Origine fetale del rischio cardiovascolare Marco Somaschini Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale Ospedale Bolognini, Seriate

Ipotesi di Barker il basso peso alla nascita è associato a: Malattia coronarica Ipertensione Dislipidemia Intolleranza glucidica Indipendentemente da altri fattori di rischio ambientale come dieta, fumo, esercizio fisico Barker D. BMJ 2003;327:1428

“Fetal Programming” l’uomo si adatta all’ambiente: in risposta a un fenomeno transitorio (malnutrizione fetale) mette in atto modifiche della fisiologia e del metabolismo che divengono permanenti o “programmate” poiché si verificano in un periodo critico dello sviluppo e della differenziazione cellulare Barker D. BMJ 2003;327:1428

dieta materna flusso trasporto genoma uteroplacentare placentare fetale la richiesta nutrizionale eccede la disponibilità malnutrizione fetale protezione ridotta stress alterazione cervello crescita composizione corporea Ridotto sviluppo di: fegato reni pancreas Secrezione di Insulina/IGF-1 cortisolo muscolo Iperlipidemia ipertensione Obesità Resistenza insulinica Diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare

Thrifty phenotype hypothesis (ipotesi del fenotipo risparmiatore) Ridotta disponibilità alimentare riduzione dimensioni corporee riduzione della secrezione di insulina e aumento della resistenza periferica all’insulina per far fronte alle carenze alimentari Periodo postnatale Ridotta disponibilità alimentare Normale disponibilità alimentare Normale tolleranza glucidica Ridotta tolleranza glucidica diabete, obesità Periodo fetale: malnutrizione materna Hales &Barker. Diabetologia 1992;35:595

The fetal insulin hypotesis: an alternative explanation of the association of low birthweight with diabetes and vascular disease Insulino-resistenza o ridotta secrezione di insulina da causa genetica Ridotta crescita fetaleInsulino-resistenza nell’adulto Suscettibilità a diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare Hattersley AT, Tooke JE. Lancet 1999;353:

Catch up (crescita compensatoria) Aumenta il rischio cardiovascolare La crescita rapida può condizionare un’alterata composizione corporea a favore della massa grassa (Il periodo critico per la crescita muscolare è in utero) Si associa a cambiamenti metabolici e ormonali persistenti Soto N. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3645

SINDROME METABOLICA Restrizione proteica materna Restrizione dietetica materna globale Aumento grassi materni Esposizione prenatale al desametasone Resistenza insulinica Stress prenatale Ipertensione Commonality of phenotype in animal models of programming? I modelli sperimentali Diabete materno Profilo lipidico alterato / obesità Early Life Origins of Health and Disease. Wintour E. 2006

IUGR (o dieta ipoproteica nell’animale da sperimento) causa un ridotto numero di nefroni Questa condizione a sua volta genera una ritenzione di sodio ed un aumento compensatorio della filtrazione glomerulare (GFR) nei restanti nefroni L’aumentata filtrazione porta a glomerulosclerosi, e i due fattori si aggravano a vicenda. Con l’avanzare dell’età si ha una perdita di nefroni ed un aumento della pressione arteriosa Relazione tra ritardo di crescita intrauterina (IUGR) e ipertensione Langley-Evans SC. Life Sci 1999;64:965

Ruolo della leptina Ormone secreto dagli adipociti Regola il senso di sazietà e l’introito energetico Bassi livelli nel ratto iponutrito in utero che sviluppa obesità Bassi livelli nel neonato di basso peso

Dutch hunger winter Neonati di peso adeguato Maggiore prevalenza di CHD Obesità nelle donne Profilo lipemico aterogeno (ereditarietà) Neonati distrofici Ridotta tolleranza glucidica Minor rischio di CHD Malnutrizione concepimento-inizio gravidanza Malnutrizione ultimo trimestre differenziazione di organi e tessuti crescita, aumento ponderale

“ Trouble At Both Ends of the BW Spectrum” Both low and high birthweight linked to adulthood obesity and CV disease 1.0 Relative Risk Birth Weight

diabete materno, iperglicemia iperinsulinemia fetale eccessiva crescita fetale aumento della massa grassa predisposizione a intolleranza glucidica, obesità Macrosomia fetale

placenta Trasporto e filtro al passaggio di sostanze Produzione di ormoni (lattogeno placentare, GH) Utilizzo di substrati per il suo metabolismo (50% del glucosio e ossigeno, può condizionare la crescita fetale)

Crescita e metabolismo materni Stato di salute periconcezionale materno Dieta materna in gravidanza Flusso utero-placentare, funzione della placenta metabolismo fetale Harding JE, Int J Epidemiol 2001;30:15 The “supply line”

Epigenetica ed effetti intergenerazionali Le alterazioni metaboliche indotte nel periodo fetale possono essere trasmesse per diverse generazioni come effetti epigenetici (adattamento per assicurare la sopravvivenza nel periodo postnatale alle generazioni successive) Epigenetica: studio dei cambiamenti ereditari dell’espressione genica non dovuti a mutazioni

Adult Phenotype FETAL PROGRAMMING Genotype ENVIRONMENT Transgenerational Effects

Prevenzione Dieta appropriata in gravidanza MacronutrientiProteine, carboidrati, grassiEnergia, struttura di tessuti e organi VitamineA,B,C,B6,B12, folatiMetabolismo e integrità dei tessuti MineraliCa, Fe, Mg, ZnStruttura di organi e tessuti 1° trimestre: divisioni cellulari, sviluppo di organi nutrienti critici: proteine, ac. folico, vit.B12, Zn 2°-3° trimestre: 90% della crescita nella seconda metà della gravidanza nutrienti critici: proteine, Fe, Ca, Mg, Vit B, omega 3

Prevenzione Allattamento materno Bilanciamento dei nutrienti ottimale Miglior profilo lipidico Calorie sufficienti ma non eccessive Incremento ponderale più lento rispetto all’allattamento artificiale

conclusioni Il periodo prenatale è importante per lo sviluppo di malattie croniche nell’adulto Il basso peso alla nascita è associato ad aumentato rischio di malattia cardiovascolare in età adulta Un rapido recupero ponderale (catch up) aumenta tale rischio Studi sperimentali dimostrano che la malnutrizione materna altera in modo permanente i processi metabolici del feto Le alterazioni metaboliche sono trasmesse alle generazioni successive con meccanismi epigenetici La prevenzione del diabete di tipo 2, dell’obesità e della resistenza insulinica deve tener conto della salute della donna in età riproduttiva, del feto e del neonato