Azienda Sanitaria Locale Roma H Polo Ospedaliero H2 U.O.C. di Chirurgia Generale Presidio Ospedaliero «San Giuseppe» Albano Laziale Direttore: Dr. Alessandro Cefaro

L’ipertermia In Oncologia Ing. Silvia Ciampa

Ipertermia in oncologia  Razionale biologico  Tecnologia  Risultati clinici

L'ipertermia in oncologia Applicazione terapeutica del calore che comporta un aumento controllato della temperatura di un target nel range 41°- 43°C per 60 min

Razionale Biologico Effetto citotossico diretto l’efficacia della radioterapia l’efficacia della chemioterapia

Razionale Biologico Effetto citotossico diretto Raaphorst (1984): V79 cells in vitro 60 min → Denaturazione proteica → Ambienti ipossici, a basso pH, privi di nutrienti più sensibili al calore → Efficace da sola T>=43°C → Non abbastanza efficace da sola T<43°C 80%

Aumento dell’ossigenazione RT più efficace Aumento flusso sanguigno IPERTERMIA ( °C) BRCA2 HT Inibizione del DNA repair Razionale Biologico Ipertermia e radioterapia

“shoulder ” potentially lethal DNA damage RT dose (Gy) → fraction surviving cells ↓ RT no shoulder RT dose (Gy) → fraction surviving cells ↓ RT RT + HT Danni potenzialmente letali diventano letali Ipertermia e radioterapia

RT Ipertermia e radioterapia

RT HT+RT Ipertermia e radioterapia

RT HT+RT Higher tumor control unchanged RT dose Ipertermia e radioterapia

RT HT+RT Unchanged tumor control for lower RT dose REIRRADIATION (e.g.Chest wall recurrences) Ipertermia e radioterapia

Tipico piano di trattamento RT+HT 1245week3 RT HT Termotolleranza: - si sviluppa dopo 4-8 ore; - dura 2-3 giorni

Tipico piano di trattamento RT+HT 1245week3 RT HT

Aumenta l’uptake del farmaco CT nel target Aumento permeabilità di membrana Aumento flusso sanguigno IPERTERMIA ( °) Ipertermia e chemioterapia

Urano M., Thermochemotherapy, % 5% SURVIVING % 60 min Ipertermia e chemioterapia

Tipico piano di trattamento CT+HT HT CH 1245week3

Dove in Italia? ORDINE MAURIZIANO Torino OSPEDALE BUSINCO Cagliari IRCC CANDIOLO Torino – 2012 OSPEDALE SAN CAMILLO-FORLANINI Rome AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA INTEGRATA Verona

Dove nel mondo? Switzerland Israel United States Chech. Rep.

Organizzazioni Internazionali Society for Thermal Medicine European Society for hyperthermic Oncology

RADIOFREQUENZA IPERTERMIA RADIATIVA IPERTERMIA CAPACITIVA ULTRASUONI HIFU High focusing ultrasound ABLAZIONE TERMICA T =60-90°C Tecniche di riscaldamento

GENERATORE (RF) APPLICATORE: TRASFERIMENTO DI POTENZA (Q) AL PAZIENTE Bioheat equation POTENZA TRASMESSA PERFUSIONE CONDUZIONE INCREMENTO DI TEMPERATURA MONITORAGGIO REAL-TIME DELLA TEMPERATURA IN:  TARGET E AREA CIRCOSTANTE  TESSUTO SANO

Ipertermia radiativa 434/915 MHz SUPERFICIALE 70/100 MHz PROFONDA PROFONDITA’ DI PENETRAZIONE FREQUENZA

Ipertermia radiativa  Ipertermia radiativa SUPERFICIALE  Ipertermia radiativa PROFONDA

HT + RT HT + CH HT + CH + RT APPLICAZIONI: Tumori del testa-collo Tumore al seno Melanoma TRATTAMENTI: Ipertermia radiativa SUPERFICIALE

Trattamento DEFINIZIONE AREA DA TRATTARE POSIZIONAMENTO SONDE DI TEMPERATURA POSIZIONAMENTO APPLICATORE T(°C) TEMPO MONITORAGGIO REAL TIME DELLA TEMPERATURA

