Malattie interstiziali del polmone (ILD) M. Giovannini U.O. Aziendale di Pneumologia AUSL Modena

Ultrastruttura dell’unità alveolo-capillare del polmone L’interstizio polmonare è lo spazio anatomico Compreso tra due membrane Basali alveolari

MALATTIE POLMONARI INTERSTIZIALI : Vasto ed eterogeneo gruppo di disordini delle vie respiratorie periferiche che hanno conseguenze cliniche,radiologiche e fisiologiche comuni. Tali malattie condividono anche aspetti istopatologici che rappresentano il risultato dei sovrapposti processi di infiammazione e danno tissutale.

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI I.L.D.: “Interstizial Lung Disease Le “INTERSTIZIOPATIE POLMONARI DIFFUSE” comprendono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate nel loro insieme da alterazioni immuno-infiammatorie interessanti estensivamente l’interstizio alveolare con possibile coinvolgimento delle strutture bronchiali periferiche. Tali patologie hanno in comune l’alveolite e la fibrosi ma non un’unica eziologia, che nella maggior parte dei casi è sconosciuta.

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Classificazione eziologica Fibrosi primitive Incidenza: 3 - 5 /100.000 abitanti Sesso: 1,5 M /1 F Età: max incidenza 40 - 50 anni Fibrosi secondarie da malattie del connettivo (in ~ 20 % dei casi) da radiazioni da farmaci (amiodarone, bleomicina etc.) da inquinanti ambientali da agenti infettivi

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Classificazione etiologica Interstiziopatie ad eziologia ignota Polmonite interstiziale acuta - Hamman-Rich Fibrosi polmonare idiopatica Malattie del connettivo Sarcoidosi Vasculite polmonare Sindromi emorragiche Granuloma a cellule di Langerhans (gr. eosinofilo) Alterazioni infiltrative linfoidi Affezioni bronchiolari Polmoniti eosinofile Malattie ereditarie Malattie vascolari immunitarie non collagenopatiche Pneumopatia veno-occlusiva Proteinosi alveolare Linfangioleiomiomatosi Interstiziopatie ad eziologia nota Occupazionali e da inalanti ambientali Polveri inorganiche, polveri organiche Gas, fumi, vapori, aerosol Farmaci Veleni Agenti infettivi Radiazioni Allergie Traumi Malattie neoplastiche Patologie emodinamiche Alterazioni metaboliche Alterazioni varie

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Fibrosi interstiziali diffuse primitive: classificazione Polmonite interstiziale usuale (UIP) Insorgenza insidiosa Cronicamente progressiva Solitamente non risponde alla terapia Fatale nella maggior parte dei casi Polmonite interstiziale desquamativa (DIP) Rara, ad inizio insidioso Prognosi buona Legata al fumo di sigaretta Polmonite interstiziale acuta (AIP) Forma acuta fulminante Decorso rapido; Mortalità elevata (Hamman Rich) Prevalenza della componente infiammatoria interstiziale Prognosi buona Risposta alla terapia steroidea Polmonite interstiziale non specifica (NSIP) A.L.A. Katzenstein, J. L. Mayers. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am. J. Resp. Crit. Care. 1998, 157: 1301-1315.

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Lesione alveolare Danno/necrosi epiteliale/alveolare Interruzione della lamina basale Essudato alveolare Attivazione cellulare Alveolite Proliferazione dei fibroblasti cellule di II tipo Lesione acuta Lesione progressiva Morte Riparazione Fibrosi Risoluzione Lesione cicatriziale Polmone in stadio terminale

TAC HR del Torace (soggetto normale)

Inflammatory exudate and cell infiltration of the lower respiratory tract which injure the distal lung parenchyma Presence of oxidants, proteases, immune and inflammatory cell Epithelial cell membranes lose their integrity Increased expression and deposition of matrix components and release of profibrotic citokines LUNG FIBROSIS

Fibrosi polmonare idiopatica

Fibrosi settale e iniziali aspetti di polmone ad alveare

Aspetti classificativi delle interstiziopatie polmonari Dal punto di vista eziologico Clinico/radiografico Anatomo-patologico Prognostico

Classificazione secondo Raghu Malattie granulomatose (A causa nota, polmonite da ipersensibilità da agenti inalati, da farmaci, a causa ignota (sarcoidosi, istiocitosi X) Malattie vascolo-connettivali e sindromi pneumo-renali Da inalazione (professionale ed ambientale) Fibrosi polmonare idiopatica Da cause ereditarie (sclerosi tuberosa, neurofibromatosi) Entità specifiche (BOOP, polmonite eosinofila, LAM.proteinosi alveolare ….)

