in gravidanza e allattamento Corso Formazione Aziendale ASL Salerno Nocera Inferiore, 21 novembre 2009 Farmaci in gravidanza e allattamento Antonio Clavenna Laboratorio Salute Materno Infantile Dipartimento di Salute Pubblica

Lancet 1961; II: 1358

Le “reazioni avverse” in gravidanza Malformazioni congenite (maggiori/minori) Aborto spontaneo/morte fetale Tossicità/danno funzionale Ritardo nella crescita intrauterina Parto pretermine/ritardato Effetti neonatali Effetti a lungo termine (sviluppo cognitivo; leucemie infantili)

Le “reazioni avverse” in gravidanza 2-3% delle gravidanze  malformazioni congenite 10% delle malformazioni è associato a “fattori ambientali” (malattie madre; agenti fisici; farmaci…) 65% - 95% delle donne in gravidanza assume farmaci Principali farmaci: Integratori vitaminici; ferro Antinfettivi; analgesici/antinfiammatori; gastrointestinali

Il passaggio dei farmaci attraverso la placenta Meccanismo di diffusione passiva Flusso = k x A x (C/s)  : concentrazione plasmatica; liposolubilità  : dimensione; ionizzazione

Il passaggio dei farmaci attraverso la placenta dipende da: Concentrazione nel plasma materno ( dose, FK…) Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco: dimensioni, pK, legame proteico... Superficie placenta ( con l’età gestazionale) Flusso sanguigno utero-placentare Metabolismo placenta (feto-placenta)

I (possibili) effetti sull’embrione/feto dipendono da: Farmaco Periodo di assunzione Dose Durata della terapia

Come valutare il rischio teratogeno: Studi pre-clinici ma… talidomide…antistaminici RCT …rari… Case report; case series Pregnancy registries aciclovir, lamotrigina, litio Studi caso-controllo Studi di coorte Meta-analisi

Classificazione FDA A studi controllati in donne non hanno dimostrato rischi per il feto nel primo trimestre e non vi è evidenza di rischio nei trimestri successivi; la possibilità di danno fetale appare remota B - studi su riproduzione animale non hanno dimostrato un rischio fetale, ma non sono disponibili studi controllati nelle donne in gravidanza; studi in animali hanno mostrato un effetto avverso che non è stato confermato in studi controllati in donne gravide al primo trimestre ( non vi è evidenza di rischio nei trimestri successivi). C - studi su animali hanno rilevato effetti avversi sul feto (teratogeni, embriotossici); non ci sono studi controllati in donne gravide oppure non sono stati convalidati studi nelle donne e negli animali. I farmaci possono essere dati solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto. D - studi hanno messo in evidenza il rischio fetale umano, ma i benefici derivanti dall’uso nelle donne gravide potrebbe essere accettabile nonostante il rischio. X - studi in animali o esseri umani dimostrato anomalie fetali o vi è l’evidenza di rischio fetale basata sull’esperienza umana e il rischio dell’uso in gravidanza ha chiaramente maggior peso di qualsiasi possibile beneficio. Il farmaco è controindicato in donne in gravidanza e in età fertile.

Farmaci teratogeni (I trimestre) Retinoidi Malformazioni SNC, cuore, anomalie craniofacciali Antiepilettici Anomalie cardiovascolari, genitourinario, craniofacciali Difetti tubo neurale (carbamazepina, valproico) Misoprostol  rischio aborto; paralisi congenita VI nervo cranico Antitumorali Malformazioni SNC, muscolo-scheletriche, tumori Litio Anomalia di Ebstein Warfarin Ipoplasia nasale, condrodisplasia puntata, atrofia ottica Talidomide Focomelia

Farmaci teratogeni (II-III trimestre) Aminoglicosidi Ototossicità, nefrotossicità Cloramfenicolo Effetti neonatali (Gray Baby syndrome) Tetracicline Decolorazioni smalto denti; inibizione sviluppo osseo Ace-inibitori Insufficienza reale, oligoidramnios Beta-bloccanti Ritardo crescita intrauterina, effetti neonato FANS Chiusura dotto arterioso di Botallo, ipertensione polmonare, Benzodiazepine, antidepressivi Sindrome di astinenza neonatale Corticosteroidi Ritardo di crescita intrauterina

L’allattamento al seno costituisce il miglior metodo alimentare per garantire una sana crescita e un sano sviluppo dei neonati. In teoria, esso dovrebbe rappresentare il normale metodo di allattamento per i primi 6 mesi di vita.

