Disordini delle Piastrine Trombocitopenia Porpora Trombotica Trombocitopenica

Megacariociti e Piastrine

Trombocitopenia Riduzione del numero di piastrine circolanti (V.N. 140.000 – 350.000) Presenza o meno di segni di sanguinamento spontaneo e/o indotto Clinicamente può essere Acuta o Cronica Colpisce tutte le fasce di età Prevalenza nel sesso femminile

Trombocitopenia da: Artefatti Conta bassa, clinica negativa Macrotrombociti circolanti Satellismo Clumping da agglutinine anticoagulante-dipendente (Pseudopiastrinopenia)

Trombocitopenia da: Ridotta Produzione Ipoplasia megacariocitaria Aplasia midollare severa Trombopoiesi inefficace Trombocitopenia ereditaria Abnorme Distribuzione (o Pooling) Sequestro sistema reticolo endoteliale della milza e del fegato

Trombocitopenia da: Aumentata Distruzione Causa più comune, clinicamente sintomatica quando la distruzione eccede le capacità di compenso midollare Cause intracorpuscolari ereditarie (sindrome di Wiskott-Aldrich) Cause extracorpuscolari (immunologiche)

Patogenesi ITP

Trombocitopenie Immunomediate Autoimmuni Idiopatiche (ITP) Secondarie Infezioni, gravidanza, collagenopatie, disordini linfoproliferativi, farmaci Alloimmuni Neonatale e Post-Trasfusionale Non-Immuni Microangiopatie trombotiche CID, TTP (Moschowitz) , S. uremico-emolitica (Gasser)

ITP. Forme cliniche ITP Acuta ITP Cronica Età 2-6 anni 20-40 anni Sesso Non preferenza Femminile 3:1 Infezione pre-ITP Comune, 7-20 g Vaccinazioni Inusuale Sanguinamento Acuto, brutale Lento, insidioso Rischio CNS < 1% Aumenta con età Conta PLT 1000-10.000 >10.000 Durata 2-6 settimane Mesi, anni Remissioni 80% dei casi Infrequenti

Anticorpi anti-PLT Ig tipo IgG, IgA Stessa frequenza Specificità Ag GPIIb, IIIa Cardiolipina Più comuni ?? ruolo Presenza Ab - plasma - eluato 85% casi 75% casi Fissazione C Raro IC circolanti Rari GP: glicoproteine IC: immunocomplessi circolanti C: complemento

Sopravvivenza piastrinica 51Cromo o 111Indio Vita media ridotta a 2-3 gg ma talora a solo qualche minuto Correlazione inversa tra conta piastrinica e sopravvivenza con 111Indio Sequestro piastrinico avviene Milza (prevalente) Fegato Sistema reticolo-endoteliale midollare

Clinica Petecchie Ecchimosi Gengivorragia, Epistassi Comuni nelle zone di stasi vascolare, Sono piatte e non si modificano alla digitopressione Ecchimosi Zone esposte a traumi Gengivorragia, Epistassi Menorragia (primo segno alla pubertà) Sanguinamenti meno frequenti: Ematuria, ematemesi, melena

Diagnosi di Laboratorio Striscio sangue periferico colorato con MGG Piastrine di varie dimensioni (prevalgono le forme più grandi) Aspirato di midollo osseo colorato con MGG. Spiccata iperplasia megacariocitaria, Numerose figure di campeggiamento MGK con nuclei iperlobulati Biopsia Osteo-midollare colorazione H-E Spiccato aumento dei MGK che, a differenza di quanto avviene in disordini mieloproliferativi, non sono displastici né si associa fibrosi

Diagnosi differenziale Artefatti (pseudo-piastrinopenia) Malattie autoimmuni Processi linfoproliferativi cronici Cause midollari SAA, MDS, leucemie, metastasi, fibrosi Sequestro splenico

Terapia Steroidi Ig e.v. ad alte dosi (forme acute,bambini) Splenectomia in caso di: Refrattarietà a PDN Recidiva in fase di riduzione del PDN Intolleranza a PDN Altri immunosoppressori Vincristina, ciclofosfamide, Rituximab