Il punto di vista dell’anatomo-patologo : classificazione di Leslie e Colby Polmoniti interstiziali idiopatiche (UIP,LIP,DIP) Malattie granulomatose (sarcoidosi, polmonite da ipersensibilità, berilliosi, alcune infezioni) Pneumopatie eosinofile (polmonite acuta e cronica) Infezioni polmonari Danno polmonare acuto non infettivo e ARDS Malattie vascolari Pneumoconiosi Neoplasie maligne e miscellanea (LAM,amiloidosi)

Classificazioni 1975 e 1998 LIEBOW Polmonite interstiziale usuale UIP desquamativa (DIP) - Bronchiolite obliterante con polmonite interstiziale (BIP) Polmonite interstiziale linfoide (LIP) Polmonite interstiziale a cellule giganti (GIP) KATZENSTEIN Polmonite interstiziale usuale (UIP) Polmonite interstiziale desquamativa (DIP)/Bronchiolite respiratoria con interstiziopatia polmonare (RBILD) Polmonite interstiziale acuta (AIP) Polmonite interstiziale non specifica (NSIP)

Classificazione duBois/Turner-Warwick Da causa ignota : ACUTA (LES, polmone reumatoide, S. di Churg-Strauss eosino- filia polmonare) CRONICA (fibrosi polmonare idiopatica, vasculiti, S. di Bechet, LAM) Da causa nota : ACUTA (inalazione di irritanti, reazioni a farmaci, infezioni, traumi) CRONICA (Inalazioni polveri organiche, cause emodinamiche, radiazioni)

Il concetto di FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA è di natura clinica : sindrome caratterizzata da alveolite ad eziologia sconosciuta, con evoluzione fibrosante ed andamento lentamente progressivo, con esito infausto. Il substrato anatomo-patologico di tale sindrome è la polmonite interstiziale cosiddetta usuale. Le altre forme di polmonite interstiziale idiopatica hanno un evoluzione clinica differente e devono essere differenziate dalla UIP.

DIAGNOSI Anamnesi : Aspecifica, tosse e dispnea ingravescente Esame obbiettivo (craklers, rumori secchi caratteristici) Radiografia standard del torace : aspetto reticolare prev. alle basi Prove di funzionalità respiratoria : Deficit ventilatorio restrittivo, Ipossiemia a riposo o da sforzo), Alterazione DLCO TAC Fibrobroncoscopia, TBB, BAL BIOPSIA POLMONARE CHIRURGICA

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Diagnosi Clinica Esami funzionali Imaging: R.C., HRTC, Scintigrafia polmonare perfusiva con Ga67 BAL in FBS Biopsia in VATS o in toracotomia minima

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Diagnosi clinico-funzionale Rilievi clinici Tosse secca Dispnea ingravescente Rantoli sub-crepitanti tele-inspiratori Spirometria Sindrome disventilatoria restrittiva DLCO Riduzione EGA Ipossiemia Ipo-normocapnia Compliance Riduzione

SPIROMETRIA Diagnosi – Valutazione iniziale della gravità Monitoraggio decorso / valutazione gravità Valutazione della risposta al trattamento Confermare i valori PEF Effettuata a intervalli regolari FEV1

Emogasanalisi Arteriosa : INSUFFICIENZA RESPIRATORIA PARZIALE, IPOSSIEMICA = STADI AVANZATI!

