WCLC 2013 Sponsorizzato da Eli Lilly and Company Eli Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione Realizzato in collaborazione con la European Thoracic Oncology Platform 27– 30 ottobre 2013 | Sydney, Australia

Lettera dal Prof. Rolf Stahel Egregi Colleghi Ho il piacere di presentarvi questa raccolta di diapositive ETOP che sono state appositamente elaborate per evidenziare e riassumere i risultati chiave nel settore dell’oncologia toracica presentati ai principali Congressi del 2013: ASCO, ECCO-ESMO e WCLC. Il presente slide kit è dedicato specificatamente al Congresso WCLC ed è proposto in due lingue: inglese e italiano. Il settore della ricerca clinica oncologica è un ambiente stimolante e in continua trasformazione. In quest’ambito tutti noi diamo grande importanza all’accesso ai dati scientifici e alle ricerche, sia a scopi didattici sia come stimolo per ulteriori progressi nel nostro ruolo di scienziati, clinici ed educatori. Mi auguro che questa rassegna dei più recenti sviluppi nel campo dell’oncologia toracica possa esservi utile nel vostro lavoro. Se vorrete condividere con noi le vostre esperienze, sappiate che i vostri commenti saranno sempre bene accetti. Le comunicazioni potranno essere inviate all’indirizzo Desidero ringraziare la Dott.ssa Solange Peters, la Dott.ssa Enriqueta Felip e il Dott. Martin Reck per aver provveduto nel loro ruolo di Curatori della selezione degli abstract e della revisione del contenuto delle diapositive; un ringraziamento va anche alla Dott.ssa Serena Ricciardi per aver supervisionato la traduzione in italiano. La realizzazione di questa raccolta di diapositive non sarebbe stata possibile senza il loro impegno e il loro intenso lavoro. Infine, esprimiamo la nostra gratitudine a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo e logistico fornito a questo complesso ma gratificante progetto. Cordialmente, Rolf Stahel Presidente, ETOP Foundation Council

Curatori delle diapositive cliniche ETOP 2013 Focus: biomarker (tutti gli stadi) Dott.ssa Enriqueta Felip Dipartimento di Oncologia, Ospedale Universitario Vall d'Hebron, Barcellona, Spagna Focus: biomarker (tutti gli stadi) Dott.ssa Enriqueta Felip Dipartimento di Oncologia, Ospedale Universitario Vall d'Hebron, Barcellona, Spagna Focus: stadio III e IV Dott.ssa Solange Peters Centro di Oncologia Multidisciplinare, Lausanne Cancer Center, Losanna, Svizzera Focus: stadio III e IV Dott.ssa Solange Peters Centro di Oncologia Multidisciplinare, Lausanne Cancer Center, Losanna, Svizzera Focus: stadio precoce I, II, altre neoplasie inclusi SCLC, MPM e tumori rari Dott. Martin Reck Dipartimento di Oncologia Toracica, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania Focus: stadio precoce I, II, altre neoplasie inclusi SCLC, MPM e tumori rari Dott. Martin Reck Dipartimento di Oncologia Toracica, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania

Sommario Biomarker / screening (cliccare qui)cliccare qui NSCLC in stadio precoce / localmente avanzato (cliccare qui)cliccare qui NSCLC metastatico (cliccare qui)cliccare qui SCLC / MPM / tumori rari (cliccare qui)cliccare qui Nota: cliccare con il tasto destro su (cliccare qui) e aprire l’hyperlink dal menu per passare alla sezione corrispondentecliccare qui

Sommario – Biomarker / screening Autore (cliccare sul nome con il tasto destro e aprire l’hyperlink dal menu per passare alle slide) Contenuto Li Espressione di miR-200c ed EGFR-TKI Mok Variazione dinamica della mutazione di EGFR Horeweg Probabilità di sviluppare un carcinoma polmonare e noduli rilevati con TC Kris Terapia mirata basata sui driver oncogenici Fernandez-Cuesta Gene di fusione CD74-NRG1 Jen Mutazioni oncogeniche in mai fumatori Infante Risultati a sette anni del trial DANTE Mascaux Resistenza a EGFR TKI in modelli di xenotrapianto Park Analisi genomica del carcinoma polmonare in pazienti est-asiatici Martin Genotipizzazione del NSCLC in pazienti latino-americani Shao-Weng Tan Eterogeneità inter-tumorale nel NSCLC Kerr Espressione di ALK nella coorte ETOP LungScape Veronesi Risultati a 6 anni della PET nello screening del carcinoma polmonare Kerr Espressione genica e risposta a pemetrexed Carbone ARAF nell’adenocarcinoma polmonare Oxnard Caratterizzazione di mutazioni di EGFR nella linea germinale Costa Mutazioni di EGFR con inserzione nell’esone 20 Brambilla Studio LACE-Bio: nuovo sistema di classificazione Scagliotti Sequenziamento di nuova generazione nell’MPM Karachaliou Stato di EML4-ALK e outcome clinico

Sommario – NSCLC in stadio precoce / localmente avanzato Autore (cliccare sul nome con il tasto destro e aprire l’hyperlink dal menu per passare alle slide) Contenuto Komaki Erlotinib + chemioradioterapia nel NSCLC Soria Sicurezza di CO-1686 nel NSCLC Kimura Trattamento adiuvante con linfociti T killer attivati Senthi Indicatori di alto rischio nel NSCLC e recidive Werner-Wasik SBRT in carcinomi centrali e periferici Garon Sicurezza ed efficacia di MK-3475 nel NSCLC Atagi Radioterapia ± carboplatino nel NSCLC Liang Radioterapia toracica + chemioterapia nel NSCLC

Sommario – NSCLC metastatico Autore (cliccare sul nome con il tasto destro e aprire l’hyperlink dal menu per passare alle slide) Contenuto Xu Strategie di trattamento chirurgico del NSCLC: review Paz-Ares Necitumumab + chemioterapia di prima linea nel NSCLC Masters Efficacia di cetuximab in aggiunta alla chemioradioterapia Zhou Bevacizumab in pazienti cinesi con NSCLC Noonan Valutazione dell’approccio “watch-and-wait” nel NSCLC Corre Trattamento dei pazienti anziani con NSCLC Ou Efficacia di alectinib nel NSCLC ALK+ Horn MPDL3280A nel NSCLC Wakelee Livelli tissutali e plasmatici di EGFR T790M nel NSCLC

Sommario – SCLC / MPM / Tumori rari Autore (cliccare sul nome con il tasto destro e aprire l’hyperlink dal menu per passare alle slide) Contenuto Rintoul MESOVats: pleurectomia vs. pleurodesi nel MPM Luchtenborg Sopravvivenza nel SCLC dopo resezione polmonare Cao Pneumonectomia extrapleurica vs. pleurectomia radicale nel MPM Kim Irinotecan vs. etoposide in pazienti coreani con SCLC Havel Alisertib nel SCLC: trial di fase II Macbeth FRAGMin® + terapia standard nel SCLC/NSCLC

BIOMARKER

O01.05 I pazienti con NSCLC ed EGFR wild-type con elevata espressione di miR-200c possono trarre beneficio dal trattamento con EGFR-TKI – Li J et al Obiettivo dello studio –Caratterizzare l’espressione di miR-200c (regolatore della transizione epiteliale- mesenchimale) nel NSCLC e il suo ruolo nei confronti della sensibilità ai TKI nei carcinomi con EGFR wild-type Tipo/disegno dello studio –Si è utilizzata la PCR quantitativa in tempo reale con trascrizione inversa (qRT-PCR) per identificare i livelli di miR-200c in 7 linee cellulari di NSCLC; il precursore di miR-200c era sovra-regolato nelle cellule H1975 e A549, usando un costrutto lentivirale e sotto-regolato nelle cellule PC9, usando un inibitore di miRNA –Sono stati analizzati campioni prelevati da 141 pazienti con NSCLC avanzato; l’espressione di miR-200c e le mutazioni di EGFR sono state esaminate rispettivamente mediante qRT-PCR e metodica ARMS (Amplification Refractory Mutation Systems) Principali risultati –È stata osservata un’associazione tra l’espressione di miR-200c, il fenotipo epiteliale e la sensibilità ai TKI; nelle cellule A549 e H1975, l’aumento dell’espressione di miR-200c sovra-regolava l’espressione di E-caderina e sotto-regolava quella di ZEB1, vimentina, pERK e pAKT. La sovra-regolazione di miR-200c aumentava la sensibilità a gefitinib delle cellule A549 primariamente resistenti Li et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O01.05)

Elevata espressione di miR-200c ed EGFR-TKI: risultati Principali risultati (continua) –Tra i pazienti con NSCLC dei quali erano disponibili campioni, quelli con mutazioni di EGFR trattati con terapia mirata in seconda o terza linea hanno mostrato una PFS di 12 mesi rispetto a 1,8 mesi dei pazienti con EGFR wild-type (p<0,0001; tabella) –Un’elevata espressione di miR-200c è risultata positivamente associata a una PFS più lunga nel NSCLC con EGFR wild-type (HR 0,375; IC 95% 0,198, 0,712; p=0,003) –L’ORR è risultato maggiore nei pazienti con espressione di miR-200c più elevata Principali conclusioni –Risulta che miR-200c ha come bersaglio ZEB1 e quindi regola EMT nelle linee cellulari di NSCLC –La sovra-regolazione sperimentale dell’espressione ectopica di miR-200c ha parzialmente ripristinato la sensibilità a gefitinib –L’espressione di miR-200c potrebbe essere un biomarker predittivo nei pazienti con NSCLC ed EGFR wild-type che ricevono EGFR TKI e merita ulteriori studi Li et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O01.05) HRIC 95%Valore di P Stato di EGFR0,3030,190–0,483<0,0001 Espressione di miR-200c0,6350,414–0,9740,038 Regressione di Cox della PFS

O01.06 Variazione dinamica nei livelli plasmatici di DNA con mutazione di EGFR in risposta alla terapia di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato (NSCLC) – Mok T et al Obiettivo dello studio –Indagare la variazione quantitativa dinamica del DNA con mutazione di EGFR (pEGFRmut) durante la terapia di prima linea del NSCLC, nonché l’utilità diagnostica di pEGFRmut in pazienti con metastasi in organi distanti (che hanno presumibilmente livelli elevati di DNA nel plasma) Tipo/disegno dello studio –Utilizzando FFPET e campioni di plasma di 451 pazienti dello studio FASTACT 2, un test retrospettivo per la mutazione di EGFR è stato eseguito al basale, e nel plasma dopo il terzo ciclo (C3) e a progressione tumorale (secondo i criteri RECIST) –I pazienti erano trattati con chemioterapia (gemcitabina più carboplatino o cisplatino) più erlotinib o con la sola chemioterapia Principali risultati –Erano disponibili risultati completi da campioni di plasma per 305 pazienti; campioni sia tumorali sia plasmatici erano disponibili per 238 pazienti –La sensibilità, la specificità e la concordanza globale tra campioni tumorali e plasmatici sono risultate pari rispettivamente al 75%, 96% e 88% –Si è osservato un maggiore incremento “di rimbalzo” del numero di copie di pEGFRmut a progressione tumorale nei pazienti trattati con chemioterapia rispetto a chemioterapia + erlotinib –Un pEGFR positivo al basale seguito da un pEGFR negativo a C3 è risultato associato a migliori outcome; viceversa, i pazienti positivi al basale e ancora positivi a C3 hanno fatto registrare outcome sfavorevoli Mok et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O01.06)

Livelli plasmatici di DNA con mutazione di EGFR nel NSCLC: risultati Principali risultati (continua) –Outcome in funzione dello stato di pEGFRmut a C3 e del braccio di trattamento (tutti i pazienti erano pEGFR-positivi al basale [n=122]) Principali conclusioni –I livelli plasmatici di DNA totale e di DNA specifico per la mutazione di EGFR si riducono a C3 ma aumentano di nuovo al momento della progressione –Nei pazienti trattati con chemioterapia + erlotinib in prima linea, la positività a pEGFR sia al basale sia a C3 è risultata predittiva di OS e PFS peggiori –Lo stato mutazionale di pEGFR a C3 potrebbe essere un biomarker predittivo nei pazienti EGFR mut+ trattati con EGFR TKI in prima linea e merita ulteriori studi Mok et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O01.06) ORRPFSOS pEGFR mut+ a C3 GC+P (n=33) GC+E (n=9) 24,2% 66,7% OR = 6,25 (IC 95% 1,26, 30,90) Mediana, mesi 6,8 7,8 HR = 0,38 (IC 95% 0,17, 0,90) Mediana, mesi 18,8 17,7 HR = 0,98 (IC 95% 0,40, 2,42) pEGFR mut– a C3 GC+P (n=23) GC+E (n=57) 26,1% 82,5% OR = 13,32 (IC 95% 4,20, 42,23) Mediana, mesi 7,8 16,6 HR = 0,23 (IC 95% 0,13, 0,41) Mediana, mesi 26,3 32,4 HR = 0,61 (IC 95% 0,31, 1,21)