Ipertermia radiativa SUPERFICIALE APPLICATORI POSIZIONATI IN CORRISPONDENZA DEL TARGET  GUIDE D’ONDA  MICROSTRISCIA

Ipertermia radiativa  Ipertermia radiativa SUPERFICIALE  Ipertermia radiativa PROFONDA

Cervice uterina Vescica Prostata Retto Sarcomi HT + RT HT + CH HT + CH + RT APPLICAZIONI: TRATTAMENTI: Ipertermia radiativa PROFONDA

PRINCIPIO DI FUNZIONAMENTO: VARIANDO LE ALIMENTAZIONI DEGLI APPLICATORI LA POTENZA ELETTROMAGNETICA VIENE FOCALIZZATA NEL TARGET Ipertermia radiativa PROFONDA

BLADDER CERVIX RECTUM BLADDER CERVIX RECTUM Ipertermia radiativa PROFONDA PRINCIPIO DI FUNZIONAMENTO: VARIANDO LE ALIMENTAZIONI DEGLI APPLICATORI LA POTENZA ELETTROMAGNETICA VIENE FOCALIZZATA NEL TARGET WATER BOLUS

Ipertermia radiativa PROFONDA

Waterbolus ( acqua distillata a 15 °C) applicator VESCICA VAGINA RETTO SONDE DI TEMPERATURA MULTISENSORIALI NELLE CAVITA’ NATURALI MONITORAGGIO REAL TIME DELLA TEMPERATURA Ipertermia radiativa PROFONDA

Alcuni risultati clinici IPERTERMIA SUPERFICIALE I. Tumore al seno II. Tumori del testa- collo III. Melanoma IPERTERMIA PROFONDA I. Tumore della cervice uterina II. Tumore della vescica III. Tumore del retto recidivante IV. Sarcoma dei tessuti molli

RT+HT Tumore al Seno International Journal of Radiation Oncology, Biology, Phisics, 1996 Vernon et al., Londra RISULTATI  trial di fase III  306 pazienti  Tumore al seno - avanzato primario (inoperabile) - recidivante CONTROLLO LOCALE RT + HT RT 47% 20% No tossicità acuta o a lungo termine

RT+HT Tumore al Seno International Journal of Hyperthermia, 2010 Oldenborget al., Academic Medical Center Amsterdam RISULTATI  trial di fase II  78 pazienti  Tumore recidivante  Trattamento primario: chirurgia + RT  Trattamento adiuvante: re-RT +HT

RT+HT Tumore Testa-Collo International Journal of Radiation Oncology, Biology, Phisics, 1993 Valdagni e Amichetti, Ospedale S.Chiara di Trento  trial di fase III  41 pazienti  tumori IV stadio inoperabile RISULTATI SOPRAVVIVENZA RT + HT RT 50% 9% No tossicità acuta o a lungo termine

Lancet 1996 Overgaard et al.,Aarhus -Danimarca RISULTATI  trial di fase III  70 pazienti, 134 lesioni  melanoma maligno - recidivante - metastatizzante CONTROLLO LOCALE RT + HT RT RT+HT Melanoma No tossicità acuta o a lungo termine

Journal of clinical oncology, 2005 RISULTATI  trial di fase III  122 pazienti  Tumori superficiali recidivanti : testa collo, seno,melanoma RT+HT Tumori Superficiali Jones et al., Duke Universtity Medical Center –Durham, North Caroline No overall survival benefit was seen.

RT+HT Tumori Regione Pelvica Dutch Deep Hyperthermia Trial Lancet 2000 Van der Zee et al., Rotterdam, Amsterdam, Utrecht -Netherlands RISULTATI  trial di fase III  358 pazienti  Tumori localmente avanzati della regione pelvica - cervice - vescica - retto

Follow up 12 anni Franckena et al IJROBP % 20% RT + HT RT 51% 27% 45% 70% Lancet 2000 Van der Zee et al., Rotterdam, Amsterdam, Utrecht -Netherlands RT+HT Tumori Regione Pelvica Dutch Deep Hyperthermia Trial

RT+HT Tumore del retto International Journal of Hyperthermia, 2012 Schroeder et al.University Hospital Tuebingen, Germany  trial di fase III  106 pazienti  Tumore del retto localmente avanzato  RT+ CT +/- HT Neoadiuvante RISULTATI

