Corso di Laurea in Dietistica Dr. ssa Francesca Santilli Università degli studi “G. D’Annunzio” Cattedra di Ematologia Direttore Prof. Giovanni Davì I LINFOMI Corso di Laurea in Dietistica Malattie del Sangue Dr. ssa Francesca Santilli

TdT: desossi-nucleotidil-transferasi terminale

CLASSIFICAZIONE Neoplasie ad Immunofenotipo B   CLASSIFICAZIONE Neoplasie ad Immunofenotipo B NEOPLASIE DEI PRESURSORI DELLE CELLULE B (linfociti B immaturi) Leucemia/Linfoma B linfoblastico NEOPLASIE DELLE CELLULE B PERIFERICHE   Leucemia linfatica cronica a cellule B/ leucemia prolinfocitica/linfomi a piccoli linfociti Linfoma linfoplasmocitoide/immunocitoma Linfoma mantellare Linfoma a cellule centrofollicolari, follicolare   Linfoma della zona marginale (nodale, extranodale) Linfoma marginale splenico Hairy cell leukemia Plasmocitoma Linfoma diffuso a grandi cellule Linfoma di Burkitt Grado I: piccole cellule Grado II: misto Grado III: grandi cellule  

Neoplasie ad Immunofenotipo T   NEOPLASIE DEI PRESURSORI DELLE CELLULE T (linfociti T immaturi) Leucemia/Linfoma T linfoblastico NEOPLASIE DELLE CELLULE T PERIFERICHE Leucemia linfatica cronica a cellule T/ leucemia prolinfocitica Leucemia a grandi linfociti granulari (LGL) Mycosis fungoides/Sindrome di Sèzary Linfomi T periferici non specificati Linfoma a cellule T angioimmunoblastico (AILD) Linfoma angiocentrico Linfomi intestinali a cellule T Adult T cell linfoma/leucemia (ATL/L) Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL)

Leucemia versus Linfoma Leucemia : Neoplasia primaria del midollo che si diffonde nel sangue periferico Linfoma : Neoplasia primaria dei linfonodi

Linfomi Neoplasia delle cellule linfoidi Accumulo nei linfonodi e nei tessuti di cellule linfoidi trasformate Associazioni etiologiche Oncogeni, es. c-myc Infezioni virali, es. HTLV-I, EBV Stimolazione antigenica prolungata Malattie autoimmuni

Gruppo eterogeneo di neoplasie maligne di derivazione linfocitaria, il cui quadro clinico è contraddistinto da un elettivo coinvolgimento dell’apparato linfoghiandolare

Linfomi Non-Hodgkin Linfoma di Hodgkin Popolazione cellulare omogenea Cellule di Reed-Sternberg assenti Presentazione extranodale primaria comune Diffusione imprevedibile a ogni sede Anello del Waldeyer e linfonodi mesenterici coinvolti Ogni età Prognosi variable Linfoma di Hodgkin Popolazione cellulare eterogenea Cellule di Reed-Sternberg presenti Presentazione extranodale primaria rara Diffusione attraverso linfonodi contigui Anello del Waldeyer e linfonodi mesenterici raramente coinvolti Giovani adulti e anziani Prognosi favorevole

3,6% di tutte le nuove diagnosi di tumore. Linfoma non-Hodgkin 3,6% di tutte le nuove diagnosi di tumore. L’incidenza aumenta con l’età. Fattori di rischio: predisposizione genetica, fumo, sostanze tossiche, infezione da HTLV-1, da HCV, da EBV, AIDS e altri casi di immunodeficienza.

FATTORI PROGNOSTICI Età avanzata Performance status < 80% Incremento LDH Malattia extranodale Stadi III e IV

Derivazione dai Linfociti B Derivazione dai Linfociti T Linfoma non-Hodgkin Derivazione dai Linfociti B 70-90% dei casi Derivazione dai Linfociti T

Tipi più comuni di NHL A cellule B (80%) A cellule T (20%) Linfocitico a piccole cellule Follicolare Diffuso a grandi cellule Linfoma di Burkitt A cellule T (20%) Cutaneo (micosi fungoide) Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto Anaplastico a grandi cellule Linfoblastico

Linfomi Non-Hodgkin Basso grado Grado intermedio Alto grado Linfocitico a piccole cellule Follicolare, a predominanti piccole cellule Follicolare, misto a piccole e grandi cellule Grado intermedio Follicolare, a grandi cellule Diffuso, a predominanti piccole cellule Diffuso, misto a piccole e grandi cellule Diffuso, a grandi cellule Alto grado Immunoblastico a grandi cellule Linfoblastico Linfoma di Burkitt