PL03.01 Probabilità di carcinoma polmonare in soggetti con noduli polmonari individuati mediante TC – Horeweg N et al Obiettivo dello studio –Valutare l’algoritmo attualmente raccomandato (basato sui criteri di Fleischner) e una nuova proposta di algoritmo (basato sulla probabilità di comparsa del carcinoma polmonare) per il trattamento di noduli polmonari/carcinoma polmonare Tipo/disegno dello studio –La probabilità di carcinoma polmonare è stata determinata in base a diametro, volume e tempo di raddoppio del volume (VDT) dei noduli non calcificati per cui erano disponibili dati nel trial NELSON (European lung cancer screening); il follow-up è stato di 2 anni –I risultati relativi ai noduli sono stati correlati alle diagnosi di carcinoma polmonare nel registro nazionale dei tumori Principali risultati –Lo screening con TC ha individuato 9681 noduli non calcificati in 7155 soggetti olandesi Horeweg et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.01) Probabilità di carcinoma polmonare NEGATIVA* Volume del nodulo <100 mm³ (≤0,7%) o diametro trasversale massimo <5 mm (≤0,6%) INDETERMINATA Volume del nodulo ≥100–300 mm³ (1,5–5,8%) o diametro ≥5–10 mm (0,4–2,9%); Ulteriore stratificazione per VDT: 0,0–1,0% per VDT >600 giorni, 4,1% per VDT 400–600 giorni, 6,7–25,0% per VDT <400 giorni POSITIVA Volume del nodulo ≥300 mm³ (8,9–25,7%) o diametro ≥10 mm (11,1–31,6%), anche con VDT prolungati *Probabilità non significativamente diversa dai soggetti senza noduli (0,4%)

Probabilità di carcinoma polmonare in soggetti con noduli polmonari individuati mediante TC: risultati Principali risultati –L’aumento dei valori soglia raccomandati per il diametro ridurrebbe il numero degli esami TC necessari, pur mantenendo costante o migliorando lievemente la sensibilità (93,9% vs. 92,4%) e la specificità (91,8% vs. 89,2%) Portare la soglia di grandezza del nodulo da 4 mm a 5 mm per un risultato indeterminato e da 8 mm a 10 mm per un risultato positivo ridurrebbe il numero di esami TC di follow-up (da 29,8% a 22,2%) e il numero di procedure diagnostiche aggiuntive (da 11,6% a 9,1%) Principali conclusioni –I piccoli noduli (diametro <5 mm o volume <100 mm³) non sono predittivi di carcinoma polmonare –La valutazione del VDT mediante TC di follow-up è consigliata solo per i pazienti con noduli di grandezza intermedia (diametro da <5 mm a 10 mm; volume 100–300 mm 3 ) –Una valutazione diagnostica immediata è necessaria per i pazienti con noduli di grandi dimensioni (diametro ≥10 mm o volume ≥300 mm³) Horeweg et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.01)

Obiettivo dello studio –Effettuare lo screening per adenocarcinoma polmonare metastatico e identificare alterazioni geniche; utilizzare i risultati per iniziare terapie mirate e valutare gli outcome dei pazienti Tipo/disegno dello studio –Pazienti con adenocarcinoma polmonare metastatico sono stati arruolati in 14 centri del Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) –Analisi multiplex sono state effettuate sui campioni tumorali per rilevare mutazioni attivanti in 10 geni noti come driver oncogenici Principali risultati –In totale, 1007 campioni sono stati analizzati per almeno un gene e 733 per tutti i 10 geni –Un driver oncogenico era presente in 622 (63%) campioni PL03.07 Il trattamento con terapie mirate ai driver oncogenici migliora la sopravvivenza in pazienti con carcinoma polmonare: risultati del Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) – Kris MG et al Kris et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.07) LCMC: frequenza di driver oncogenici Analisi di tutti i 10 driver in 733 campioni

Lung Cancer Mutation Consortium: risultati Principali risultati (continua) Principali conclusioni –Driver oncogenici attivabili sono stati identificati nel 63% dei tumori e possono definire gruppi di pazienti dal decorso clinico ben distinto –In questo studio si è dimostrato che l’uso di terapie mirate verso specifici driver oncogenici migliora la sopravvivenza in pazienti con adenocarcinoma polmonare metastatico, pur tenendo presente il rischio di un significativo squilibrio tra gruppi (per esempio, comorbilità e PS? Disponibilità della terapia mirata? Età? Successive linee di trattamento?) Le analisi multiplex sono risultate utili nella scelta del trattamento e il 28% dei pazienti ha ricevuto una terapia mirata Kris et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.07) Driver + terapia diretta al genotipo (n=264) Driver senza terapia diretta al genotipo (n=313) Nessun driver (n=361) Sopravvivenza mediana per driver e terapia mirata Sopravvivenza mediana (%)

O04.01 Identificazione di CD74-NRG1, un nuovo gene di fusione ricorrente nell’adenocarcinoma polmonare invasivo mucinoso di soggetti mai fumatori – Fernandez-Cuesta L et al Obiettivo dello studio –Identificare ulteriori alterazioni genomiche chinasiche in pazienti mai fumatori con adenocarcinoma polmonare, per individuare bersagli terapeutici Tipo/disegno dello studio –È stato effettuato il sequenziamento del trascrittoma in 25 campioni prelevati da soggetti mai fumatori nei quali erano assenti mutazioni di KRAS o EGFR Principali risultati –In cinque casi di adenocarcinoma polmonare invasivo mucinoso in stadio I, è stato identificato un nuovo trascritto chimerico con fusione di CD74 al dominio EGF-simile dell’isoforma NRG1 III-β3, che ha determinato l’espressione del dominio EGF-simile in tessuto tumorale altrimenti NRG1-negativo –La proteina di fusione CD74-NRG1 invia segnali attraverso il complesso recettoriale ERBB2-ERBB3, provocando l’attivazione della via di PI3K-AKT Principale conclusione –CD74-NRG1 è un nuovo gene di fusione ricorrente oncogenico, associato all’adenocarcinoma polmonare invasivo mucinoso in stadio I in soggetti mai fumatori, e potrebbe fornire una potenziale opportunità terapeutica Fernandez-Cuesta et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O04.01)

O04.03 Mutazioni oncogeniche e nuove fusioni di trascritti in adenocarcinomi polmonari di soggetti mai fumatori – Jen J et al Obiettivo dello studio –Indagare le alterazioni genetiche tumore-specifiche (comuni mutazioni oncogeniche e fusioni di trascritti) in adenocarcinomi polmonari di soggetti mai fumatori inseriti nel Mayo Clinic Epidemiology and Genetics of Lung Cancer Research Program Tipo/disegno dello studio –Campioni prelevati da 89 pazienti con adenocarcinoma polmonare, mai fumatori, sono stati esaminati mediante un’analisi multiplex messa a punto per individuare 187 mutazioni in 10 oncogeni attivabili –Le fusioni di trascritti sono state identificate mediante sequenziamento NextGen –Per verificare le nuove fusioni sono stati impiegati PCR con trascrittasi inversa, FISH e IHC Principali risultati –In totale, in 64 tumori era presente almeno uno degli oncogeni analizzati che coinvolgevano EGFR; 12 avevano una mutazione che interessava due dei dieci geni analizzati e 9 avevano una fusione di trascritti coinvolgente un oncogene; degli 89 campioni studiati, 70 avevano almeno una mutazione di cui era nota la risposta alla terapia mirata –RNAseq ha identificato cinque fusioni di trascritti in 20 tumori analizzati: due fusioni già note (EZR-ROS1 e KIF5B-RET) e tre nuove fusioni coinvolgenti i geni SND1-BRAF, EML4-BIRC6 e GMEB2-TERT Lo screening di tutti gli 89 campioni ha identificato 3 tumori con identica fusione di trascritti SND1-BRAF, due dei quali presentavano anche una mutazione del gene EGFR (S768I) e uno mostrava una mutazione del gene ERBB2 (M774_A775ins) Jen et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O04.03)

Nuove fusioni di trascritti in adenocarcinomi polmonari di soggetti mai fumatori: risultati Principali risultati (continua) –Struttura genetica della fusione SND1-BRAF (figura) –La proteina BRAF di fusione sovra-regola i suoi bersagli a valle, le proteine MEK ed ERK Principali conclusioni –Quasi l’80% degli adenocarcinomi polmonari di soggetti mai fumatori presenta ≥1 mutazione genetica in un gene che può fungere da bersaglio della terapia –Nell’adenocarcinoma polmonare è stata identificata una fusione di trascritti SND1-BRAF; tale fusione era presente in tumori che mostravano anche mutazioni di EGFR o ERBB2 Jen et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O04.03) Cromosoma 7 7q327q34 SND1BRAF SND1-BRAF 1–9 2– bp 716AA 1255bp 343AA

O05.01 Trial DANTE, studio randomizzato di screening del carcinoma polmonare con TC spirale: risultati a 7 anni – Infante MV et al Endpoint primario Mortalità per carcinoma polmonare Endpoint secondari Incidenza, stadio e resecabilità del carcinoma R PD Principali criteri di inclusione Sesso maschile Età 60–75 anni Fumatori, >20 pack-anno (n=2811) Controlli (nessuno screening, solo visita annuale) (n=1408) Screening con TC spirale a bassa dose, ripetuta ogni anno (n=1403) Studio prospettico, randomizzato Obiettivo: Confrontare gli effetti dello screening con TC spirale vs. nessuno screening sulla mortalità per carcinoma polmonare in una popolazione ad alto rischio Infante et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O05.01)

Trial DANTE: risultati Principali risultati –A novembre 2012 Completato un follow-up di anni-persona: follow-up mediano 75,5 mesi per il gruppo TC spirale (1255 pazienti valutabili) e 73,1 mesi per il gruppo di controllo (n=1195) Deceduti 301 pazienti, 163 (12,8%) nel gruppo TC spirale e 138 (11,5%) nel gruppo di controllo Principali conclusioni –Fra i vari trial di screening vi sono differenze nell’esposizione al fumo e nell’età media. In particolare, nello studio DANTE l’età è più alta che negli altri trial –È stato osservato un elevato numero di eventi, il 28% dei quali non attribuibile a una causa specifica DANTETrial daneseNLST /10 3 Infante et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O05.01)

O08.07 Modelli di xenotrapianto paziente-derivato di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) primario per studi meccanicistici della resistenza alla terapia con inibitore della EGFR tirosina chinasi – Mascaux C et al Obiettivo dello studio –Indagare la rilevanza clinica (correlare genotipo del paziente e risposta, identificare marker o meccanismi di resistenza) dell’utilizzo di modelli di xenotrapianto paziente-derivato di carcinoma polmonare primario con mutazioni di EGFR Tipo/disegno dello studio –In topi SCID non obesi diabetici è stato effettuato il trapianto di NSCLC in stadio precoce resecato chirurgicamente. Quando i tumori erano di ~6 mm di diametro, è stata iniziata la terapia con EGFR TKI (gavage p.o. giornaliero per erlotinib 50 mg/kg e dacomitinib 3 mg/kg più cetuximab i.p. 50 mg/kg settimanale) Principali risultati –Sono stati realizzati con successo tre modelli di xenotrapianto –Il modello 148 (mutazione di L858R) ha evidenziato una resistenza intrinseca a tutti i trattamenti Il tumore era stato prelevato a un paziente trattato pre-operatoriamente con erlotinib, senza risposta; dopo la chirurgia è avvenuta una recidiva e non è stata effettuata alcuna ulteriore terapia con TKI –Il modello137 (mutazione con delezione dell’esone19 E746-A750) ha mostrato una risposta completa a erlotinib e dacomitinib; tuttavia nel sito del trapianto rimanevano cellule tumorali vitali Il paziente corrispondente ha successivamente sviluppato recidiva di malattia e ha risposto a gefitinib in terza linea Mascaux et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O08.07)

Uso di modelli di xenotrapianto per studi meccanicistici della resistenza alla terapia con inibitore della EGFR tirosina chinasi: risultati Principali risultati (continua) –Il modello 164 (duplice mutazione, con delezione dell’esone19 L747-T751/mutazione di T790M) non ha mostrato risposta a erlotinib, ma ha risposto al solo cetuximab; la crescita tumorale si è stabilizzata provvisoriamente con dacomitinib, ma dopo 2 settimane di trattamento si è osservata una progressiva crescita. La resistenza è risultata reversibile ogni volta che il tumore dacomitinib-resistente è stato propagato in assenza del farmaco in nuovi animali Il paziente corrispondente ha sviluppato una recidiva dopo l’intervento chirurgico e non ha risposto al trattamento di seconda linea con erlotinib Principali conclusioni –I modelli di xenotrapianto paziente-derivato di carcinoma polmonare primario potrebbero rispecchiare meglio di altri modelli il comportamento clinico del tumore –Questi modelli possono essere utilizzati per studiare i meccanismi di resistenza alle terapie mirate e per sperimentare innovative strategie terapeutiche che potrebbero migliorare l’efficacia del trattamento Mascaux et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O08.07)