Risposta alla splenectomia

Terapia Quadri clinici Bambini Adulti Asintomatico nessuna PDN se <20.000 Porpora minima Ig 1 gr/kg x1 g PDN 1 mg/kg PDN 1-2 mg/kg Sanguinamento che richiede intervento medico Ig 1 gr/kg x1 g Ig 2 gr/kg in 2-5 gg Emorragia severa, con alto rischio per la vita 1 gr/kg x1 g Ig 2 gr/kg in 2-5 gg Trasfusioni PLT

Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP) Occlusione trombotica disseminata del microcircolo ma colpisce prevalentemente: Cervello, rene, cuore, milza, surrene, pancreas Anemia emolitica e trombocitopenia Sintomi neurologici, renali e febbre Donne, picco età 30-40 anni Casi familiari suggeriscono cause genetiche L’assenza dell’antigene HLA di classe II, DR53, aumenta la suscettibilità alla malattia

TTP. Patofisiologia Arteriole terminali e capillari: trombi costituiti da piastrine, eccesso di fattore von Willebrand e poca fibrina (trombo bianco) depositi jalini nello strato subendoteliale dei capillari e tra endotelio e strato muscolare delle arteriole

TTP. Eventi a cascata Danno iniziale dei vasi da agenti infettivi o tossici, deposito di IC o auto-Ab anti-endotelio Ridotta attività fibrinolitica delle pareti vasali Sbilanciamento omeostasi aggregante: Aumento di PAF (platelet-aggregating-factor) Difetto di PAFI (PAF-inhibitor) Presenza di fattore vonWillebrand sotto forma di polimeri voluminosi (ultra-large) che rendono più reattive le PLT

Patogenesi TTP

TTP. vonWillebrand factor Proteina multimerica sintetizzata e immagazzinata nelle cellule endoteliali Il rilascio della forma ultra-large (ULvWF) da parte di cellule endoteliali normali viene bilanciato dall’effetto proteolitico di una metalloproteinasi In condizioni normali, la metalloproteinasi/disintegrina ADAMTS13 spacca i multimeri tra tirosina (842) e metionina (843) e previene l’aggregazione piastrinica

TTP. Ultra-large vWF e ADAMTS13

TTP. Eziopatogenesi Idiopatica Secondaria / Associata Disimmunità (LES, AR, Sjogren, Panarterite, spondilite anchilopoietica Gravidanza, eclampsia, puerperio Infezioni (endocarditi, infezioni da micoplasmi) Vaccinazioni anti-influenzali Farmaci (penicilline, CSA, MMF, ticlopidina) Neoplasie (NHL, HD, tumori solidi) Trapianto cellule staminali

TTP. Clinica (I) Sintomi neurologici (50% dei casi) Irrequietezza, parestesie, confusione, delirio, vertigini, cefalea, stupore coma Trombocitopenia severa petecchie e ecchimosi diffuse, ematomi Emorragie naso, intestino, reni, retina Anemia emolitica microangiopatica Severa, Coombs negativa, reticolocitosi, alto LDH, iperbilirubinemia indiretta, emazie frammentate

TTP. Clinica (II) Alterazioni renali proteinuria, ematuria Insufficienza renale in genere non severa Sintomi sistemici: febbre (50% dei casi) Altre manifestazioni Polmonari (sindrome da distress respiratorio) Cardiache (anomalie ritmo, infarto) Addominali (pancreatite, infarto intestinale)

TTP. Laboratorio Anemia di grado moderato-severo microangiopatica con schistociti nel sangue periferico Segni di emolisi: Reticolociti molto elevati Iperbilirubinemia indiretta, emoglobinuria Aptoglobina consumata LDH molto elevato Emolisi Aree ischemico-necrotiche

TTP. Diagnosi Differenziale Altre forme di microangiopatie Sindrome Uremico-emolitica Rene, bambini, meta-infettiva HELLP syndrome (eclampsia) Decorso favorevole, associata a CID LES complicato da ITP e vasculite Storia clinica, tests per autoimmunità EPN Fenotipo CD55/CD59, aplasia midollare

TTP. Terapia Plasmaferesi e Plasma No trasfusioni piastriniche Rimuove ultra-large vWF multimeri Fornisce metalloproteinasi clivanti Induce produzione di prostacicline No trasfusioni piastriniche Inducono deterioramento renale e neurologico