Algoritmo per la diagnosi di INTERSTIZIOPATIA POLMONARE Spirometria con Curva Flusso/volume Ostruzione bronchiale Anamnesi Es. Obbiettivo Emogasanalisi Normale Test Pletismografico Walking test TEST DLCO + - INTERSTIZIOPATIA FIBROSI IMPROBABILE

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Rilievi semeiologici alla radiologia convenzionale (R.C.) Opacità reticolari Opacità reticolo-nodulari Opacità nodulari Opacità lineari Aspetti a nido d’ape Queste immagini sono spesso la conseguenza dell’effetto di sommazione

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI HRCT nello studio dell’interstizio polmonare Evidenzia le minime lesioni anatomo-morfologiche non rilevabili alla R.C. Le scansioni dell’HRCT, di spessore pari a 1,5 mm ed eseguite con esposizione di 1,9 sec., riproducono più fedelmente della T.C. “usuale” le caratteristiche anatomo-patologiche dell’interstizio polmonare. Le immagini della HRCT consentono una migliore valutazione topografica ed una più esatta quantificazione della lesione.

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Rilievi semeiologici progressivi, rilevabili alla HRCT Ispessimenti lineari Opacità lineari Opacità nodulari Opacità reticolo-nodulari Aspetti a nido d’ape Immagini senza effetto di sommazione

La TAC nella diagnosi di Interstiziopatia Polmonare La TAC HR consente di ottenere un dettaglio del parenchima polmonare paragonabile alla osservazione microscopica a basso ingrandimento di preparati anatomici fissati, insufflati e sezionati a strato sottile

TAC HR : lieve edema interstiziale con ispessimento dei setti interlobulari Note : lobuli secondari con arteriola centrolobulare

Polmonite interstiziale desquamativa : Rx Torace negativo TAC HR Aree a vetro smeriglio prev. subpleuriche

150 ml di soluzione fisiologica in aliquote da 20 ml Centrifuga (500 g x 10 min) Sovranatante (fosfolipidi) Pellet (cellule)

BAL (nella Sarcoidosi) Alveolite linfocitaria (CD4/CD8 > 3.5 diagnosi molto probabile)

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI BAL: valori normali Cellularità: 1 X 106 cellule/ml Citogramma: macrofagi 80 ± 5.0 % linfociti 10 ± 2.0 % neutrofili 1 ± 1.0 % eosinofili 0 ± 0.5 % bas./mast. -- Sottopopolazioni linfocitarie: CD3 80 ± 10 CD4 40 ± 5 CD8 35 ± 5 Linfociti B 5 ± 2 Linfociti NK 5 ± 2

BAL e sputo indotto nella diagnosi di interstiziopatia polmonare

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI BAL: aspetti patologici Cellularità: consente definizione di alveolite Citogramma: consente qualificazione dell’alveolite macrofagica linfocitaria neutrofila eosinofila Sottopopolazioni linfocitarie: caratterizzazione del tipo di movimento immunologico valutazione del rapporto CD4/CD8

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Classificazione delle alveoliti LINFOCITARIA: % di linfociti > 10 – 15 %, a seconda che lo striscio sia stato eseguito manualmente o con la citocentrifuga NEUTROFILA: % di neutrofili > 4 % EOSINOFILA: % di eosinofili > 2 % GLOBALE: aumento di linfociti, neutrofili ed eosinofili MACROFAGICA: aumento della cellularità senza modificazioni della formula GIGANTOCELLULARE: presenza di numerosi elementi multinucleati e di grossa taglia (anche oltre 110 m)

BAL come elemento diagnostico e prognostico La presenza di NEUTROFILIA rende più verosimile la diagnosi di UIP; tanto più è marcata quanto meno la terapia è efficace Una LINFOCITOSI esclude la UIP e rende la terapia steroidea più efficace (Polmonite Interstiziale Linfoide?) Una EOSINOFILIA deve indirizzare verso una Polmonite Cronica eosinofila o a diagnosi di M. di Churg-Strauss

Biopsia polmonare chirurgica

Aspetti peculiari delle varie forme interstiziali polmonari

Capillarite emorragica in S. di Wegener

Granulomatosi di Wegener a basso ingrandimento

Fluorescenza a pattern citoplasmatico diffuso c-ANCA

Vasculiti Polmonari : c-ANCA + (Granulomatosi di Wegener) p-ANCA + (Churg-Strauss, Poliangioite microscopica x-ANCA + (mal. Immunologiche croniche intestinali)