MO10.01 Analisi genomica integrativa e comparativa del carcinoma polmonare a cellule squamose in pazienti est-asiatici – Park K et al Obiettivo dello studio –Identificare alterazioni genomiche somatiche del carcinoma polmonare a cellule squamose (SqCC) in pazienti coreani Tipo/disegno dello studio –È stato effettuato il sequenziamento esomico completo utilizzando il DNA di 104 campioni di SqCC polmonare e DNA normale corrispondente; in un sotto-gruppo di campioni sono state eseguite analisi del numero di copie e analisi del trascrittoma Principali risultati –Questa coorte di pazienti coreani ha mostrato un carico mutazionale molto elevato, con una media di 261 mutazioni somatiche esoniche per tumore e uno spettro mutazionale che indicava esposizione a fumo di sigaretta –Sono stati identificati sette geni che evidenziavano arricchimento statistico per una mutazione: TP53, RB1, PTEN, NFE2L2, KEAP1, MLL2 e PIK3CA; uno spettro di alterazioni analogo a questa popolazione è stato osservato in una popolazione nord-americana –È stata individuata la presenza ripetuta della nuova fusione terapeuticalmente attivabile FGFR3- TACC3 nel SqCC polmonare Principale conclusione –Il sequenziamento esomico completo del SqCC polmonare di pazienti coreani ha permesso l’identificazione di almeno sette alterazioni molecolari – oltre alla scoperta di una nuova fusione FGFR3-TACC3 – che possono rappresentare potenziali bersagli attivabili per strategie mirate Park et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.01)

MO10.02 Aggiornamento sulla genotipizzazione del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in America Latina: Latin-American Consortium for the Investigation of Lung Cancer (CLICaP) – Martin C et al Obiettivo dello studio –Determinare la frequenza di mutazioni di EGFR in pazienti con NSCLC in America Latina Tipo/disegno dello studio –Dalle biopsie polmonari di pazienti con NSCLC in Argentina, Colombia, Messico e Perù è stato estratto il DNA genomico, ed è stato eseguito il sequenziamento diretto dei geni EGFR (esoni 18 e 21) Principali risultati –Sono stati arruolati in totale 4605 pazienti –Una mutazione di EGFR è stata rilevata in 1176 pazienti (25,5%, IC 95% 24,2, 26,7) Martin et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.02) Proporzione (%)

Genotipizzazione del NSCLC in America Latina: risultati Principali risultati Principale conclusione –La frequenza di mutazioni di EGFR in pazienti latino-americani con NSCLC è intermedia tra la frequenza osservata nelle popolazioni caucasiche e asiatiche; questo dato può essere correlato a un’origine etnica comune o alla suscettibilità genetica alle sostanze cancerogene Martin et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.02) Mutazione di EGFREGFR wild typeValore di P Età (anni) ≤60 ≥60 20,1 20,9 78,9 79,1 0,895 Sesso Femminile Maschile 29,8 16,7 70,2 83,3 <0,001 Istologia Adenocarcinoma LCC NOS/non differenziato SCC 23,8 21,4 20,5 7,5 76,2 78,6 79,5 92,5 <0,001 Fattore di esposizione Fumatore Mai fumatore 15,6 25,8 84,4 72,4 <0,001 Etnia Caucasica Ispanica Nera NA 13 35,4 0 29, , ,1 <0,001 KRAS Positivo Negativo 3,3 16,9 96,7 83,1 <0,001

MO10.06 Eterogeneità inter-tumorale rivelata dall’analisi integrativa della profilazione mirata di mutazioni somatiche e delle alterazioni del numero di copie sull’intero genoma nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso – Shao-Weng Tan D et al Obiettivo dello studio –Indagare il potenziale impatto clinico dell’eterogeneità genomica (concomitanti mutazioni e alterazioni del numero di copie) nell’ambito di sottotipi molecolari di NSCLC in pazienti di Singapore e Parigi Tipo/disegno dello studio –Mediante il sistema analitico MassARRAY LungCarta™ si sono esaminati adenocarcinomi o carcinomi a grandi cellule in stadio I; sono state analizzate 214 mutazioni in 26 oncogeni e geni oncosoppressori Principali risultati –Nei 230 tumori esaminati sono state rilevate 185 mutazioni; 138 (60%) avevano ≥1 mutazione, 97 (42,2%) avevano singole mutazioni in singoli geni, 36 (15,7%) avevano due mutazioni, 4 (2,2%) avevano tre mutazioni e 1 (0,4%) aveva quattro mutazioni –Le mutazioni più frequenti sono mostrate nelle illustrazioni qui sotto Shao-Weng Tan et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.06)

Eterogeneità inter-tumorale nel NSCLC non squamoso: risultati Principali risultati (continua) –Si è osservata una prognosi peggiore per i pazienti con ≥1 mutazione, quelli con specifiche mutazioni somatiche (es. PIK3CA, figura a sinistra) e quelli sia con mutazione di KRAS sia con rilevante alterazione del numero di copie (perdita di copie di 3q22.3), ma non per quelli con la sola mutazione di KRAS (figura a destra) Principali conclusioni –Nell’ambito dei sottotipi molecolari esiste una significativa eterogeneità inter-tumorale, e integrando questi dataset si possono identificare sottogruppi di pazienti con outcome clinici distinti –I saggi su singoli geni non sono adeguati per una precisa stratificazione dei pazienti; questo risultato ha implicazioni per le future strategie terapeutiche di combinazione Shao-Weng Tan et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.06) Stato mutazionale per PIK3CA 1 0,8 0,6 0,4 0, Tempo dalla chirurgia (mesi) Sopravvivenza globale (%) Senza mutazione di PIK3CA Con mutazione di PIK3CA p=0, ,8 0,6 0,4 0, Tempo dalla chirurgia (mesi) Stato mutazionale per KRAS Senza mutazione di KRAS Con mutazione di KRAS p=0,155

MO10.07 Analisi dello stato di ALK mediante immunoistochimica e FISH (fluorescence in-situ hybridization) in pazienti con adenocarcinoma polmonare nella coorte ETOP Lungscape – Kerr KM et al Obiettivo dello studio –Caratterizzare lo stato di ALK in pazienti con adenocarcinoma polmonare primario resecato Tipo/disegno dello studio –Sono stati selezionati nel database LungScape della European Thoracic Oncology Platform (ETOP) casi di adenocarcinoma con >2 anni di follow-up clinico (n=1281) –Lo stato di ALK è stato determinato mediante immunoistochimica (IHC) e FISH (fluorescence in-situ hybridization) –I casi positivi al test sono stati appaiati (1:2), per stadio, sesso, stato di fumatore, centro partecipante, anno della chirurgia ed età, con casi negativi al test Principali risultati –In totale, il 34,1% dei casi IHC-positivi (n=82) era FISH-positivo; viceversa, nessuno dei casi IHC-negativi era FISH-positivo –La sensibilità della FISH è stata dell’87% per IHC 3+. Dei 54 casi IHC-positivi/FISH- negativi, la maggior parte era IHC 1+ (75,9%), seguita da IHC 2+ (18,5%) e IHC 3+ (5,5%) –Dei casi IHC-positivi con H-score >120, il 96% era FISH-positivo, mentre tra quelli con H-score <120 solo il 5,4% era FISH-positivo Kerr et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.07)

Nei casi con ALK IHC-positivo il rischio di un evento si riduce del: 32% per RFS (p=0,03) 36% per OS (p=0,02) 39% per TTR (p=0,02) Lo stato di ALK determinato mediante IHC è un predittore significativo di RFS, OS e TTR nei modelli multivariati Analisi multivariata: fumatori ed ex fumatori hanno un rischio di morte più elevato rispetto ai mai fumatori Kerr et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.07) Associazione di IHC e FISH con gli outcome clinici: risultati

Principali risultati (continua) –Nel gruppo con ALK IHC-positivo vi era un numero di non fumatori significativamente maggiore (29,3%) rispetto al gruppo IHC-negativo (18,3%, p=0,011) –Nei casi IHC-positivi il rischio di un evento è risultato ridotto del 32% per quanto riguarda la sopravvivenza libera da recidiva (p=0,03) e del 38% sia per il tempo alla recidiva (p=0,02) sia per la OS (p=0,016) –IHC-ALK risulta un predittore significativo di sopravvivenza libera da recidiva, tempo alla recidiva e OS –Una OS significativamente maggiore è stata osservata nei casi IHC-positivi (HR 0,59; p=0,04) e FISH-positivi (HR 0,34; p=0,03) delle coorti appaiate, ma non si è rilevata un’associazione significativa con la sopravvivenza a 3 anni Principali conclusioni –Tra i pazienti con adenocarcinoma polmonare primario resecato, il 6,4% apparteneva al gruppo con ALK IHC-positivo La colorazione IHC 3+ (prevalenza 1,8%) ha indicato una probabilità dell’87% di FISH-positività per ALK –La IHC-positività per ALK è risultata più frequente nei non fumatori ed è stata associata a migliori outcome clinici Kerr et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO10.07)

MO11.01 Tomografia a emissione di positroni nello screening del carcinoma polmonare: risultati a 6 anni – Veronesi G et al Obiettivo dello studio –Valutare l’utilità dello screening con TC/PET nella caratterizzazione di noduli indeterminati nel carcinoma polmonare Tipo/disegno dello studio –Nello studio di screening COSMOS, della durata di 10 anni, è stata effettuata una TC a bassa dose annuale in soggetti asintomatici ad alto rischio (≥20 pack-anno, età ≥50 anni) –I noduli ≤5,0 mm sono stati rivalutati dopo un anno con TC a bassa dose; i noduli tra 5,1 e 8,0 mm sono stati rivalutati dopo tre mesi con TC a bassa dose e i noduli >8,0 mm sono stati rivalutati con TC/PET (tranne quelli considerati benigni) –Gli outcome sono stati basati sui risultati patologici della chirurgia o sui riscontri al follow-up Principali risultati –In totale, sono stati arruolati nello studio 5203 soggetti; 383 noduli sono stati identificati in 351 pazienti –Nel differenziare i noduli benigni da quelli maligni, la precisione, la specificità e la sensibilità globale della TC/PET sono state del 76%, 89% e 64% Per i noduli di diametro ≥15 mm la sensibilità è stata dell’87% e la specificità del 73%; la sensibilità è risultata bassa per i noduli indagati alla ripetizione annuale della TC vs. la TC al basale (p<0,0001, sensibilità 30–71%) e per i noduli non solidi vs. quelli solidi (p<0,0001; sensibilità 22% vs. 79%) Principale conclusione –Per la valutazione dei noduli individuati durante lo screening, la TC/PET è una tecnica diagnostica a elevata sensibilità per i noduli solidi e quelli >15 mm; per i noduli sub-solidi la sensibilità della TC/PET è bassa e sarebbe preferibile usare altri test diagnostici (es. tempo di raddoppio del volume e caratteristiche alla TC) Veronesi et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO11.01)

MO12.02 Associazione tra profili di espressione genica e outcome clinico del trattamento a base di pemetrexed in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso avanzato: risultati esplorativi di uno studio di fase II – Kerr KM et al Obiettivo dello studio –Indagare il rapporto tra espressione genica e outcome clinico in pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pemetrexed Tipo/disegno dello studio –In uno studio di fase II pazienti con NSCLC non squamoso (stadio IIIB/IV), naïve al trattamento, hanno ricevuto 4 cicli di pemetrexed/cisplatino in prima linea; coloro che non hanno mostrato progressione di malattia hanno ricevuto la terapia di mantenimento con pemetrexed –È stata effettuata la profilazione dell’espressione genica ed è stata determinata l’espressione della timidilato sintetasi (TS); il rapporto tra profilo genico e PFS/OS è stato analizzato mediante modelli di rischio proporzionale di Cox Principali risultati –Su 70 biopsie, sono risultati disponibili 51 campioni, e 9 geni (su 1030) erano significativamente associati sia alla PFS sia alla OS (p<0,01 non corretto) –Cinque di questi geni (C16orf89, NAPSA, SFTPB, AQP4 e NKX2-1 (TTF-1)) sono risultati negativamente correlati in modo significativo all’espressione della TS nucleare (p<0,01 non corretto) Principale conclusione –La profilazione esplorativa dell’espressione genica ha identificato 9 geni significativamente associati a PFS e OS, che tuttavia non devono essere considerati prognostici o predittivi; i risultati non forniscono evidenze che consiglino di modificare l’attuale approccio basato sull’istologia al trattamento con pemetrexed Kerr et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO12.02)