LNH A insorgenza nodale A insorgenza extranodale (20-30% dei casi) Linfomi MALT Linfomi del testicolo Linfomi del SNC Linfomi della cute

Linfoma di Burkitt B-cellulare Endemico nell’Africa equatoriale Colpisce principalmente bambini Associato nel 95% dei casi con EBV Sporadico in Europa e US Colpisce bambini e adulti Associato nel 15% dei casi con EBV

Linfoma di Burkitt Predomina il coinvolgimento extranodale Mandibola (forma endemica) Intestino Reni Ovaio Diffusione leucemica – ALL-L3 75% di guarigione con chemoterapia

Linfoma di Burkitt - Patologia Linfonodi Infiltrato diffuso di piccoli linfociti Alto indice mitotico Presenti corpi colorabili di macrofagi (“pattern a cielo stellato”) Linfociti – CD10+, CD19+, CD20+, CD23-, CD5-, sIg+ (clonale) Midollo – ALL-L3 Genetica t(8;14) [varianti t(2;8) o t(8;22)] L’oncogene c-myc translocato nel locus di Ig catene pesanti (o κ/λ catene leggere) e espresso costitutivamente (8q24)

Corpi di macrofagi Linfoma di Burkitt

Istologia linfonodo – basso ingrandimento

Istologia linfonodo – alto ingrandimento

Linfoma di Burkitt – Colorazione linfociti B

Linfoma di Burkitt - cariotipo traslocazione cromosomica t(8;14)

Linfoma di Burkitt - t(8;14) giustappone il gene c-myc con il gene della catena pesante delle immunoglobuline

Linfoma di Hodgkin Thomas Hodgkin (1798-1866)

Neoplasia dei linfociti B Linfoma di Hodgkin Neoplasia dei linfociti B Rappresenta quasi l’1% di tutti i tumori presenti in Europa ed in America; Incidenza di circa 5-7 pazienti/100.000 persone/anno. La curva di incidenza presenta un andamento bimodale con due picchi, uno a 15-29 anni di età e l’altro a partire dai 60 anni. Più frequente nei maschi rispetto alle donne, con un rapporto di 1,5:1.

Linfoma di Hodgkin Eziopatogenesi L’eziologia non è nota. Fattori di rischio: familiarità per malattia, infezione da virus Epstein-Barr (EBV) E’ probabile che altri fattori intervengano nell’insorgenza e nella progressione della malattia quali, ad esempio, l’espressione della proteina bcl-2 e della p-53.

Associazione HD - EBV Storia di mononucleosi infettiva associata con incidenza da 2 a 4 volte più elevata di HD Pattern anormale di anticorpi anti-EBV in pazienti con HD EBV in cellule di Reed-Sternberg 40-50% di casi positivi clonalità più comune nel tipo a cellularità mista Ruolo di EBV nella patogenesi di HD sconosciuto

Possibile modello patogenetico Perdita di apoptosi Eventi trasformanti EBV? citochine B cellula del centro germinativo Cellula RS Risposta infiammatoria

Caratteristiche istologiche Linfoma di Hodgkin Caratteristiche istologiche Presenza di una cellula neoplastica gigante, chiamata cellula di Reed-Sternberg, la cui identificazione è un requisito fondamentale per fare diagnosi di LH. Diametro di 20-50 mm con abbondante citoplasma debolmente acidofilo o amfofilo, che può apparire omogeneo o granulare. Nucleo bilobato o polilobato; al suo interno ampi nucleoli generalmente circondati da un alone chiaro, che conferiscono al nucleo un aspetto ad “occhio di civetta”.

HD - Patologia Cellula di Reed-Sternberg Nucleo bilobato o multilobato Grandi nucleoli con inclusioni simil-eosinofiliche Varianti lacunari nella forma a sclerosi nodulare CD15+, CD30+ Background cellulare polimorfo Linfociti Plasma cellule Eosinofili Macrofagi Neutrofili

Cellule di Reed-Sternberg

HD - Patologia Predominanza linfocitaria (5% dei casi) Nodulare o diffusa Predominanza di piccoli linfociti La forma nodulare presenta cellule linfocitiche e istiocitiche e manca delle classiche cellule di Reed Sternberg Cellularità mista (15% dei casi) Numerose cellule di Reed-Sternberg in un background cellulare misto

HD - Patologia Sclerosi nodulare (75% dei casi) Larghe bande di tessuto fibroso Numerose varianti lacunari della cellule di Reed Sternberg in background cellulare misto Deplezione linfocitaria (<5% dei casi) Rare classiche cellule di Reed-Sternberg Scarsi linfociti