Vasculite nella malattia di Churg-Strauss

Fluorescenza a pattern perinucleare (p-ANCA)

Il polmone nelle malattie del connettivo - SCLERODERMIA - ARTRITE REUMATOIDE - LES - S. Di SJOGREN

Interstiziopatia bibasale in S. di Sjogren

TAC : Interstiziopatia polmonare prev. nei segmenti posteriori

Conferma istologica di Polmonite Interstiziale Linfocitaria

Le Pneumoconiosi 1 - Da Polveri “inerti” ad alta (ferro,barite) o bassa (Carbone, Talco, Silice amorfa) radio-opacità 2 - Da Polveri Sclerogene (silice cristallina, asbesto)

Rx Torace standard : presenza di placche pleuriche in Paziente esposto ad asbesto

Conferma di ispessimenti pleurici e interessamento interstiziale

Corpi dell’asbesto nel BAL

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Patologie correlate con una linfocitosi della formula alveolare PREVALENZA DI CD4+ SARCOIDOSI TUBERCOLOSI BERILLIOSI ASBESTOSI SILICOSI ARTRITE REUMATOIDE MALATTIA DI CHRON PREVALENZA DI CD8+ POLMONITE ALLERGICA ESTRINSECA POLMONITE DA IPERSENSIBILITA’ in AIDS SILICOSI ISTIOCITOSI X INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE A MALATTIE DEL COLLAGENO POLMONITI DA FARMACI BLASTOMICOSI BRONCHILITE OBLITERANTE INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE A GvHD INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE AD INFEZIONE DA HTLV-1

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Patologie associate con una neutrofilia della formula alveolare SARCOIDOSI POLMONARE evoluta allo stadio di fibrosi PNEUMOPATIE IATROGENE PNEUMOPATIE DA IPERSENSIBILITA’ in fase acuta PNEUMOPATIE BATTERICHE in fase iniziale LOCALIZZAZIONI POLMONARI DI MALATTIE SISTEMICHE (es. SCLERODERMIA) FIBROSI INTERSTIZIALE DIFFUSA PRIMITIVA ASBESTOSI

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Patologie associate con una eosinofila della formula alveolare VASCULITE DI CHURG-STRAUSS POLMONITE EOSINOFILA CRONICA DI CARRINGTON POLMONE EOSINOFILO DI QUALSIASI EZIOLOGIA PNEUMOPATIE IATROGENE

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Patologie correlate con una alveolite macrofagica ASBESTOSI SILICOSI EMOSIDEROSI ISTIOCITOSI (con cellule LANGERHANS > 5 %)

La terapia Prednisone 0.5 mg/Kg al dì per 4 settimane, poi a scalare 0.25 per 8 settimane …… Azatioprina 2-3 mg/Kg/die per os iniziando con 50 mg fino a dose massima 150 mg Ciclofosfamide 2 mg/kg/die, dose max 150 mg/die NUOVI FARMACI ??? N.B. tossicità ematologica ed epato-renale,vanno monitorati gli esami ematochimici prima ogni 7 gg, poi mensilmente Terapia di supporto O2, programmi riabilitativi, Acatilcisteina ad alte dosi VALUTAZIONE PER TRAPIANTO DI POLMONE

Protocolli terapeutici

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Conclusioni - 1 - Nonostante le moderne tecniche diagnostiche abbiano chiarito molti dubbi sugli eventi immunobiologici, che sono alla base della patogenesi della malattia interstiziale (I.L.D.: Interstizial Lung Disease) del polmone, sono ancora da chiarire quali siano i presupposti individuali (genetici?) ed i meccanismi causali, responsabili dello sviluppo della malattia interstiziale dall’alveolite alla fibrosi conclamata. Resta, inoltre, ancora da definire il significato delle alveoliti sub-cliniche e l’opportunità, in tali evenienze, di un trattamento farmacologico preventivo della malattia.

Conclusioni – 2 - Difficoltà classificative e diagnostiche Scarsa risposta alla terapia medica Necessità di diagnosi precoce e completa Monitoraggio regolare Anticipare i tempi per l’eventuale trapianto polmonare?