MO15.05 Mutazione oncogenica di ARAF nell’adenocarcinoma polmonare – Carbone DP et al Obiettivo dello studio –Indagare le “risposte outlier” in un paziente con adenocarcinoma polmonare in stadio avanzato nel quale il trattamento con sorafenib ha avuto successo Tipo/disegno dello studio –Sono stati effettuati il sequenziamento dell’intero genoma e il sequenziamento dell’RNA su campioni di tumore primario e di tessuto sano di un paziente che ha mostrato remissione completa e remissione radiografica per 5 anni dopo trattamento con sorafenib Principali risultati –Il paziente non presentava mutazioni in driver oncogenici (KRAS, EGFR, ERBB2, BRAF, PIK3CA), oncosoppressori noti (TP53, CDKN2A, RB1, NF1 o ATM) né bersagli “canonici” di sorafenib (Raf-1, BRAF, MEK, ERK, PDGFRB, FLT3, VEGFR1-3, RET, KIT, FGFR1) –È stata identificata una mutazione somatica, ARAF S214C, espressa a livelli elevati –È stato dimostrato che i geni ARAF mutati transformano le cellule umane immortalizzate dell’epitelio delle vie aeree e sono associati alla sensibilità in vitro a sorafenib Principali conclusioni –Questa mutazione di ARAF potrebbe essere un nuovo driver oncogenico e un indicatore di risposta a sorafenib nell’adenocarcinoma polmonare in stadio avanzato –ARAF rappresenta un’alterazione somatica (rara) potenzialmente attivabile Carbone et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO15.05)

MO15.06 Studio prospettico con base in internet di pazienti con carcinoma polmonare che presentano EGFR T790M al basale per identificare i portatori della linea germinale e caratterizzare il rischio familiare – Oxnard GR et al Obiettivo dello studio –Identificare pazienti e famiglie portatori di mutazioni di EGFR nella linea germinale allo scopo di caratterizzare il fenotipo e il rischio di cancro Tipo/disegno dello studio –Studio prospettico che ha arruolato tre coorti: 1) soggetti con cancro EGFR T790M-positivo (esclusa T790M acquisita); 2) soggetti con parenti di primo o secondo grado che sono portatori noti nella linea germinale; 3) soggetti che sono già portatori noti di una mutazione di EGFR nella linea germinale –Nei soggetti portatori di una mutazione di EGFR nella linea germinale è stata effettuata una TC torace; sono state esaminate la prevalenza e le caratteristiche dei noduli. Sui campioni tumorali sono stati eseguiti un esame patologico e analisi genetiche avanzate Principali risultati –Attualmente 70 soggetti sono stati sottoposti a screening in remoto attraverso il sito web; 16 sono eligibili e 13 sono stati arruolati da 9 famiglie –Dei quattro soggetti studiati con carcinoma polmonare e T790M nella linea germinale, solo due hanno parenti di primo grado con carcinoma polmonare Principali conclusioni –I dati preliminari indicano che alcuni individui sono ad alto rischio –È stata reclutata una coorte di soggetti e si programma di studiare 100 pazienti nell’arco di 3 anni per chiarire la storia naturale e il rischio associato a questa sindrome oncologica familiare Oxnard et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO15.06)

MO16.06 Caratterizzazione clinica, strutturale e biochimica delle mutazioni di EGFR con inserzioni nell’esone 20 nel carcinoma polmonare – Costa DB et al Obiettivo dello studio –Chiarire le modalità della resistenza o della risposta agli EGFR TKI nei carcinomi con mutazioni di EGFR Tipo/disegno dello studio –Sistemi in vitro, modelli strutturali e dati clinici relativi alle mutazioni di EGFR con inserzioni nell’esone 20 sono stati analizzati per evidenziare schemi di resistenza o di risposta Principali risultati –Sono state selezionate tre mutazioni entro l’elica C e 4 mutazioni dopo l’elica C; quasi tutte le inserzioni nell’esone 20 sono risultate resistenti a gefitinib o a erlotinib Le mutazioni post-elica favorivano la conformazione attiva, non alteravano il sito di legame con l’ATP di EGFR ed erano meno sensibili rispetto alle mutazioni EGFR TKI-sensibili I tassi di risposta a gefitinib o a erlotinib in pazienti affetti da NSCLC con mutazioni di EGFR con inserzioni nell’esone 20 sono stati significativamente più elevati per A763_Y764insFQEA (2/3; 66,6%) in confronto a tutte le altre mutazioni entro l’elica C o dopo di essa (0/17, 0%; p=0,0158) Principali conclusioni –Le mutazioni di EGFR con inserzioni nell’esone 20 che interessano aminoacidi entro l’elica C o dopo di essa (da Y764 a V774) vanno classificate come non sensibilizzanti agli EGFR TKI reversibili (gefitinib ed erlotinib) –Solo una mutazione di EGFR con inserzione nell’esone 20 (A763_Y764insFQEA) può essere inibita da dosi clinicamente utilizzabili di gefitinib ed erlotinib –Una mutazione EGFR TKI-insensibile (D770_N771insNPG) ha evidenziato una chinasi attiva con sito di legame con l’ATP inalterato, che ha determinato una mancanza di risposta agli EGFR TKI –L’assenza di alterazioni strutturali presso il sito di legame con l’ATP nelle tipiche inserzioni nell’esone 20 di EGFR potrebbe indicare che sarà difficile sviluppare EGFR TKI che siano selettivi vs. il recettore dell’EGFR wild-type in questi mutanti Costa et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO16.06)

O17.01 Utilità prognostica e predittiva di una nuova classificazione IASLC/ATS/ERS dell’adenocarcinoma polmonare in un’analisi cumulata di quattro trial con chemioterapia adiuvante: uno studio LACE-Bio – Brambilla EM et al Obiettivo dello studio –Indagare l’utilità prognostica di un nuovo sistema di classificazione IASLC/ATS/ERS in pazienti con adenocarcinoma polmonare invasivo Tipo/disegno dello studio –Review cumulata dei dati di 4 trial clinici nello studio LACE-Bio –La diagnosi istologica è stata analizzata e i tumori sono stati classificati in uno di cinque sottotipi, in funzione del tipo di accrescimento predominante, e poi in tre sottogruppi (LEP, ACN+PAP e MPP+SOL) –L’outcome primario era l’OS; gli outcome secondari includevano la DFS e la DFS specifica (DFS senza decessi correlati al cancro) Principali risultati –Sono stati analizzati i dati di 1766 pazienti –Le analisi univariate hanno evidenziato significative differenze tra i cinque sottotipi in termini di DFS e DFS specifica (p=0,02), ma non di OS (p=0,19) Brambilla et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O17.01) ACN, acinare; LEP, lepidico; MPP, micropapillare; PAP, papillare; SOL, solido

Uso del nuovo sistema di classificazione dell’adenocarcinoma: risultati Principali risultati (continua) –L’utilità prognostica e predittiva del tipo di accrescimento è stata valutata nei tre sottogruppi: LEP, ACN+PAP e MPP+SOL Non sono state osservate significative differenze di OS nei tre sottogruppi (p=0,21) Il tipo di accrescimento MPP+SOL era predittivo sia di DFS (HR 0,59, IC 95% 0,43, 0,81; p=0,001) sia di DFS specifica (HR 0,58, IC 95% 0,42, 0,81; p=0,001) Principali conclusioni –I pazienti con tipo di accrescimento predominante MPP e SOL hanno mostrato una tendenza a una peggiore DFS e DFS specifica, ma a un beneficio significativamente maggiore della chemioterapia aduvante, rispetto agli altri sottotipi –La classificazione IASLC/ATS/ERS dei sottotipi di adenocarcinoma può essere utile come fattore di stratificazione in futuri trial che prendano in esame la chemioterapia adiuvante Brambilla et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O17.01)

O22.01 Sequenziamento di nuova generazione nel mesotelioma pleurico maligno: dati preliminari di una coorte retrospettiva di 123 pazienti – Scagliotti GV et al Obiettivo dello studio –Indagare l’impiego del sequenziamento di nuova generazione (NGS) per migliorare la conoscenza delle alterazioni genomiche tumore-specifiche nel mesotelioma pleurico maligno (MPM) e della loro correlazione con i riscontri clinico-patologici Tipo/disegno dello studio –La profilazione con NGS è stata effettuata su DNA estratto da campioni di tessuto FFPE di pazienti con MPM in stadio avanzato Principali risultati –Erano disponibili campioni da 123 pazienti con MPM in stadio avanzato trattati con chemioterapia a base di pemetrexed; sono qui presentati i risultati ad interim –Nei 107 pazienti sottoposti a screening sono stati osservati i seguenti tipi di variazioni di sequenza somatiche: 996 non sinonime, 8 delezioni-inserzioni, 62 non senso, 637 introniche, 204 regolatorie e 1140 sinonime (cut-off per la frequenza degli alleli ≥10%) –Le alterazioni più frequenti nei pazienti con MPM erano a carico dei seguenti geni: CSF1R, TP53, KDR, SMARCB, KIT, APC, PIK3CA, EGFR, ATM, CDKN2A e SMAD4 Principali conclusioni –I risultati preliminari della profilazione con NGS indicano che è possibile individuare mutazioni nei campioni di tessuto FFPE e rivelano un complesso andamento genetico nel quale alcuni pazienti accumulano mutazioni, mentre altri hanno solo uno o due geni alterati –Queste nuove mutazioni potrebbero essere utili per comprendere il panorama molecolare dell’MPM e potrebbero costituire possibili marker prognostici e terapeutici Scagliotti et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O22.01)

MO26.08 Presenza concomitante del gene di fusione EML4-ALK (echinoderm microtubule associated protein like 4 - anaplastic lymphoma kinase) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni di EGFR trattati con erlotinib o chemioterapia nel trial EURTAC – Karachaliou N et al Obiettivo dello studio –Determinare la frequenza e l’impatto della presenza concomitante di EML4-ALK in pazienti con NSCLC che presentano mutazioni di EGFR Tipo/disegno dello studio –Nel trial EURTAC, 173 pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR hanno ricevuto erlotinib o la chemioterapia standard con cisplatino o carboplatino più docetaxel o gemcitabina; campioni tumorali di 95 pazienti erano disponibili per l’analisi di EML4-ALK mediante PCR e sequenziamento Principali risultati –Dei campioni prelevati ai pazienti, 15 (15,8%) erano positivi per EML4-ALK: 9 con la variante 1 e 6 con la variante 3 –La PFS dei pazienti con il gene di fusione EML4-ALK (ALK+) è stata di 10,4 mesi (IC 95% 1,3, 18,4) vs. 7,1 mesi (5,8, 8,8) dei pazienti senza EML4-ALK (ALK-) Principali conclusioni –Il gene di fusione EML4-ALK è presente in un considerevole numero di pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR e potrebbe influenzare positivamente l’outcome clinico –Questo studio indica che ulteriori ricerche su altri fattori genetici sono importanti per individuare interventi terapeutici appropriati per i pazienti con mutazioni di EGFR Karachaliou et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO26.08) 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 ALK+ ALK- Probabilità di sopravvivenza Tempo (mesi) 22,9 NA

NSCLC IN STADIO PRECOCE / LOCALMENTE AVANZATO

O02.03 Utilità dell’aggiunta di erlotinib alla chemioradioterapia toracica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III: studio prospettico di fase II – Komaki R et al Endpoint primario Tempo a progressione Endpoint secondari Tossicità, risposta, OS Tassi di controllo della malattia Studio monocentrico di fase II Obiettivo: determinare se l’aggiunta di erlotinib alla chemioradioterapia concomitante migliora la sopravvivenza e i tassi di risposta nel NSCLC senza aumentare la tossicità Paclitaxel 45 mg/m² + carboplatino AUC2 + erlotinib 150 mg/die per 7 settimane, seguito da due cicli di paclitaxel- carboplatino PD Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio III non pretrattato, localmente avanzato, inoperabile Performance status secondo Karnofsky’>70 (n=48) Komaki et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O02.03) Radioterapia (63 Gy/35 frazioni) +