Clinic Oncol 2003 Colombo et al., San Raffaele di Milano CT+HT Tumore alla Vescica RISULTATI  trial di fase III  83 pazienti  Tumori superficiali di intermedio ed elevato rischio  MMC (Mitomycina C) This is triple 10-year survival: 53% for CH+HT, 15% for CH Chemo+HT Chemo only 53% 15% In 3 years bladder cancer has returned in 17% for CH+HT, 57% for CH CH+HT CH 17% 57%

CT+HT Sarcoma dei Tessuti Molli Lancet 2010 Issels et al. Multicentre study RISULTATI  trial di fase III  340 pazienti  Tumore localmente avanzato ad alto rischio  Chemioterapia pre e post operatoria EIA ± HT  EIA: Etoposide, adriamycin, ifosfamide SOPRAVVIVENZA SENZA RECIDIVE

Risultati trial di fase III RT+ HT CT+ HT 1,5< TER <5 2,5< TER <3,5 CR

 Hyperthermia European Adjuvant Trial (HEAT) for pancreatic cancer Ludwig-Maximilians - University of Munich  Neoadjuvant Chemoradiation With 5-FU(or Capecitabine) and Oxaliplatin Combined With Hyperthermia in Rectal Cancer (HyRec) University of Erlangen-Nürnberg Medical School  Hyperthermia and Proton Therapy in Unresectable Soft Tissue Sarcoma (HYPROSAR) Paul Scherrer Institute, Villigen,Switzerland  Effectiveness and Safety of the Simultaneous Radiotherapy and Hyperthermia After Transarterial Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma Patients Combined With Portal Vein Tumor Thrombosis Samsung Medical Center  Phase 1/2 Study of ThermoDox With Approved Hyperthermia in Treatment of Breast Cancer Recurrence at the Chest Wall CELSION Ongoing Trials

Ongoing research Treatment Planning System 1.IMAGING (CT SCAN) IN POSIZIONE DI TRATTAMENTO 2.SEGMENTAZIONE 3.SIMULAZIONE DELLA DOSE (SAR E TERMICA) 4.OTTIMIZZAZIONE

Treatment Planning System SUPERFICIALE PROFONDA OBIETTIVO: VALUTARE L’OTTIMALE POSIZIONAMENTO DEL/DEGLI APPLICATORI OBIETTIVO: VALUTARE L’OTTIMALE SETTING (FASE E AMPIEZZA) DELL’ARRAY PER UNO SPECIFICO PAZIENTE

Ongoing research Liposomi Termosensibili Thermally Sensitive Liposomes + Doxorubicin Phase III trial of ThermoDox® in hepatocellular carcinoma Phase II trial of ThermoDox® in recurrent chest wall breast cancer

Conclusioni Aumenta l’efficacia della radioterapia e della chemioterapia in termini di risposta e sopravvivenza Molto efficace sui tumori per cui la RT da sola non basta (recidive) Non comporta tossicità acuta o a lungo termine Ipertermia

Grazie per l’attenzione Ing. Silvia Ciampa

Parametri per la valutazione del trattamento di ipertermia Steady state ° 60 min Heating up period % Volume del tumore che ha raggiunto T TEMPERATURE VOLUME HISTOGRAM (TVH) Temperatura

RT+HT Tumore al Seno International Journal of Radiation Oncology, Biology, Phisics, 1996 Vernon et al., Londra RISULTATI  trial di fase III  306 pazienti  carcinoma mammario superficiale - avanzato primario (inoperabile) - recidivante

Razionale Sequenzialità trattamento RT + HT ORE TRA I TRATTAMENTI TER

Tessuti normali: Ottimale sequenziali Tumore: Ottimale simultanee Razionale Sequenzialità trattamento RT + HT TER ORE TRA I TRATTAMENTI

 trial di fase II  18 pazienti  Tumore al seno localmente avanzato  terapia neoadiuvante RT+CT+HT Clinical Cancer Research, 2005 Jones et al., Duke Universtity Medical Center –Durham, North Caroline RISULTATI RT+HT Tumore al Seno