faringite steptococcica è frequente nei bambini tra 5 e 15 anni in inverno e primavera Il 20% circa dei bambini in età scolare sono portatori di streptococco e la GNA può esserci in assenza di prodromi Durante l’infezione che precede la nefrite vi può essere microematuria e proteinuria nel 30% dei casi.