Convulsioni febbrili Semplici e Complesse Antonio Varone

Obiettivi Definire le convulsioni febbrili semplici e complesse Descriverne l’eziologia e fisiopatologia Descrivere i rischi di epilessia Sindromi correlate alle convulsioni febbrili Definire le basi del trattamento

Introduzione Le CF sono le convulsioni più comuni nell’età pediatrica (bambino tra 1 e 10 anni). Khair and Elmagrabi 2015 Sono la principale causa di accesso al pronto soccorso pediatrico Storicamente le CF sono classificate come «benigne» La natura benigna tuttavia va attentamente riconsiderata dato che ci sono un numero di presentazioni atipiche con variabile outcome

Introduzione Lennox fu il primo clinico a studiare la storia e i fattori di rischio di progressione in epilessia (LENNOX, 1949) Van Der Berg et al (1969) : review su tutti i disordini convulsivi del bambino, conclusero che le CF sono «probabilmente» benigne con prognosi generalmente buona, tuttavia possono avere una rara evoluzione in una futura epilessia

Introduzione Ellenberg e Nelson (1978) : incominciarono a distinguere le CF prolungate e ricorrenti con necessità di un trattamento urgente e maggiore attenzione clinica, evidenziando una possibile correlazione con lo sviluppo psicomotorio

Introduzione American Academy of Pediatrics’ (AAP) committee (2000) International League Against Epilepsy (ILAE) (2009) svilupparono linee guide per la gestione delle CF

EPIDEMIOLOGIA Le CF si verificano nel 2 – 3 % dei bambini al di sotto dei 5 anni di età. Picco di incidenza nel secondo anno di vita 460 casi ogni 100.000 bambini (gruppo di età compreso tra 0 – 4 anni) Shinnar, 2003

Definizione Ci sono cronologicamente tre definizioni National Institutes of Health (NIH) (1980) : evento convulsivo che si verifica nel bambino, di solito tra i 3 mesi e i 5 anni di età, associato a febbre con nessuna evidenzia di infezione cerebrale o causa definita ILAE (1993) : stessa definizione ma con estensione dell’età già dal 1° mese di vita, ed escludendo sempre le convulsioni febbrili sintomatiche (da infezione del SNC) o precedenti crisi neonatali.

Definizione American Academy of Pediatrics (AAP) (1999) : Crisi che si verificano nei bambini con febbre con età tra i 6 e 60 mesi senza evidenzia di infezione del SNC, disturbi metabolici o anamnesi per convulsioni senza febbre

Definizione Generalmente i criteri accettati per CF : Convulsione associata a temperatura di 38° o più Al di sotto di 6 anni di vita Senza segni di affezione acuta del SNC Assenza di disturbi metabolici causa di convulsioni Assenza di convulsioni afebbrili precedenti

Definizione : CF Semplici Crisi convulsiva generalizzata di durata non superiore a 15 ‘, non ripetuta nelle 24 ore, in corso di febbre non dovuta ad affezione acuta del SNC, in bambino con età tra i 6 mesi e i 5 anni, senza precedenti neurologici (senza danno pre-, peri o postnatale, normale sviluppo psicomotorio e senza precedenti convulsioni afebbrili) AAP, Pediatrics, 1996; AAP, Pediatrics, 1999; Fukuyama, 1996.

Definizione : CF complessa Crisi convulsiva focale o generalizzata prolungata, durata superiore ai 15’ o ripetuta nelle 24 ore, e/o associata ad anomalie neurologiche post-ictali (paresi post-critica).

CF : eziologia e fisiopatologia Effetto diretto dell’ipertermia ipervetilazione compensatoria alcalosi cerebrale aumento eccitabilità neuronale crisi convulsiva Menkes , 1997 Schumann et al, 2006 (questo non spiega per es. perché alcuni bambini presentano crisi rispetto ad altri ?)