Sclerosi nodulare

Varianti delle cellule RS classica RS RS lacunare RS a popcorn (cellularità mista) (sclerosi nodulare) (predominanza linfocitaria)

Adenopatie superficiali e/o profonde: 80% dei casi QUADRO CLINICO Adenopatie superficiali e/o profonde: 80% dei casi Stazioni superficiali: laterocervicali, sovraclaveare, ascellari ed inguinali Stazioni mediastiniche: sindromi da compressione delle strutture presenti nel mediastino Stazioni addominali: dolore, meteorismo, disturbi della digestione, disturbi dell’alvo

Altri organi interessati QUADRO CLINICO-2 Altri organi interessati Milza: splenomegalia: nel 10% dei pazienti Scheletro: dolori ossei e sindromi radicolari Rene: idronefrosi SNC e periferico Cute

SINTOMI SISTEMICI Astenia Calo ponderale: > 10% del peso corporeo negli ultimi 4 mesi Sudorazione notturna Febbre Prurito sine materia

LABORATORIO Modesta anemia: 40-50% dei casi Leucocitosi neutrofila Linfopenia Eosinofilia Piastrinopenia (da infiltrazione midollare o sequestro splenico) Incremento b2microglobulina, LDH, VES, PCR, fibrinogeno.

HD - Dati clinici Linfoadenopatia Sintomi generali Splenomegalia Adenopatia non dolente a livello cervicale, ascellare, or mediastinico Sintomi generali Febbre Sudorazione notturna Perdita di peso Prurito Splenomegalia

Hodgkin’s disease - cervical adenopathy

Mediante asportazione chirurgica del LN interessato. DIAGNOSI ISTOLOGICA Mediante asportazione chirurgica del LN interessato.

Linfoma di Hodgkin - linfonodi

Linfoma di Hodgkin - Milza

STADIAZIONE Anamnesi: presenza o meno dei sintomi sistemici Esame obiettivo: LN, fegato, milza, etc. Esami di laboratorio: emocromo, funzionalità epatica e renale, VES, PCR, b2microglobulina, fibrinogeno, elettroforesi proteica, tipizzazione linfocitaria, dosaggio Ig, markers HIV, HCV, HBV

STADIAZIONE-2 Rx torace TC o RMN Biopsia osteomidollare: sulla cresta iliaca posteriore, mono o bi-lateralmente

STADIAZIONE-3 Assenza sintomi sistemici Con sintomi sistemici STADIO I: Interessamento di una singola stazione linfonodale o di un singolo organo extralinfatico. STADIO II: Interessamento di due o più stazioni linfonodali, dallo stesso versante del diaframma o interessamento limitato di organi extralinfatici contigui. STADIO III: Interessamento di stazioni linfonodali da ambedue i versanti del diaframma. Lo stadio si definisce IIIs se c’è il coinvolgimento della milza e IIIe se c’è l’estesione ad un organo extralinfatico contiguo. STADIO IV: Interessamento diffuso di uno o più organi extralinfatici, con o senza interessamento linfonodale. Assenza sintomi sistemici Con sintomi sistemici

Stadiazione dei linfomi Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV A: assenza di sintomi B: febbre, sudorazione notturna, perdita di peso

FATTORI PROGNOSTICI Stadi III e IV Presenza di sintomi sistemici Istotipo deplezione linfocitaria Età superiore a 60 anni Malattia bulky Coinvolgimento splenico Interessamento di più di 4 stazioni linfonodali.

HD – Decorso e Prognosi Predominanza linfocitica Cellularità mista Decorso subdolo 90% di sopravvivenza a lungo termine Cellularità mista 75% di guarigione Sclerosi nodulare 85% di guarigione Deplezione linfocitaria 50% di guarigione Età e stadio sono i fattori prognostici più importanti

  Prognosi Attualmente la sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con malattia allo stadio I e IIA è vicina al 90%. Anche nei pazienti con malattia in stadio avanzato si può ottenere il 60-70% di sopravvivenza a 5 anni.