Erlotinib nel NSCLC: risultati Principali risultati –Nei 46 pazienti valutabili per la risposta Il tempo mediano a progressione è stato di 14,5 mesi e non è risultato influenzato dallo stato di EGFR; la OS e la PFS mediane sono state di 34,1 e 13,7 mesi *Un paziente non era valutabile per la risposta tumorale, non disponendo di immagini cliniche di follow-up –Non sono stati riportati eventi avversi di grado 4 o 5; sono stati osservati 6 eventi avversi di grado 3 (acne, esofagite e polmonite) Principali conclusioni –Erlotinib, somministrato in combinazione con la chemioradioterapia, sembra in grado di esercitare un effetto di radiosensibilizzazione –Il ruolo di erlotinib come terapia di mantenimento dopo la chemioradioterapia nei pazienti con mutazioni di EGFR richiede ulteriori valutazioni e rimane indefinito –Per validare questi risultati è necessario un trial randomizzato prospettico Komaki et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O02.03) n (%)CRPRSD o PDNon disponibile* Tutti i casi (n=46)14 (30)23 (50)8 (18)1 (2) Mutazione di EGFR (EGFR-M) (n=4)3 (75)0 (0) 1 (25) EGFR wild-type (n=36)11 (30)19 (53)6 (17)0 (0) Nessun dato su EGFR (n=5)0 (0)4 (80)1 (20)0 (0)

O03.06 Prima valutazione nell’uomo di CO-1686, inibitore tirosinchinasico irreversibile, altamente selettivo, delle mutazioni di EGFR (attivanti e T790M) – Soria JC et al Endpoint primario Sicurezza Endpoint secondari Farmacocinetica ed efficacia CO-1686 somministrato continuativamente in cicli di 21 giorni PD Principali criteri di inclusione NSCLC con mutazioni di EGFR Precedente terapia con EGFR TKI (n=45) Soria et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O03.06) Studio di ricerca della dose Obiettivo: indagare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di CO-1686 (un nuovo TKI diretto specificamente verso le varianti mutate di EGFR) in pazienti con NSCLC

CO-1686 nel NSCLC: risultati Principali risultati –Sono stati arruolati in totale 56 pazienti (età media 60 anni; 80% donne; il 45% aveva ricevuto ≥2 precedenti EGFR TKI, inclusi erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) –Gli AE che si sono verificati in >10% dei pazienti includevano nausea, diarrea, affaticamento, vomito e inappetenza Non è stato osservato alcun caso di rash acneiforme, coerentemente con l’assenza di inibizione di EGFR wild-type –È stato rilevato un tasso di risposta RECIST del 67% nei pazienti valutabili T790M+ trattati con 900 mg BID –Una formulazione di CO-1686 bromidrato si è associata a un miglioramento dell’esposizione e una riduzione della variabilità PK Principali conclusioni –CO-1686 ha un buon profilo di tollerabilità ed efficacia in pazienti con NSCLC e mutazione di EGFR T790M+ –La dose raccomandata per la fase II non è ancora stabilita –Nei primi mesi del 2014 è previsto l’avvio di un trial di fase I in pazienti giapponesi Soria et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O03.06)

MO08.07 Trial di fase III, randomizzato controllato, di chemioimmuno- terapia adiuvante con linfociti T killer attivati e cellule dendritiche in pazienti con carcinoma polmonare primario resecato – Kimura H et al Obiettivo dello studio –Valutare l’efficacia della chemioimmunoterapia adiuvante post-chirurgica con linfociti T killer attivati e cellule dendritiche (AKT-DC) prelevati a pazienti con carcinoma polmonare Tipo/disegno dello studio –Studio di fase III; dopo la chirurgia, pazienti con NSCLC sono stati randomizzati a chemioimmunoterapia (gruppo A) o chemioterapia (gruppo B); l’immunoterapia consisteva nel trasferimento adottivo di AKT-DC autologhi –Endpoint primario: OS; endpoint secondari: sopravvivenza libera da recidiva, tossicità e AE Principali risultati –Il gruppo A includeva 50 pazienti (stadio del tumore IB/II/IIIA/IIIB/IV in 7/8/22/8/5) e il gruppo B 51 pazienti (rispettivamente 6/7/24/11/3) –Le percentuali di OS a 2 e a 5 anni sono risultate di 93,4% e 81,4% nel gruppo A, rispetto a 66,0% e 48,3% nel gruppo B (log-rank p=0,005, test di Wilcoxon generalizzato p=0,0005); l’hazard ratio è stato 0,229 (IC 95% 0,093, 0,564, p=0,0013) –Le percentuali di sopravvivenza libera da recidiva a 2 anni sono state di 68,5% e 41,4% nei gruppi A e B, rispettivamente (log-rank p=0,002); l’hazard ratio è stato 0,423 (IC 95% 0,241, 0,743, p=0,0027) –Su 762 cicli, il 6,8% è risultato associato a sensazione di gelo e brividi, il 6,2% a febbre; non sono stati riportati AE in 28 dei 50 casi trattati con immunoterapia Principale conclusione –L’immunoterapia con AKT-DC in pazienti con carcinoma polmonare potrebbe inibire l’accrescimento di micrometastasi disseminate, controllare le recidive e di conseguenza migliorare l’OS. Questi risultati meritano una validazione prospettica a scala più ampia che includa una stratificazione per fattori di rischio/prognostici Kimura et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO08.07)

O10.05 Valutazione in cieco delle variazioni radiologiche dopo radioterapia stereotassica ablativa per il carcinoma polmonare in stadio precoce: recidive locali vs. fibrosi – Senthi S et al Endpoint Utilità predittiva degli indicatori di alto rischio di LR Valutazione degli indicatori di alto rischio in immagini TC seriate nel follow-up PD Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio precoce Recidiva locale dopo trattamento con SABR (n=12) Studio clinico a coorti appaiate Obiettivo: validare l’utilità predittiva di sette indicatori di alto rischio* di recidiva locale (LR) dopo radioterapia stereotattica ablativa (SABR) in pazienti con NSCLC in stadio precoce Senthi et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O10.05) Appaiati 1:2 con pazienti senza LR sulla base di Sito del tumore, frazionamento della SABR, grandezza del PTV e durata del follow-up *Aumento di volume dell’opacità nel sito primario, crescita in direzione cranio-caudale, allargamento sequenziale dell’opacità, aumento di V dell’opacità dopo 12 mesi, margine rilevato, perdita della linearità del margine e perdita del broncogramma aereo

Uso degli indicatori di alto rischio per la previsione di recidive locali dopo SABR: risultati Principali risultati –Tutti gli indicatori di alto rischio sono risultati significativamente associati alla LR (p<0,01) L’ Aumento di volume dell’opacità dopo 12 mesi è stato il migliore singolo fattore predittivo di LR (sensibilità 100%, specificità 83%, p<0,001) –Nel 42% dei pazienti, la crescita in direzione cranio-caudale e l’allargamento dell’opacità sono stati rilevati entrambi ≥3 mesi prima dell’effettiva diagnosi di LR –Per ciascun indicatore di alto rischio aggiuntivo identificato in un dato paziente, la probabilità di recidiva si è quadruplicata La presenza di ≥3 indicatori di alto rischio in un paziente è risultata un fattore predittivo di recidiva con elevata sensibilità e specificità (entrambe >90%) Principali conclusioni –La presenza di indicatori di alto rischio nelle immagini TC post-trattamento è in grado di prevedere affidabilmente la LR dopo SABR –Questo approccio potrebbe ridurre le procedure diagnostiche non indispensabili e garantire l’impiego più precoce delle terapie di emergenza Senthi et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O10.05)

MO17.05 Recidiva, sopravvivenza e tossicità dopo radioterapia stereotassica (SBRT) polmonare nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio I centrale vs. periferico: risultati di una collaborazione di ricerca internazionale – Werner-Wasik M et al Obiettivo dello studio –Confrontare outcome e sicurezza dopo radioterapia stereotassica (SBRT) polmonare guidata da TC a fascio conico (CBCT) nel NSCLC centrale vs. periferico Tipo/disegno dello studio –Analisi retrospettiva di 959 carcinomi polmonari trattati con SBRT in 5 centri internazionali partecipanti all’Elekta Collaborative Lung Research Group nel periodo 1998–2012 Principali risultati –Dei 959 carcinomi, il 90% era in stadio I e il 92% è stato stadiato con PET Werner-Wasik et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO17.05) Caratteristiche del pazienteCentrale (n=100) Periferico (n=859) Valore di p Dimensione massima del tumore, cm3,12,4<0,001 SUV massimo al basale10,56,9<0,001 Biopsia, %8459<0,001 Dose per frazione, Gy10,215,1<0,001 Dose BED10 della radioterapia104,0 ± 18,6129,2 ± 26,2<0,001

SBRT nel NSCLC centrale vs. periferico Principali risultati (continua) –La polmonite di grado ≥2 è risultata più frequente nei carcinomi centrali (8%) rispetto ai periferici (1%), come pure il dolore alla parete toracica (rispettivamente 12% vs. 5%) –Il follow-up medio è stato in tutti i casi di 1,8 (0,1–7,7) anni –Confronto tra carcinomi centrali e periferici: Principali conclusioni –La SBRT è risultata sicura nei carcinomi sia centrali sia periferici e si è associata a una sopravvivenza globale sovrapponibile; la polmonite di grado 2 è stata più frequente nei carcinomi centrali –Rispetto ai carcinomi periferici, quelli centrali erano più grandi, avevano un maggiore SUVmax al basale, hanno ricevuto dosi inferiori di radioterapia e sono stati associati a maggiori insuccessi locali Werner-Wasik et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO17.05) Percentuali a 3 anni (%)CentralePerifericoValore di p Sopravvivenza globale50510,70 Sopravvivenza causa-specifica7588<0,001 Decesso causa-specifico2512<0,001 Recidiva locale166<0,001 Recidiva regionale12 0,69 Metastasi a distanza19200,75

MO18.02 Sicurezza e attività cliniche preliminari della monoterapia con MK-3475 nel trattamento di pazienti pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) – Garon EB et al Endpoint primario Sicurezza Endpoint secondari ORR MK mg/kg q3w PD Principali criteri di inclusione Pazienti con NSCLC Precedente trattamento con due terapie sistemiche ≥1 lesione tumorale misurabile ECOG PS 0–1 (n=38) Garon et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO18.02) Studio di fase I Obiettivo: Valutare sicurezza ed efficacia di MK-3475 (anticorpo IgG4 umanizzato con elevata affinità per PD-1) in pazienti pretrattati con NSCLC

Monoterapia con MK-3475 nel NSCLC: risultati Principali risultati –Non sono stati segnalati decessi farmaco-correlati –Almeno un AE farmaco-correlato è stato riportato nel 53% dei pazienti; i più frequenti (verificatisi in ≥5%) sono stati rash, prurito, affaticamento, diarrea, artralgia, dolore alla schiena, tosse e inappetenza È stato segnalato un caso di ciascuno dei seguenti AE di interesse farmaco-correlati: ipertiroidismo (grado 2), ipotiroidismo (grado 2), polmonite (grado 2) ed edema polmonare (grado 3) –L’ORR è stato del 24% (IC 95% 11, 40; determinato dallo sperimentatore con criteri di risposta immuno-correlati) e 21% (IC 95% 9, 39; determinato mediante RECIST v1.1) Tra i pazienti con espressione tumorale di PD-L1 valutabile, tutte le risposte confermate si sono verificate in pazienti con carcinomi positivi per PD-L1 Principali conclusioni –MK-3475 è risultato ben tollerato e associato a risposte obiettive durevoli in pazienti pretrattati con NSCLC –I dati preliminari indicano che i livelli di espressione di PD-L1 potrebbero essere associati alla risposta a MK-3475 –Sono in corso studi di MK-3475 nel NSCLC e in altri tipi di cancro Garon et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO18.02)

MO25.02 Radioterapia toracica con o senza terapia concomitante con carboplatino giornaliero a bassa dose in pazienti anziani con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato: risultati aggiornati del trial JCOG0301 e analisi cumulata con JCOG9812 – Atagi S et al Obiettivo dello studio –Analisi cumulata prespecificata dei risultati di due trial di fase III di confronto tra carboplatino a bassa dose più radioterapia e la sola radioterapia in pazienti anziani con NSCLC in stadio III Tipo/disegno dello studio –Pazienti di età ≥71 anni con NSCLC non resecabile in stadio IIIA/IIIB sono stati randomizzati a ricevere la sola radioterapia (braccio RT: 60 Gy) o la chemioradioterapia (braccio CRT: radioterapia 60 Gy più terapia concomitante con carboplatino 30 mg/m 2 per frazione fino alle prime 20 frazioni). Gli endpoint cumulati erano OS, PFS, RR e tossicità Principali risultati –Nell’analisi cumulata sono stati inclusi in totale 246 pazienti –La OS mediana per i bracci RT (n=121) e CRT (n=122) è stata rispettivamente di 16,3 (IC 95% 13,4, 18,6) e 20,7 (16,3, 26,9) mesi, HR 0,672 (IC 95% 0,502, 0,898; p=0,0034, usando il log-rank test stratificato a una coda). La PFS mediana è stata di 6,5 vs. 8,8 mesi per RT e CRT, HR 0,671 (IC 95% 0,514, 0,875, p=0,0015). RR per i bracci RT e CRT pari rispettivamente a 46,3% a 53,3% –Le tossicità di grado 3/4 verificatesi in ≥5% (entrambi i gruppi) nei bracci CRT vs. RT sono state: leucopenia (62,2% vs. 1,7%), neutropenia (54,6% vs. 0), trombocitopenia (30,3% vs. 3,3%), anemia (6,7% vs. 0%) e dispnea (5,0% vs. 4,2%); l’uso del controllo di qualità della radioterapia in uno dei trial ha ridotto l’incidenza di polmonite di grado 3/4 (dal 4,4% al 2,1%) e di decessi correlati al trattamento (dal 8,9% al 3,6%) –Le analisi per sottogruppi hanno identificato l’età ≤75 anni, lo stadio IIIA, il sesso maschile, ECOG PS 0 e la storia di fumatore come fattori associati a un significativo miglioramento di OS nel braccio CRT Principale conclusione –La chemioradioterapia di combinazione in pazienti anziani con NSCLC localmente avanzato fornisce benefici clinicamente significativi; l’impiego di misure di controllo di qualità della radioterapia ha migliorato gli outcome del trattamento Atagi et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO25.02)