CF : eziologia e fisiopatologia Suscettibilità genetica : ruolo determinante Si basa su un ampio gruppo di varianti genici con conseguente vulnerabilità nello sviluppo neuronale con alterazioni dei canali del sodio, disregolazione ipotalamica, ed eccitabilità sia ippocampale che corticale. Fattori ambientali ( incluse cause non febbrili) possono essere coinvolti attraverso vie disregolatorie metaboliche e neurotropiche Sisodiya S. : Nature Genetics, 2014

CF : eziologia e fisiopatologia Certi canali del sodio nel cervello sono sensibili alla temperatura e possono generare una attività neuronale sincronizzata associato a febbre. Shibasaki et al : J Neurosci 2007 Thomas et al : Ann Neurol 2009

Rischio di prima CF Molti fattori di rischio sono stati suggeriti nell’ indurre la crisi convulsiva : Febbre elevata più rilevante dell’ascesa della temperatura febbrile (Berg,1993) Familiarità per CF in parenti di primo grado (Hampers, 2011) Alterato sviluppo psicomotorio, prolungata permanenza ospedaliera neonatale (più di 28 giorni) Hampers, 2011

CF : SEMPLICE Breve crisi in corso di affezione febbrile Bambini tra i 6 mesi e 5 anni di età Crisi generalizzata, clonica o tonico-clonica Durata inferiore ai 15’ Non ricorrenza nello stesso episodio febbrile Non deficit neurologici Gravers et al, 2012

CF : SEMPLICE Non c’è bisogno di esami di laboratorio di routine, ma gli elettroliti e la glicemia vanno praticati soprattutto se gastroenterite. EEG non è raccomandato Neuroimaging non raccomandate (solo in casi particolari, es. con storia di trauma o manifestazioni neurologiche post-ictali insolite) Mittal R, 2014

CF : SEMPLICI Paziente con età inferiore a 18 mesi Valutare l’opportunità di rachicentesi : i segni e i sintomi di meningite possono essere minimi o assenti in questa età. (Casasoprana et al, 2013) Raccomandato il ricovero

CF Semplici : terapia 1980, Camfied et al : terapia con fenobarbital riduceva la ricorrenza di crisi dal 25 al 5%, tuttavia effetti collaterali significativi erano descritti in circa il 40% dei pazienti. 1980, Ngwane e Bower : confronto tra valproato sodico, fenobarbital e placebo. Recidiva di crisi solo nel 4% con VPA rispetto al 35% nel gruppo di controllo. VPA molto efficace nel trattare le CF senza riscontro di gravi effetti collaterali

CF SEMPLICI : nuovo concetto «terapia intermittente» 1993, Rosman et al : la terapia intermittente durante la febbre con diazepam in pazienti a rischio di recidive di CF riduceva significativamente la ricorrenza di crisi 1993, Schnaiderman et al : efficacia di antipiretici nel prevenire le CF. L’uso continuativo o intermittente di antipiretici non sembra essere di aiuto nel prevenire le convulsioni febbrili

CF SEMPLICI : diazepam rettale versus midazolam oromucosale 2005, Scott R.C. : (bambini con età tra 1 e 4 anni e crisi prolungate più di 5’) Midazolam efficace nel 54% di tutti i tipi di crisi rispetto al 27% del diazepam. Conclusione : midazolam oromucosale è più efficace e può essere considerato il farmaco di prima scelta nelle crisi prolungate, incluse le CF.

Camfield P et al : Are febrile seizures an indication for intermittent benzodiazepine treatment, and if so, in which cases? Epileptic Disorders. 2014 I candidati ideali a ricevere terapia sono: Bambini con storia di convulsioni febbrili prolungate più di 10’ Pazienti con genitori ansiosi o inadeguati ad affrontare la crisi. Pazienti con difficoltà logistiche e accesso a strutture sanitarie non facile

CF COMPLESSE : crisi con alcune caratteristiche atipiche Età al di fuori del range di età tipico Crisi focali Crisi prolungate oltre i 15’ Crisi ricorrenti nella stessa giornata Pazienti con necessità di ricovero prolungato Khair and Elmagabri, 2015

CF COMPLESSE 1989,Pavone et al : follow up in 222 pazienti con CF dopo i 6 anni di età 42% ebbero crisi convulsive febbrili e afebbrili. Il rischio di recidiva di CF era del 36% Il rischio di epilessia : 15% (significativamente alto rispetto al rischio della popolazione generale)

RISCHIO DI EPILESSIA Verity CM and Golding J : Risk of epilepsy after febrile convulsions : a national cohort study. British Medical Journal, 1991 : Nessuna differenza rispetto alla popolazione generale

