VALUTAZIONE DELLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI RIBAVIRINA IN PAZIENTI CON CIRROSI EPATICA HCV CORRELATA TRATTATI CON FARMACI AD AZIONE ANTIVIRALE DIRETTA (DAA) Istituto di Malattie Tropicali Dipartimento di Medicina Clinica Sapienza Università di Roma Catania 09 Novembre 2015 Biliotti E, Palazzo D, Grieco S, Perinelli P, Lionetto L, Iaiani G, Maida P, Esvan R, Rivano Capparuccia M, Tamburini F, Rucci P, Simmaco M, Taliani G

RIBAVIRINA E TERAPIE INTERFERON FREE Le linee guida italiane (AISF) ed europee (EASL) consigliano di utilizzare la ribavirina all’interno del regime terapeutico privilegiato per il trattamento del paziente cirrotico, indipendentemente dal genotipo di HCV e dalla risposta conseguita durante il precedente trattamento antivirale (AISF 2015, EASL 2015)

RIBAVIRINA Caratteristiche farmacocinetiche della ribavirina (RBV) durante terapia interferonica: Concentrazioni plasmatiche stabili (steady state) dopo circa 4 settimane di terapia ( Glue Semin Liver Dis 1999, Preston Antimicrob Agents Chemother 1999 ) Correlazione tra livelli plasmatici superiori a 2  g/mL dopo 4 settimane di terapia e probabilità di conseguire una risposta virologica sostenuta (SVR) ( Arase Y Intervirology 2005, Pedersen C J Viral Hep 2011 ) Accumulo nelle cellule non nucleate, quali gli eritrociti, nella sua forma trifosforilata causando emolisi e di conseguenza anemia ( Page Int J Biochem 1990, Thomas Antiv Chem Chemother 2012 ) Costante equilibrio tra la sua forma non fosforilata plasmatica e la sua forma trifosforilata intraeritrocitaria ( Wu Antimicrob Agents Chemother 2015 )

OBIETTIVI DELLO STUDIO 1.Valutare la farmacocinetica della ribavirina (RBV) in una popolazione di soggetti con cirrosi epatica HCV correlata trattati con farmaci ad azione antivirale diretta (DAA) 1.Valutare la correlazione tra concentrazioni plasmatiche di ribavirina (RBV) e livelli di emoglobina (Hb) durante trattamenti antivirali interferon free

CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE, CLINICHE, BIOCHIMICHE E VIROLOGICHE DEI PAZIENTI TRATTATI CON REGIMI INTERFERON FREE Caratteristiche (media ± ds) Pazienti trattati con regimi interferon free (N=43) Sesso M/F 26/17 Età (anni)60.5 ± 9.4 BMI24.9 ± 3.6 Diabete 9/43 (20.9%) Ipertensione 10/43 (23.3%) Stiffness Epatica (KPa) ± Child A5 40/43 (93%) VARICI ESOFAGEE10/43 (23.3%) Emoglobina (g/L) 14,5 ± 1,6 Piastrine/  L 126 ± 60 BIL tot (mg/dl) 1,8 ± 1,1 GOT (U/L) 82,4 ± 54,4 GPT (U/L) 87,8 ± 30,4 Albumina (g/L) 4,1 ± 0,5 e-GFR (mL/min) 92,6 ± 4,6 STORIA TERAPEUTICA Naive 12/43 (27.9%) Precedentemente trattati (n=31) Relapser 7/43 (16.3%) Partial Responder 1/43 (2.3%) Null Responder 14/43 (32.6%) Breakthrough virologico 3/43 (7%) Altro 6/43 (13.9%)

REGIMI TERAPEUTICI INTERFERON FREE UTILIZZATI NELLA POPOLAZIONE ARRUOLATA CONFRONTO CON POPOLAZIONE DI CONTROLLO STORICA  Il dosaggio di RBV è stato assegnato in base al peso corporeo (1000 mg se PC 75 kg)  La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di RBV è stata effettuata mediante cromatografia liquida ad elevata performance (HPLC) associata a spettrometria di massa