MO25.04 Studio di fase II di confronto tra il regime con cisplatino/etoposide e quello con paclitaxel/carboplatino settimanale, entrambi con radioterapia toracica concomitante, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato – Liang J et al Obiettivo dello studio –Confrontare efficacia e sicurezza della radioterapia toracica concomitante (TRT) con cisplatino/ etoposide (PE) e con paclitaxel/carboplatino (PC) settimanale in pazienti con NSCLC in stadio III Tipo/disegno dello studio –I pazienti sono stati randomizzati a PE+TRT (cisplatino 50 mg/m 2 g1, 8, 29 e 36, etoposide 50 mg/m 2 g1–5 e 29– Gy) o PC+TRT (carboplatino AUC=2 e paclitaxel 45 mg/m Gy) Principali risultati –Dei 156 pazienti arruolati, 149 sono stati randomizzati (PE n=73, PC n=76); follow-up mediano 38 mesi Principale conclusione –Rispetto a PC+TRT, PE+TRT si è associato a un miglioramento non significativo di PFS e OS in pazienti con NSCLC in stadio III; l’incidenza di polmonite da radiazioni di grado ≥2 è stata inferiore con PE concomitante, mentre quella di esofagite è stata più elevata Liang et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO25.04) PE+TRTPC+TRTValore di p Sopravvivenza mediana, mesi2220 Tempo mediano libero da progressione, mesi1311 OS a 2 anni, %44,936,5 OS a 3 anni, %39,527,60,323 PFS a 2 anni, %27,722,1 PFS a 3 anni, %24,520,50,449 Depressione midollare di grado 3, %34,223,70,29 Esofagite di grado 3, %15,15,30,047 Polmonite di grado ≥2, %19,226,30,059

NSCLC METASTATICO

O02.07 Vi è un beneficio di sopravvivenza in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA(N2) sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia? Review sistematica e metanalisi – Xu Y et al Obiettivi dello studio –È stata effettuata una review sistematica e metanalisi per determinare se: vi sia un beneficio di sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio IIIA(N2) sottoposti alla sola chirurgia, alla sola chemioterapia e/o radioterapia, o a resezione dopo trattamento neoadiuvante con chemioterapia e/o radioterapia il trattamento neoadiuvante con chemioradioterapia sia superiore alla sola chemioterapia neoadiuvante Tipo/disegno dello studio –Una review sistematica della letteratura è stata effettuata usando i database PubMed, Embase, Medline per identificare i trial randomizzati controllati che hanno confrontato i trattamenti in oggetto in pazienti con NSCLC in stadio IIIA (N2) patologicamente confermato, riportando gli outcome di sopravvivenza (OS, PFS o DFS) –I risultati sono stati rivisti secondo gli standard PRISMA Xu et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O02.07) PRISMA, Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

Effetto della chirurgia sulla sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio IIIA (N2) Principali risultati –Dei 984 riferimenti identificati, sette studi sono stati inclusi nelle analisi –Non si è rilevata alcuna evidenza che la chirurgia dopo la terapia di induzione migliori la sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio IIIA (N2) –Sebbene si sia osservata una tendenza verso migliori DFS e OS nei pazienti trattati con chemioradioterapia neoadiuvante rispetto alla chemioterapia neoadiuvante, non vi è stata una significativa differenza tra i due gruppi È stato dimostrato che la chemioradioterapia neoadiuvante aumenta significativamente la CR patologica mediastinica (p=0,04) Principali conclusioni –Esistono potenziali limiti e problemi metodologici nel presente studio, tra i quali l’eterogeneità degli studi selezionati, il tipo di resezione e il metodo di campionatura dei linfonodi, ma la metanalisi ha dimostrato che la chirurgia non migliora la sopravvivenza –La chemioradioterapia neoadiuvante non porta a un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante, ma può determinare un migliore downstaging mediastinico ed è risultata correlata a PFS/DFS e OS superiori –Sebbene questa metanalisi abbia dimostrato che la chirurgia non migliora la sopravvivenza in pazienti non selezionati, non è possibile trarre conclusioni definitive riguardo alla terapia multimodale da preferirsi. Nello stadio III, la chirurgia resta raccomandata in presenza di caratteristiche cliniche stringenti e limitata a centri con esperienza e, se possibile, all’ambito dei trial clinici Xu et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O02.07)

O03.02 Trial randomizzato di fase III (INSPIRE) di necitumumab più cisplatino- pemetrexed vs. cisplatino-pemetrexed da soli come terapia di prima linea nel NSCLC non squamoso in stadio IV – Paz-Ares L et al Endpoint primario OS Endpoint secondari PFS, ORR, sicurezza, espressione di EGFR R PD Principali criteri di inclusione NSCLC non squamoso in stadio IV ECOG PS 0–2 (n=633) Chemioterapia standard q3w Chemioterapia standard + necitumumab 800 mg e.v. g1 e 8 q3w Studio randomizzato, internazionale, di fase III Obiettivo: indagare gli effetti di necitumumab in combinazione con la chemioterapia di prima linea in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato Paz-Ares et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O03.02) Chemioterapia standard: cisplatino 75 mg/m 2 e.v. + pemetrexed 500 mg/m 2 e.v. giorno 1 fino a 6 cicli Stratificazione Stato di fumatore, PS ECOG, istologia tumorale e area geografica

INSPIRE: risultati Principali risultati –L’arruolamento è stato interrotto a 633 pazienti a causa di uno squilibrio osservato negli eventi tromboembolici fatali e negli eventi fatali potentialmente correlati a tromboembolismo tra necitumumab + chemioterapia e sola chemioterapia, prevalentemente nei primi 2 cicli –AE di grado ≥3 correlati al trattamento si sono verificati nel 58,6% dei pazienti trattati con necitumumab + chemioterapia vs. 42,9% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia –I più frequenti AE di interesse di grado ≥3 verificatisi in ≥5% dei pazienti di qualsiasi gruppo di trattamento sono stati neutropenia (18,1% vs. 18,3%), affaticamento (11,2% vs. 6,1%), ipomagnesemia (7,6% vs. 2,2%), rash (14,8% vs. 0,3%) ed eventi tromboembolici venosi (7,6% vs. 3,5%) per necitumumbab + chemioterapia vs. sola chemioterapia Paz-Ares et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O03.02) Necitumumab + chemioterapia Sola chemioterapia HR (IC 95%); valore di p OS mediana, mesi11,3 (9,5, 13,4)11,5 (10,1, 13,1)1,01 (0,84, 1,21); 0,956 PFS mediana, mesi5,6 (5,1, 6,0)5,6 (4,8, 5,7)0,96 (0,80, 1,16); 0,664 ORR (CR+PR), %31,132,1 OS mediana per espressione di EGFR1 (H-score) elevata (≥200–300) bassa (0–<200) 15,0 (10,9, 16,6) 9,0 (7,6, 11,2) 13,3 (10,8, 16,8) 9,7 (8,7, 12,5) 1,03 (0,75, 1,43) 1,07 (0,83, 1,38)

Conclusioni In pazienti con NSCLC non squamoso avanzato, l’aggiunta di necitumumab a cisplatino e pemetrexed non ha migliorato la OS ed è stata associata a un aumento della frequenza di eventi avversi di grado ≥3 per rash, ipomagnesemia e tromboembolismo L’H-score per EGFR1 non è risultato significativamente predittivo degli outcome di efficacia di necitumumab in combinazione con cisplatino e pemetrexed. Potrebbe, tuttavia, avere utilità prognostica Necitumumab è tuttora in fase di sviluppo per il NSCLC squamoso con un trial di fase III (SQUIRE) in corso (in una conferenza stampa è stato annunciato il raggiungimento dell’endpoint primario, si attendono i dati) Paz-Ares et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O03.02)

PL03.05 Confronto intergruppo randomizzato di fase III tra dose standard (60 Gy) e dose elevata (74 Gy) della chemioradioterapia (CRT) +/- cetuximab (cetux) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio III: risultati relativi a cetux di RTOG 0617 – Masters GA et al Endpoint primario OS Endpoint secondari PFS e sicurezza R PD Stratificazione Tecnica di RT, PS Zubrod, stadiazione con PET, istologia Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IIIA/B di nuova diagnosi, non resecabile Zubrod 0–1 Età ≥18 anni (n=465) Chemioterapia e RT (60 o 74 Gy) poi chemioterapia di consolidamento(n=228) Chemioterapia + cetuximab e RT (60 o 74 Gy) poi chemioterapia di consolidamento (n=237) Trial randomizzato fattoriale 2x2 Obiettivo: confrontare l’effetto dell’aggiunta di cetuximab alla chemioradioterapia concomitante vs. la sola chemioradioterapia in pazienti con NSCLC Chemioterapia, carboplatino AUC2 e paclitaxel 45 mg/m 2 per 6–7 settimane; cetuximab, carico di 400 mg/m mg/m 2 /sett. Chemioterapia di consolidamento, carboplatino AUC6 e paclitaxel 200 mg/m 2 q21d per 2 cicli; cetuximab, 250 mg/m 2 /sett. Masters et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.05)

RTOG 0617: risultati Principali risultati –Non è stata osservata alcuna significativa differenza di OS (HR 0,99, IC 95% 0,78, 1,27, p=0,4838) né di PFS (HR 0,96, IC 95% 0,77, 1,19, 0,3471) fra i gruppi di trattamento Masters et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.05) Sopravvivenza globale (%)

RTOG 0617: risultati Interazione fra EGFR e Cetux per OS − L’incidenza di tossicità di grado 3–5 è stata significativamente maggiore con cetuximab + chemioradioterapia rispetto alla sola chemioradioterapia (non ematologiche 70,5% vs. 50,7% e totali 85,2% vs. 69,2%; per entrambi i confronti p<0,0001) HR: espressione elevata vs. bassa (RL) p = 0,02 Sottogruppo Cetux p = 0,38 Sottogruppo no Cetux HR: no Cetux vs. Cetux (RL) p = 0,09 Sottogruppo bassa espressione p = 0,11 Sottogruppo elevata espressione 0,51,01,52,02,5 Hazard ratio Masters et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.05)

Conclusioni –L’aggiunta di cetuximab alla chemioradioterapia non migliora la OS né la PFS in pazienti con NSCLC in stadio III non resecabile, ma è associata a un aumento significativo delle tossicità di grado 3–5 –Il beneficio di cetuximab potrebbe essere maggiore nei pazienti con elevata espressione di EGFR, sebbene siano necessari ulteriori studi, inclusa una validazione prospettica –La radioterapia a dose elevata non è superiore alla radioterapia a dose standard in pazienti con NSCLC in stadio III non resecabile –Rispetto alla radioterapia a dose standard, il rischio di morte è risultato maggiore e il fallimento locale e l’esofagite sono stati più frequenti nei pazienti trattati con radioterapia a dose elevata Masters et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.05)

MO06.13 BEYOND: studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, di fase III del trattamento in prima linea con carboplatino/paclitaxel (CP) più bevacizumab (Bv) o placebo (Pl) in pazienti cinesi con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso avanzato o in recidiva – Zhou C et al Endpoint primario PFS Endpoint secondari ORR, OS, analisi esplorativa dei biomarker e sicurezza R 1:1 PD Principali criteri di inclusione NSCLC non squamoso localmente avanzato, in stadio IIIB/IV, metastatico o avanzato in recidiva ECOG PS 0–1 Nessun pretrattamento Età ≥18 anni (n=276) Placebo + CP (n=138) Bv 15 mg/kg e.v. il giorno 1 di ogni ciclo + CP (n=138) Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, di fase III Obiettivo: determinare l’efficacia del trattamento in prima linea con carboplatino/paclitaxel (CP) più bevacizumab (Bv) o placebo (Pl) in pazienti cinesi con NSCLC non squamoso avanzato o in recidiva Zhou et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO06.13) CP, paclitaxel 175 mg/m 2 e.v. e carboplatino AUC6 e.v. Il giorno 1 q3w, fino a 6 cicli Stratificazione Sesso, stato di fumatore ed età