Benefici dell’allattamento al seno  rischio tumori (seno, ovaio)  infezioni  rischio allergie  rapporto psico-affettivo  obesità (?) contraccezione  QI (?)

L’escrezione dei farmaci nel latte Meccanismo di diffusione passiva Flusso = k x A x (C/s)  : concentrazione plasmatica; liposolubilità  : dimensione; ionizzazione

Età, Giorni Post-partum, Malattie, FK... Caratteristiche fisico-chimiche, FK/FD, escrezione nel latte Dose, Frequenza, Durata Età, n. poppate, malattie, (FK, FD)

Rapporto latte/plasma: rapporto tra la concentrazione del farmaco nel latte e quella nel plasma % dose materna: % della dose somministrata alla madre che il bambino assume attraverso il latte (standardizzata per il peso) Concentrazione latte*0,15 l/kg*60 kg Dose materna % dose=

Farmaci che sono stati associati con effetti indesiderati clinicamente rilevanti in alcuni lattanti e/o da usare con cautela in allattamento Acebutololo Ipotensione; bradicardia; tachipnea 5-ASA Diarrea Atenololo Cianosi; bradicardia Ergotamina Vomito; diarrea; convulsioni Bromocriptina Sopprime la lattazione Litio Sulfasalazina Diarrea ematica Fenobarbital Sedazione; astinenza; metaemoglobinemia Primidone Sedazione; difficoltà alla suzione Aspirina Acidosi metabolica; rischio di sindrome di Reye Clemastina Sonnolenza; irritabilità; rigidità nucale AAP Pediatrics 2001; 108: 776-789 Antitumorali; immunosoppressori; radioisotopi

Alcuni farmaci “di scelta” in allattamento Analgesici Paracetamolo, ibuprofene, ketorolac, morfina Antibiotici Penicilline, cefalosporine, macrolidi Antidepressivi Sertralina Beta-bloccanti Labetalolo, propranololo Antiepilettici Carbamazepina, acido valproico Glucocorticoidi Prednisone, prednisolone Anticoagulanti Eparina/e, warfarin, acenocumarolo Antiistaminici Loratadina Ito S NEJM 2000; 343: 118-126

Farmaci e gravidanza/allattamento. Quale informazione? Foglietti/ Scheda tecnica Aggiornamento? Accuratezza? “Controindicazioni: Gravidanza e allattamento…” (Nureflex®, sospensione orale per bambini) Siti web istituzionali; bollettini indipendenti... Motherisk (www.motherisk.org) American Academy of Pediatrics (www.aap.org) OTIS www.otispregnancy.org/ SAPERIDOC www.saperidoc.it Farmacie Comunali di Reggio Emilia (www.fcr.re.it) www.farmacovigilanza.org www.farmaciegravidanza.org

Nureflex ® sciroppo per bambini Controindicazioni Gravidanza e allattamento Avvertenze speciali Gravidanza e allattamento È improbabile che soggetti di età inferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze l’impiego del prodotto deve essere evitato, anche se le ricerche sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni

Zovirax ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Gravidanza e allattamento A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di ZOVIRAX, 4 volte/die, si è osservata la presenza di Aciclovir, nel latte materno, a concentrazioni pari a 0,6 – 4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici. Tali livelli esporrebbero, potenzialmente, i lattanti a dosi di Aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. Pertanto, va evitato l’uso di ZOVIRAX durante l’allattamento. Talavir ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Gravidanza e allattamento Allattamento: il principale metabolita del valaciclovir è l'aciclovir, il quale viene escreto nel latte materno. L'aciclovir è stato riscontrato nel latte materno umano a concentrazioni variabili da 0,6 a 4,1 volte le sue corrispondenti concentrazioni plasmatiche. A seguito di somministrazione di 200 mg di aciclovir 5 volte al giorno, la media delle concentrazioni plasmatiche al picco (Css max) allo stato stazionario è stata valutata in 3,1 M (0,7 g/ml). Questi livelli esporrebbero potenzialmente i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/Kg/die. L'emivita di aciclovir nel latte materno è di circa 2,8 ore, simile a quella del plasma. Si deve quindi usare cautela se TALAVIR deve essere somministrato a donne che allattano al seno, anche se l'aciclovir viene utilizzato per il trattamento dell'herpes simplex neonatale alla posologia di 30 mg/kg/die per via endovenosa

http://toxnet.nlm.nih.gov/

http://www.saperidoc.it/area_12.html

Febbre e dolore Paracetamolo Ibuprofene, diclofenac, flurbiprofene, ketorolac Naproxene, piroxicam…, codeina Aspirina, indometacina

Infezioni Penicilline, cefalosporine Macrolidi, aminoglicosidi Aciclovir Fosfomicina Fluconazolo Metronidazolo Cloramfenicolo

Gastrointestinale Domperidone Antiacidi, omeprazolo, ranitidina Loperamide Lassativi osmotici; senna Metoclopramide Mesalazina, sulfasalazina

Ipertensione Enalapril, captopril Labetalolo, propranololo, metoprololo Nifedipina, alfa-metildopa Diuretici Atenololo, clonidina

Asma e allergie Antiasmatici per inalazione Cortisonici intranasali Prednisone/prednisolone Loratadina Montelukast Altri antistaminici Teofillina

Ormoni Levotiroxina Propiltiouracile, metimazolo Prednisone, prednisolone e metil-derivati Insulina Contraccettivi orali (meglio solo progestinici) Metformina Altri cortisonici

Epilessia Acido valproico Carbamazepina Fenitoina Gabapentin Vigabatrina Levetiracetam Fenobarbital Lamotrigina Topiramato

Depressione Sertralina, paroxetina, fluvoxamina Clomipramina, amitriptilina, imipramina Venlafaxina Nortriptilina, mianserina, trazodone Reboxetina, duloxetina Mirtazapina Fluoxetina, citalopram, escitalopram

Psicosi Clorpromazina Aloperidolo Olanzapina Risperidone Perfenazina Quetiapina Litio, clozapina

% dose materna ingerita Latte/plasma materno Benzodiazepine Diazepam 0,1 - 7,7 3,2 - 12 Lorazepam 0,1 - 0,3 0,4 - 5,3 Flunitrazepam 0,7 0,2 Prazepam 0,1 1,5 Lormetazepam < 0,1 0,3 Antidepressivi Sertalina 0,1 - 5,2 < 0,1 - 3,6 Paroxetina 0,1 - 3,3 0,1 - 5,5 Fluoxetina 0,1 - 6,1 0,8 - 16,3 Citalopram 0,9 - 9,4 1 - 10,9 Venlafaxina 1,6 - 5,2 3,5 - 9,2 Neurolettici Aloperidolo 0,6 – 8,1 0,2 - 9,6 Clozapina 2,8 - 4,3 1 - 1,1 Perfenazina 0,7 - 1,1 0,1 - 0,2 Zuclopentixolo 0,1 - 0,7 < 0,1 - 0,5

“Miscellanea” Anestesia locale Anestesia generale Mezzi di contrasto (TAC, RMN) Tintura per capelli Ciclosporina, azatioprina Beta-istina Cabergolina

http://www.marionegri.it/mn/it/docs/servizi/24_ALLATTAMENTO_E_FARMACI.pdf