CONFRONTO DEI LIVELLI PLASMATICI MEDI DI RIBAVIRINA DOPO 4 SETTIMANE DALL’INIZIO DEL TRATTAMENTO ANTIVIRALE NEI PAZIENTI TRATTATI CON TERAPIA INTERFERON FREE RISPETTO AI PAZIENTI TRATTATI CON TERAPIA STANDARD Concentrazioni plasmatiche di ribavirina (  g/mL) a T4 Terapia interferon free (DAA + RBV) Terapia standard (PEG-IFN + RBV) p=0.002

ANDAMENTO DELLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE MEDIE DI RIBAVIRINA DURANTE IL TRATTAMENTO INTERFERON FREE DELLA DURATA DI 12 SETTIMANE Concentrazioni plasmatiche medie di ribavirina (  g/mL) Settimane di trattamento SVR → 92.5% (25/27)

RIDUZIONE DOSAGGIO RIBAVIRINASINO N° PAZIENTI (%)25/43 (58%)18/43 (42%) CORRELAZIONE TRA CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI RBV E LIVELLI DI EMOGLOBINA Il dosaggio di RBV è stato ridotto entro 4 settimane dall’inizio del trattamento antivirale nell’84% dei casi (indipendentemente dal sesso) Concentrazioni plasmatiche di ribavirina (  g/mL) a T1 Concentrazioni ematiche di emoglobina (g/L) a T1 T1 r²=0.262 (p=0.003) Concentrazioni plasmatiche di ribavirina (  g/mL) a T2 Concentrazioni ematiche di emoglobina (g/L) a T2 T2 r²=0.131 (p=0.017) Concentrazioni plasmatiche di ribavirina (  g/mL) a T3 Concentrazioni ematiche di emoglobina (g/L) a T3 T3 r²=0.002 (p=0.811)

CORRELAZIONE TRA CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI RBV E DOSAGGIO DI RBV SOMMINISTRATO Concentrazioni plasmatiche di ribavirina (  g/mL) a T4 Dosaggio RBV T N° pazienti (43) RBV Ctrough (media ± ds) 3,08 ± 1,12,8 ± 0,063,3 ± 1,23,8 ± 34,8 ± 4,62,8 ± 1,2 Le concentrazioni plsmatiche medie di ribavirina dopo 4 settimane dall’inizio del trattamento antivirale sono risultate superiori a 2.5  g/mL indipendentemente dal dosaggio di ribavirina somministrato Le concentrazioni plsmatiche medie di ribavirina dopo 4 settimane dall’inizio del trattamento antivirale sono risultate superiori a 2.5  g/mL indipendentemente dal dosaggio di ribavirina somministrato La riduzione dei dosaggi di ribavirina si associa in modo statisticamente significativo ai seguenti fattori: Età Sesso Funzionalità renale (eGFR) Livelli plasmatici di RBV dopo 1 settimana dall’inizio del trattamento antivirale La riduzione dei dosaggi di ribavirina si associa in modo statisticamente significativo ai seguenti fattori: Età Sesso Funzionalità renale (eGFR) Livelli plasmatici di RBV dopo 1 settimana dall’inizio del trattamento antivirale

IMPATTO DEL GENERE SULLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI RIBAVIRINA DURANTE TERAPIE INTERFERON FREE Concentrazioni plasmatiche medie stimate di ribavirina (  g/mL) Settimana di trattamento GENERE Livelli medi stimati di Hb (g/L) Settimana di trattamento GENERE

CONCLUSIONI Nei soggetti cirrotici trattati con regimi interferon free:  Le concentrazioni plasmatiche di ribavirina sono risultate significativamente superiori rispetto alla popolazione di controllo trattata con regimi contenenti interferone → rimodulazione dei dosaggi di ribavirina nelle terapie con DAA  Necessità in circa la metà dei pazienti di ridurre i dosaggi di ribavirina in funzione dei livelli di emoglobina → assenza di impatto sulla risposta virologica sostenuta  Presenza di ampia variabilità interindividuale delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina durante il trattamento → possibile ruolo di fattori genetici  Presenza di differenze di genere nelle caratteristiche farmacocinetiche della ribavirina