BEYOND: risultati Principali risultati Principali conclusioni –L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia di prima linea a base di platino migliora la PFS in pazienti cinesi con NSCLC non squamoso; non sono stati osservati nuovi segnali relativi alla sicurezza –I biomarker VEGF-A e VEGFR-2 non sono correlati all’efficacia di bevacizumab –La OS attualmente è immatura e i risultati sono attesi nel 2014 Zhou et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO06.13) Mesi Tasso (%) HR 0,40 (IC 95% 0,29–0,54) p<0,0001

O15.01 Valutazione di un approccio “watch-and-wait" in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato di nuova diagnosi in una popolazione diversificata nella pratica clinica – Noonan K et al Obiettivo dello studio –Determinare gli effetti di un approccio “watch-and-wait” (WW) sugli outcome di sopravvivenza in pazienti con NSCLC metastatico Tipo/disegno dello studio –È stata eseguita una review retrospettiva di tutti i pazienti ≥18 anni con NSCLC in stadio IIIb/IV visitati da un oncologo clinico nella British Columbia –Si sono esaminati le caratteristiche, i trattamenti e gli outcome dei pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia >8 mesi dopo il consulto (WW-trattati) e di quelli in strategia WW che non hanno ricevuto alcuna chemioterapia (WW-persi) Principali risultati –Dei 694 pazienti visitati da un oncologo clinico, 319 hanno ricevuto chemioterapia immediata, in 166 è stato adottato l’approccio WW e 209 sono stati considerati non eligibili per la chemioterapia (ridotto ECOG/comorbilità) e hanno ricevuto la migliore terapia di supporto Noonan et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O15.01)

“Watch-and-wait" nel NSCLC: risultati Principali risultati (continua) –Dei166 pazienti in WW, l’opportunità di effettuare la chemioterapia è andata persa nel 43% (figura) –L’OS è stata di 11,8 (IC 9,6, 14,0) mesi nei pazienti WW-trattati rispetto a 14,2 (12,2, 16,2) mesi la chemioterapia immediata e a 4,4 (8,7, 11,1) mesi per i pazienti WW-persi (p<0,0001) –I fattori predittivi di una peggiore OS (analisi multivariata) stati ECOG >2 e istologia squamosa –Dopo correzione per età, sesso ed ECOG, la OS dei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia immediata e di quelli WW-trattati è risultata simile (HR 1,02, IC 0,74, 1,40; p=0,93), ma i pazienti WW-persi hanno mostrato una OS significativamente inferiore (HR 2,23, IC 1,69, 2,94; p<0,0001) Principale conclusione –La strategia WW può essere dannosa in termini di outcome perché una parte dei pazienti non riceve la chemioterapia; i controlli di follow-up devono essere frequenti durante una strategia WW per far sì che la chemioterapia venga iniziata tempestivamente Noonan et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O15.01) 50% 48%

O15.03 Studio di fase III, randomizzato, multicentrico che ha valutato, in pazienti anziani (≥70 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV, una strategia standard di assegnazione del trattamento (terapia con due farmaci a base di carboplatino o monoterapia con docetaxel) in funzione della performance – Corre R et al Endpoint primario TFFS Endpoint secondari ORR, sicurezza, OS, QoL R PD Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IV Età >70 anni ECOG PS 0–2 Nessuna precedente chemioterapia (n=494) Strategia standard (PS ed età) Terapia con due farmaci a base di carboplatino per PS 0–1 ed età ≤75 anni; monoterapia per PS =2 e/o età >75 anni Strategia CGA Terapia con due farmaci a base di carboplatino per i pazienti in buone condizioni; docetaxel 38 mg/m 2 (g1-8) per i pazienti vulnerabili; BSC per i pazienti fragili Trial prospettico, randomizzato, multicentrico, di fase III Obiettivo: determinare se l’uso della valutazione multidimensionale geriatrica (CGA) può migliorare il trattamento di prima linea dei pazienti anziani con NSCLC rispetto alla strategia standard Corre et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O15.03) Stratificazione Carboplatino (AUC5, g1) con pemetrexed (500 mg/m 2, g1) nei carcinomi non squamosi e con gemcitabina (1000 mg/m 2, g1–8) in quelli squamosi BSC, migliore terapia di supporto; TFFS, sopravvivenza libera da insuccesso del trattamento

CGA vs. strategia standard: risultati Principali risultati –Non sono state osservate risposte complete –Le analisi multivariate della TFFS hanno identificato BMI, abitudine passata/attuale al fumo, punteggio ADL <5, indice di Charlson ≥2 e punteggio GDS 5 4–5 come parametri associati a un HR significativamente maggiore (p<0,05 per tutti i confronti) Principali conclusioni –In termini di TTFS, la strategia CGA non è risultata superiore alla strategia di trattamento standard nei pazienti anziani con NSCLC in stadio IV –Con la strategia CGA si sono osservati significativamente meno insuccessi tossicità-correlati Corre et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O15.03) Strategia standardStrategia CGA Tutti n=241 C-pem n=62 C-gem n=21 Doc n=158 Tutti n=232 C-pem n=84 C-gem n=25 Doc n=73 BSC n=50 TFFS mediana (mesi) 3,254,44,533,053,214,94,82,71,3 Tutti gli AE 224 (93,0%) 200 (86,2%)* AE ≥grado (71,3%) 158 (68,1%) *p=0,0162 C-pem, carboplatino-pemetrexed; C-Gem, carboplatino-gemcitabina; Doc, docetaxel

O16.07 Consistente efficacia terapeutica di CH /RO sulle metastasi cerebrali in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK- positivo refrattario a crizotinib in uno studio in corso di fase I/II (AF-002JG/NP28761, NCT ) – Ou SHI et al Endpoint primario ORR Endpoint secondari PFS, livelli nel fluido cerebrospinale e nel plasma Alectinib 300–900 mg p.o. BID PD Principali criteri di inclusione NSCLC ALK+ Metastasi cerebrali asintomatiche Precedente fallimento della terapia con crizotinib (n=47) Ou et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O16.07) Studio di fase I/II Obiettivo: indagare l’efficacia e la farmacocinetica di CH (alectinib) in pazienti con NSCLC con riarrangiamento di ALK e lesioni del SNC

Alectinib nelle metastasi cerebrali: risultati Principali risultati –Tra i pazienti arruolati, 21 avevano lesioni del SNC al basale Precedente radioterapia cerebrale eseguita per >4 settimane in 14 pazienti (67%) e ≤4 settimane in 3 pazienti (14%) Nove pazienti avevano lesioni misurabili del SNC e non hanno ricevuto irradiazione nelle 4 settimane precedenti la prima dose di alectinib; cinque di essi hanno conseguito una PR SNC, due una SD SNC e due hanno mostrato progressione a livello del SNC –Nei 47 pazienti arruolati, alectinib ha mostrato attività (2 CR, 1 PR e 1 SD) in 4 pazienti con metastasi asintomatiche del SNC e nessuna precedente radioterapia cerebrale ha ritardato la progressione in 17 pazienti con lesioni metastatiche del SNC trattati con radioterapia cerebrale Principale conclusione –In pazienti con NSCLC ALK+ in progressione durante la terapia con crizotinib, alectinib ha mostrato una rapida attività clinica e ha ridotto il volume delle metastasi cerebrali Ou et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O16.07) CRPRSDPD Numero di risposte (%)6 (29)5 (24)8 (38)2 (10)

MO18.01 Analisi del rapporto tra attività clinica e stato di EGFR al basale, espressione di PD-L1 e precedenti trattamenti in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) dopo blocco di PD-L1 con MPDL3280A (anti-PDL1) – Horn L et al Obiettivo dello studio –Valutare sicurezza ed efficacia di MPDL3280A, anticorpo monoclonale umano diretto contro PD-L1, in pazienti con NSCLC metastatico Tipo/disegno dello studio –Studio di fase I di escalation della dose; i pazienti hanno ricevuto MPDL3280A e.v. q3w per un periodo fino a 12 mesi. Endpoint primario: sicurezza e tollerabilità; sono stati esaminati anche ORR, stato di EGFR e KRAS, espressione di PD-L1 Principali risultati –Ad aprile 2013 vi erano 85 pazienti valutabili in trattamento con dosi <20 mg/kg –AE correlati al trattamento si sono verificati in 56 (66%) pazienti; si è trattato in gran parte di eventi di grado 1/2 che non hanno richiesto interventi; AE di grado 3/4 sono stati osservati in 9 pazienti (11%). Affaticamento e nausea sono gli AE riportati più frequentemente (20% e 14%; di grado 3/4: 2% e 1%) –Non è stata osservata una dose massima tollerata né sono state riportate tossicità dose-limitanti o polmoniti di grado 3/5. È stato segnalato un decesso correlato al trattamento (arresto cardio-respiratorio) –Nei 53 pazienti valutabili per l’efficacia con stato di PD-L1 noto, l’ORR era del 23% (n=12); l’ORR era superiore nei fumatori ed ex fumatori (26%) e nei pazienti con KRAS wild-type (30%), ma confrontabile in quelli con EGFR wild- type (23%) e più basso nei mai fumatori (10%) e nei soggetti con mutazione di KRAS (10%) e di EGFR (17%) Principali conclusioni –MPDL3280A, a una dose fino a 20 mg/kg, è risultato generalmente ben tollerato e associato a risposte rapide e durature in alcuni pazienti con NSCLC fortemente pretrattati –Risposte migliori sono state osservate nei carcinomi PD-L1 positivi; l’abitudine al fumo e lo stato di KRAS possono influire sulla risposta a MPDL3280A –Ulteriori studi sono in corso o in programma Horn et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract MO18.01)

MO21.10 Monitoraggio seriale dei livelli plasmatici di EGFR T790M e valutazione dello stato mutazionale di EGFR in campioni appaiati di tessuto tumorale e di plasma di pazienti con NSCLC trattati con CO-1686 – Wakelee HA et al Obiettivo dello studio –Indagare le mutazioni di EGFR nel DNA libero circolante nel plasma e la concordanza delle mutazioni di EGFR in campioni appaiati di tessuto tumorale e di plasma in pazienti con NSCLC avanzato di nuova diagnosi o in recidiva Tipo/disegno dello studio –Sono stati prelevati campioni a 97 pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV (41 dei quali avevano ricevuto CO-1686) arruolati in un trial in corso di fase I/II e in uno studio osservazionale; sono stati usati due metodi di PCR allele- specifici, i test cobas ® EGFR su FFPET e cobas ® EGFR su sangue, per analizzare i campioni appaiati di tessuto e plasma; il BEAMing è stato impiegato nei pazienti trattati con CO-1686 Principali risultati –La concordanza fra tessuto e plasma è stata del 73% (57/78) per le mutazioni attivanti e del 62% (21/34) per T790M –Le mutazioni sono risultate più facilmente individuabili nel plasma di pazienti con metastasi a distanza (M1b) rispetto a quelli con malattia locale (M1a/M0): mutazioni attivanti sono state identificate in 43 (88%) vs. 12 (50%) pazienti e T790M in 19 (90%) vs. 2 (13%) rispettivamente (per entrambi i confronti p<0,001) –La concordanza fra BEAMing e test cobas ® EGFR su sangue è stata dell’87% (26/30) per T790M nel plasma –Nei pazienti trattati con CO-1686, le variazioni del DNA tumorale circolante hanno rispecchiato la risposta clinica Principali conclusioni –Un’elevata percentuale delle mutazioni di EGFR identificate nel tessuto tumorale è stata rilevata anche nel plasma usando il test cobas ® –Le mutazioni sono risultate meglio individuabili nei pazienti con malattia M1b anziché M1a –La concordanza fra cobas ® e BEAMing è stata elevata; queste tecniche sono utili nella valutazione e nel monitoraggio non invasivi delle mutazioni di EGFR in pazienti con NSCLC Wakelee et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO21.10)

SCLC / MPM / TUMORI RARI

PL03.03 MesoVATS: trial multicentrico randomizzato controllato che ha valutato la pleurectomia toracoscopica video-assistita vs. la pleurodesi con talco nel mesotelioma pleurico maligno – Rintoul RC et al Endpoint primario Sopravvivenza a 1 anno Endpoint secondari QoL, controllo dell’effusione pleurica, complicazioni, durata dell’ospedalizzazione, funzione polmonare R PD Principali criteri di inclusione Qualsiasi sottotipo di MPM confermato o sospetto* Effusione pleurica Età >18 anni Nessuna precedente pleurodesi o trattamento primario (n=196) Pleurodesi con talco (n=88) Pleurectomia parziale con VAT (n=87) Studio randomizzato, in aperto, per gruppi paralleli, controllato, multicentrico Obiettivo: confrontare la pleurectomia toracoscopica video-assistita (VAT) vs. la pleurodesi con talco in pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) Rintoul et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.03) *Si è stabilito che 21 casi sospetti non erano affetti da MPM; questi pazienti sono stati esclusi dall’analisi principale