RISCHIO DI EPILESSIA TSAI ML and HUNG KL : Risk factors for subsequent epilepsy after febrile convulsions. Journal of the Formosan Medical Association, 1995 Preesistente alterato sviluppo psicomotorio Familiarità per epilessia CF complesse (due o più fattori) aumentano di 4 volte il rischio di epilessia

RISCHIO DI EPILESSIA BERG A and SHINNAR S : Unprovoked seizures in children with febrile seizures : short-term outcome. Neurology, 1996 CF complesse e familiarità per epilessia comportano un rischio significativamente più elevato di sviluppo di epilessia Correlazione con bassa temperatura all’esordio della CF, durata della crisi e ricovero prolungato

RISCHIO DI EPILESSIA FRENCH JA : Febrile seizures : possible outcomes. Neurology, 2012 Il rischio di epilessia è significativamente più alto se le CF semplici sono frequenti

Fenotipi Clinici : sindromi epilettiche associate a CF I progressi della biologia molecolare e l’associazione di sindromi epilettiche e CF ha permesso di definire vari fenotipi clinici di CF che costituiscono un continuum neurobiologico che va dalle singole CF semplici all’estremo di CF complesse rappresentate dalla sindrome di Dravet

FENOTIPI CLINICI di CF Convulsioni febbrili (CF) Convulsioni febbrili Plus (CF+) Epilessia generalizzata con convulsioni febbrili plus (GEFS +) Epilessia mioclonica astatica (sindrome di Doose) (EMA) Epilessia mioclonica grave (sindrome di Dravet) (EMS) Epilessia circoscritta a bambini con o senza ritardo mentale (EFMR) Sindrome epilettica associata a infezione febbrile (FIRES)

Convulsioni febbrili plus (CF+) Elevata tendenza familiare Inizio precoce : prima dei 6 mesi Persistenza dopo i 6 anni Scomparsa dopo gli 11 anni Se persistono sono di difficile controllo I bambini possono presentare crisi afebbrili Panayiotopoulos CP, 2005

Convulsioni febbrili plus Le convulsioni febbrili complesse, prolungate o focalizzate, o CF plus dopo i 5 anni possono evolvere in una epilessia del lobo temporale o in una sindrome di Dravet, ma anche regredire e non dare alcuna sequela Nieto Barrera M, 2007; Caraballo R, 2009

Convulsioni febbrili plus L’elemento diagnostico della CF+ è la persistenza delle convulsioni generalizzate dopo i 5 anni e non tanto la presenza o meno di febbre. In alcuni bambini con CF+ le prime convulsioni con febbre si verificano dopo i 6 anni

GEFS PLUS : EPILESSIA GENERALIZZATA CON CRISI FEBBRILI Sindrome familiare eterogenea in pazienti con convulsioni febbrili, spesso dopo i 6 anni di età, e crisi afebbrili Le crisi variano nella loro frequenza, semeologia e risposta al trattamento Neuroimaging di solito nella norma Alcuni pazienti hanno deficit intellettivi (disordine da considerare una encefalopatia epilettica ?) Gourfinkel, 2004

GFS +: tre gruppi in base alla mutazione dei geni che codificano i canali del sodio GEFS+ tipo 1 : mutazione del gene SCN1B GEFS+ tipo 2 : mutazione gene SCN1A GEFS+ tipo 3 : mutazione gene GABRG 2 Polizzi et al, 2012

GEFS + SCN1A si localizza in 2q24.3 si associa al tipo 2 ma è stato associato anche a molte sindromi neurologiche : Sindrome di Ohtahara (Encefalopatia epilettica infantile precoce) Sindrome di Dravet (epilessia mioclonica grave dell’infanzia) Epilessia intrattabile del bambino con crisi tonico-cloniche generalizzate (ICE-GTC) Sindrome di Doose (epilessia mioclonica astatica) Crisi parziali migranti maligne dell’infanzia Emicrania emiplegica familiare tipo 3 Lim BC et al, 2015

FIRES : SINDROME EPILETTICA ASSOCIATA A INFEZIONE FEBBRILE Sindrome emergente con CF e Epilessia Prevalenza 1 : 100000 bambini (ma sottostimata) Molti pazienti sono trai 3 e i 15 anni (>M) Possibile familiarità, ma nessuno fattore genetico identificato Eziologia non nota, proposti fattori infiammatori e immunologici, ma non confermati Nessuna chiara evidenzia di correlazione con disfunzione mitocondriale Caraballo et al, 2013