Anticorpi monoclonali Trapianto di midollo osseo TERAPIA Chemioterapia Radio-immunoterapia Anticorpi monoclonali Trapianto di midollo osseo

Fattore di crescita e supporto trasfusionale TERAPIA-2 Gastroprotettiva Ipouricemizzante Antiemetica Diuretica Fattore di crescita e supporto trasfusionale Antibiotica Antivirale Antimicotica Supporto psicologico

COMPLICANZE Si tratta soprattutto di complicanze tardive della terapia Aumentato rischio di sviluppare neoplasie secondarie (solide o ematologiche) Infertilità Disfunzioni cardiache Disfunzioni polmonari Disfunzioni tiroidee Complicanze da splenectomia (infezioni batteriche e virali)

TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO

INDICAZIONE Disordini acquisiti Disordini congeniti Aplasia midollare Sindromi mielodisplastiche Sindromi mieloproliferative Sindromi linfoproliferative linfomi Tumori solidi chemio-radiosensibili Disordini congeniti dei precursori eritroidi dei precursori eritrocotari dei precursoir linfoidi

MIDOLLO OSSEO Durante l’ultimo trimestre di gestazione, il midollo osseo diviene il principale organo emopoietico, con attività inizialmente diffusa alle principali ossa piatte e lunghe, successivamente prevalente a livello delle vertebre, dello sterno, delle costole e delle ali iliache. Il tessuto emopoietico occupa, in condizioni fisiologiche, meno del 25% degli spazi a sua disposizione (midollo rosso), la restante parte è occupata da tessuto adiposo (midollo giallo).

Nelle nicchie delimitate dalla spongiosa ossea si annidano i progenitori emopoietici circondati dal microambiente midollare La funzione del microambiente midollare è sia di supporto alle cellule emopoietiche che sono ancorate alle cellule stromali ed alla matrice extracellulare attraverso un complesso sistema di molecole di adesione, sia di regolazione della proliferazione e della differenziazione dei progenitori emopoietici.

CELLULA STAMINALE EMOPOIETICA Il costante processo di rinnovamento cellulare assicurato giornalmente dall’emopoiesi si fonda sulla presenza di una ristretta popolazione di cellule chiamate staminali emopoietiche e che risultano pari allo 0,005-0,01% di tutta la popolazione midollare. Tali cellule sono dotate di alcune caratteristiche fondamentali, quali: la capacità di automantenimento, di proliferazione, di differenziazione e maturazione, di migrazione transendoteliale, la plasticità e l’homing. Morfologicamente, la cellula staminale si caratterizza per essere di piccole dimensioni con largo nucleo e sottile citoplasma e per l’assenza di granuli al suo interno. Il suo assetto immunofenotipico è costituito, principalmente, dall’antigene CD34.

Allogenico Singenico Autologo HLA-identici HLA-compatibili (Marrow Unrelated Donor, MUD) Donatori consaguinei o non Allogenico Donatore geneticamente identico al ricevente Singenico Cellule staminali emopoietiche del paziente Autologo

Sorgenti di cellule staminali emopoietiche Midollo osseo: aspirazione di midollo osseo a livello cresta iliaca posteriore. Sangue periferico: prelievo di cellule CD34+ circolanti mediante leucoaferesi. Cordone ombelicale : 60-120 ml di sangue contenente 0.5 x 106/Kg di cellule CD34+

CONDIZIONAMENTO Utilizzo di chemio-radioterapia al fine di distruggere il midollo osseo del paziente APLASIA MIDOLLARE

Infusione di cellule staminali emopoietiche ATTECCHIMENTO in 2-3 settimane

FASE DI APLASIA MIDOLLARE Aplasia della serie rossa: ANEMIA Aplasia della serie bianca: LEUCOPENIA Aplasia della serie megacariocitica: PIASTRINOPENIA Tutti i segni e sintomi dell’anemia INFEZIONI EMORRAGIE TERAPIA DI SUPPORTO

generalmente associati al condizionamento Nausea Vomito Anoressia Cefalea Mucosite orale e gastrointestinale Alterazione della funzionalità: epatica, renale, cardiaca e polmonare Entro i primi 30 giorni ALTRI SINTOMI generalmente associati al condizionamento

generalmente associati al condizionamento (TBI) Fibrosi polmonare Cataratta Sterilità Menopausa precoce Accrescimento ritardato nei bambini SINTOMI TARDIVI generalmente associati al condizionamento (TBI)

Dell’Ospite contro il midollo trapiantato RIGETTO Dell’Ospite contro il midollo trapiantato Del midollo trapiantato contro l’ospite GVHD Graft versus host disease

GVHD Principale causa di insuccesso del trapianto allogenico Il suo sviluppo deriva dall presenza di linfociti T (CD4 e CD8), ma anche linfociti B e Natural Killer nel midollo del donatore. Organi bersaglio: CUTE, FEGATO, MUCOSA GASTROINTESTINALE E MIDOLLO OSSEO.

GVHD ACUTA CRONICA Entro i primi 100 giorni 100-400 giorni dopo Eritema maculopapulare, alterazione funzionalità epatica, dolori addominali, nausea, diarrea CRONICA 100-400 giorni dopo Eritema desquamante, sclerodermia, alopecia, epatite cronica attiva e/o cirrosi, sindrome di Sjogren