MesoVATS: risultati Principali risultati –La sopravvivenza a 12 mesi non è risultata significativamente differente tra il gruppo trattato con pleurodesi con talco (57%) e il gruppo VAT (52%, log-rank test p=0,83) –L’effusione pleurica è stata significativamente meglio controllata nel gruppo VAT rispetto al gruppo pleurodesi con talco a 1 mese (59% vs. 37%; p=0,008) e a 6 mesi (76% vs. 57%; p=0,04), ma il controllo è risultato simile a 9 e 12 mesi –Rispetto al gruppo pleurodesi con talco, nel gruppo VAT la durata dell’ospedalizzazione è stata significativamente maggiore (6 vs. 8 giorni, p<0,001) e le complicazioni (es. perdite d’aria) sono state più frequenti; l’incidenza di AE gravi non è risultata differente nei due gruppi Principali conclusioni –La sopravvivenza globale non è risultata differente nei pazienti sottoposti a pleurectomia parziale con VAT e a pleurodesi con talco, ma nel gruppo VAT si sono osservati miglioramenti nel controllo dell’effusione pleurica e nella QoL Rintoul et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.03) Intervallo temporale Differenza VAT-talco, corretta per il basale (IC 95%) Valore di p 1 mese (n=137)–0,06 (–0,13, 0,004)0,06 3 mesi (n=129)0,04 (–0,03, 0,12)0,267 6 mesi (n=109)0,08 (0,003, 0,16)0, mesi (n=68)0,19 (0,05, 0,32)0,006 5 EQ5D media e IC 95% Basale13612 Tempo (mesi) Pleurodesi con talco Pleurectomia con VAT

MO13.07 Sopravvivenza di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule sottoposti a resezione polmonare in Inghilterra, – Luchtenborg M et al Obiettivo dello studio –Indagare i tassi di sopravvivenza di pazienti con carcinoma polmonare primario de novo in Inghilterra e gli effetti della resezione chirurgica Tipo/disegno dello studio –Review retrospettiva di pazienti con diagnosi di carcinoma polmonare primario de novo, posta tra il 1998 e il 2009 in Inghilterra, inseriti nel National Cancer Data Repository; i pazienti sono stati suddivisi per istologia (SCLC o NSCLC) ed effettuazione o meno della resezione chirurgica –Per indagare la sopravvivenza sono state usate analisi di regressione secondo Kaplan-Meier e Cox (corrette per età, sesso, comorbilità e condizione socio-economica) Principali risultati –L’archivio conteneva i dati di pazienti con SCLC (465 sottoposti a resezione) e pazienti con NSCLC ( sottoposti a resezione) –La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con SCLC sottoposti a resezione è stata del 31% rispetto al 45% di quelli con NSCLC sottoposti a resezione; entrambi i valori sono risultati superiori a quelli dei pazienti con SCLC e NSCLC non sottoposti a resezione (3%) –La differenza dei tassi di sopravvivenza per SCLC vs. NSCLC è andata diminuendo nel tempo dopo la chirurgia –La sopravvivenza è risultata maggiore nei pazienti con SCLC sottoposti a resezione elettiva rispetto a quelli sottoposti a resezione incidentale (nei quali la diagnosi è stata probabilmente posta dopo l’intervento) Principali conclusioni –I tassi di sopravvivenza dei pazienti con SCLC in stadio precoce si avvicinano a quelli per il NSCLC, indicando che la resezione chirurgica può essere di beneficio in pazienti selezionati con SCLC –Sulla base di ulteriori dati retrospettivi, la chirurgia, nei casi in cui viene eseguita, deve essere combinata con chemio- e radioterapia Luchtenborg et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO13.07)

MO14.03 Metanalisi della pneumonectomia extrapleurica vs. pleurectomia radicale in pazienti con mesotelioma pleurico maligno resecabile – Cao C et al Obiettivo dello studio –Confrontare gli outcome clinici di pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) sottoposti a pneumonectomia extrapleurica (EPP) o a pleurectomia/decorticazione (P/D) estesa Tipo/disegno dello studio –Dopo una ricerca in cinque database elettronici, sono stati riveduti sistematicamente i dati pubblicati relativi al confronto tra P/D estesa ed EPP –Sono state analizzate la mortalità e la morbilità peri-operatorie e la OS Principali risultati –Sono stati identificati in totale 7 studi, includenti 632 pazienti sottoposti a EPP e 513 sottoposti a P/D estesa –Rispetto alla EPP, la mortalità e la morbilità peri-operatorie sono state significativamente inferiori nel gruppo sottoposto a P/D estesa (rispettivamente 6,8% vs. 2,9%, p=0,02 e 62,0% vs. 27,9%, p<0,0001) –La OS mediana è stata di 12–22 mesi per la EPP vs. 13–29 mesi per la P/D estesa Principali conclusioni –Nei pazienti con MPM, la P/D estesa si è associata a mortalità e morbilità peri-operatorie più basse e a una OS confrontabile rispetto ai pazienti selezionati per la EPP –La EPP e la P/D estesa non sono procedure interscambiabili e la scelta dell’una o dell’altra deve essere effettuata su base individuale, seguendo le raccomandazioni di un MDT esperto Cao et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; MO14.03)

O21.02 Trial di fase III di confronto tra irinotecan più cisplatino (IP) ed etoposide più cisplatino (EP) in pazienti coreani con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) esteso (ED) – Kim D-W et al Endpoint primario OS R PD Stratificazione Stato ECOG Centro Principali criteri di inclusione Pazienti coreani con SCLC esteso Nessuna precedente chemioterapia ECOG PS 0–2 Malattia misurabile (n=362) EP (etoposide 100 mg/m 2 e.v. g1–3 più cisplatino 70 mg/m 2 e.v. g1, q3w) n=181 IP (irinotecan 65 mg/m 2 e.v. g1 e 8 + cisplatino 70 mg/m 2 e.v. g1, q3w) n=181 Trial prospettico, randomizzato, multicentrico, di fase III Obiettivo: confrontare il trattamento con irinotecan più cisplatino (IP) e quello con etoposide più cisplatino (EP) in pazienti con SCLC Kim et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O21.02) Endpoint secondari ORR, PFS e sicurezza

Irinotecan più cisplatino (IP) o etoposide più cisplatino (EP) nel SCLC Principali risultati –Il numero medio (± DS) di cicli somministrati è stato di 4,59 (1,98) per IP e 4,37 (1,96) per EP, mentre la durata del follow-up è stata rispettivamente di 12,5 (IC 95% 11,2, 13,8) e 11,4 (IC 95% 10,4, 12,4) mesi –Non vi sono state significative differenze tra IP ed EP nella OS (mediana 10,9 vs. 10,3 mesi; HR 0,879, IC 90% 0,73, 1,05; p=0,1207) né nella PFS (mediana 6,5 vs. 5,8 mesi; HR 0,846, IC 90% 0,71, 1,01; p=0,1158) OS in sottogruppi prespecificati –L’ORR (CR + PR) è stato significativamente maggiore per IP (62,4%) vs. EP (48,2%, p=0,0064) –Anemia, nausea e diarrea di grado ≥3 sono state significativamente più frequenti nel gruppo IP rispetto al gruppo EP (rispettivamente 27,0% vs. 17,7%, 4,2% vs. 0,5% e 10,2% vs. 2,7%, per tutti i confronti p<0,05) Principali conclusioni –In pazienti coreani con SCLC esteso, IP non è risultato superiore a EP in termini di OS –La OS è risultata prolungata dal trattamento con IP rispetto a quello con EP nei pazienti maschi, in quelli più giovani (<65 anni) e in quelli con buon performance status ECOG –Nonostante un ORR superiore nel gruppo IP rispetto al gruppo EP, IP si è associato a maggiori tossicità di grado 3 Kim et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O21.02) SottogrupponHR (IC 90%) Uomini Età <65 anni ECOG 0/ ,812 (0,671–0,984) 0,717 (0,543–0,947) 0,812 (0,667–0,989) Meglio IPMeglio EPHR

O21.06 MLN8237 (alisertib), inibitore selettivo della aurora a chinasi (AAK), in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in recidiva/refrattario: risultati della fase 2 – Havel L et al Endpoint primario ORR Endpoint secondari Sicurezza, TTP, DOR e PFS Alisertib 50 mg BID per 7 giorni (cicli di 21 giorni) PD Principali criteri di inclusione SCLC in recidiva/refrattario ECOG PS 0–1 ≤2 precedenti regimi citotossici Età ≥18 anni (n=48) Havel et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O21.06) Studio di fase II a 5 bracci Obiettivo: valutare efficacia e sicurezza della dose raccomandata per la fase II di MLN8237 (alisertib) nella coorte di pazienti con SCLC DOR, durata della risposta; TPP, tempo a progressione

Alisertib nel SCLC: risultati Principali risultati –AE di grado ≥3 si sono verificati nel 72% dei pazienti; i più frequenti (≥5%) sono stati: affaticamento, neutropenia, anemia, diarrea, stomatite, trombocitopenia, riduzione della conta leucocitaria, stato confusionale e neutropenia febbrile Principali conclusioni –Il profilo di sicurezza di alisertib è stato generalmente gestibile, ma si è rivelato necessario monitorare attentamente la sicurezza –Alisertib ha mostrato attività antitumorale nei pazienti con SCLC e recidiva sensibile o resistente/refrattaria –Un trial di follow-up, randomizzato, di fase II, di alisertib in combinazione con paclitaxel inizierà a breve Havel et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; Abstract O21.06) Sensibile, recidiva >90 giorni dalla terapia di prima linea Resistente/refrattaria, recidiva ≤90 giorni dalla terapia di prima linea Tutti i pazienti del braccio SCLC [valutabili per la risposta] (n=48) Chemio- sensibile (n=36) Chemio- refrattaria (n=12) Cicli, mediana, n (intervallo)2,5 (1–21)4,5 (1–21)2 (2–6) Migliore risposta, n (%) ORR (PR) SD PD 10 (21) 16 (33) 22 (46) 7 (19) 13 (36) 16 (44) 3 (25) 6 (50) PFS mediana, mesi2,112,581,74 TTP mediano, mesi2,62,81,4 DOR mediana, mesi4,14,43,1

O27.02 Risultati preliminari del trial FRAGMATIC: studio clinico randomizzato di fase III che ha indagato gli effetti dell’aggiunta di FRAGMin ® alla terapia standard in pazienti con carcinoma polmonare – Macbeth F et al Obiettivo dello studio –Determinare se l’aggiunta di una eparina a basso peso molecolare (dalteparina, Fragmin ® ) al trattamento standard migliori gli outcome di pazienti con carcinoma bronchiale primario Tipo/disegno dello studio –Questo trial in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato, di fase III ha arruolato pazienti a cui era stata posta la diagnosi di NSCLC o SCLC nelle 7 settimane precedenti e con un ECOG PS di 0–3 –Dalteparina 5000 UI è stata somministrata s.c. giornalmente per 24 settimane in aggiunta alla chemioterapia; il gruppo di controllo ha ricevuto solo la chemioterapia –L’outcome primario era la OS; gli outcome secondari includevano: tossicità, sopravvivenza libera da tromboembolismo venoso (TEV), sopravvivenza libera da metastasi, QoL e costo-utilità Principali risultati –In totale sono stati arruolati 2202 pazienti, l’82,2% di entrambi i gruppi con NSCLC –Non si è osservata alcuna significativa differenza di OS (HR 0,98; IC 95% 0,89, 1,07) fra i due gruppi di trattamento; la sopravvivenza mediana è stata di 10,6 vs. 11,1 mesi e il tasso di sopravvivenza a 1 anno è stato del 44,4% vs. 46,3% rispettivamente per il gruppo dalteparina e il gruppo di controllo –Gli eventi emorragici sono stati più frequenti nei pazienti trattati con dalteparina (19,6%) che nei controlli (13,9%). Sono stati osservati meno eventi TEV con dalteparina (n=33, 3,0%) rispetto ai controlli (n=66, 6,0%) Principali conclusioni –L’aggiunta di dalteparina alla chemioterapia non ha migliorato la OS né la sopravvivenza libera da metastasi, ma ha ridotto significativamente il rischio di TEV –La profilassi di routine con dalteparina non è raccomandata in questo gruppo di pazienti Macbeth et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; O27.02)