FIRES : CLINICA TRE FASI 1° fase : CF Semplici 2° fase : dopo qualche giorno convulsioni ricorrenti fino a un vero stato di male refrattario, in assenza di compromissione neurologica 3° fase : cronica, con epilessia resistente e compromissione grave neurologica Howell et al, 2012

FIRES : ASPETTI CLINICI Le crisi si scatenano unicamente durante la febbre Sono all’inizio focali, ma comune evoluzione in crisi generalizzate Compromissione neurologica include : difficoltà motorie e dell’apprendimento, modificazioni comportamentali, deficit di memoria EEG : attività epilettiforme ictale frontale e temporale su un rallentamento dell’AEC diffuso Neuroimaging : inizialmente normale, poi progressiva atrofia cerebrale con o senza iperintensità temporale Caraballo et al, 2013

FIRES : TERAPIA Antiepilettici spesso inefficaci Necessità di benzodiazepine ad alte dosi Immunoglobuline poco efficaci, steroidi buona efficacia in alcuni report Dieta chetogenica significativamente efficace in alcune casistiche Prognosi comunque grave con possibile mortalità Sakuma et al, 2010, Nabbout et al, 2010

AFS : CRISI FEBBRILI AFEBBRILI Disordine distinto non associato ad altre sindromi con crisi febbrili Sono bambini che hanno crisi provocate senza evidenza di febbre all’inizio delle crisi ma hanno definiti sintomi e segni di infezione minore, di solito gastrointestinale o respiratoria Tipica è la gastroenterite da rotavirus (associata in molti studi a crisi febbrili e afebbrili) (Kang et al,2013) Virosi respiratorie (es. influenza A) (Tsuge et al,2014)

AFS : RISCHIO DI EPILESSIA Il rischio di successiva epilessia è più alto della popolazione normale : 7,5% (Lee WL and Ong HT, 2004) Rischio basso e nessuna significativa differenza tra i gruppi con e senza febbre (Lee EJ and KIM WS, 2007) Crisi correlate a infezione gastrointestinale hanno outcome buono e basso rischio di epilessia futura a differenza delle crisi correlate a malattia respiratoria. (Zhang et al, 2014)

CF e sclerosi temporale mesiale Significativa correlazione tra CF e MTS (Cendes F,2004) Non è chiaro qual è l’evento iniziale : CF causa MTS con epilessia successiva, o MTS induce CF e epilessia (epilessia del lobo temporale) La spiegazione più verosimile è che entrambi le CF complesse e MTS hanno un condiviso background genetico, da valutare negli studi futuri (Sanon et al, 2012)

STATO EPILETTICO FEBBRILE CF con durata più di 30 minuti Conoscenze attuali : FEBSTAT Study (Hesdorffer et al, 2013): Picco di età tra i 12 e 24 mesi, rara dopo i 5 anni Incidenza : 4 per 100.000 per anno 2/3 delle crisi sono generalizzate, 1/3 focali Non è chiaro perché alcuni bambini presentano crisi prolungate e /o stato di male e altri no RM mostra edema ippocampale in metà dei pazienti dal terzo giorno di crisi (Lewis et al,2014)

Stato Epilettico Febbrile 2014,Seinfeld et al : gli antipiretici non sembrano ridurre la durata dello stato critico e non c’è evidenza che lo FSE possa aumentare il rischio di epilessia 2015, Nishiyama et al : fattori prognostici sfavorevoli sono : sesso maschile, Temperatura corporea all’inizio dello FSE sopra i 40°, durata della crisi più di tre ore e la presenza di stato epilettico nonconvulsivo

Vaccinazioni e CF 2011,Epilepsia. Cendes et al : le CF dopo vaccinazioni non sono differenti dalle CF da altre cause. 2014, Vaccine. Tartof et al : il rischio di ospedalizzazione e decorso clinico non sono differenti tra le CF associate a vaccinazioni e CF associate ad altre patologie

Vaccinazioni e CF CF postvaccini sono rare e spesso si verificano nei tre giorni dopo la somministrazione di vaccini vivi attenuati La somministrazione concomitante di più vaccini potrebbe incrementare il rischio di CF Principi N and Esposito, 2013

Vaccinazioni e CF Tuttavia alcuni bambini sviluppano CF e una encefalopatia dopo CF associate a vaccinazione. Sono bambini che hanno una mutazione genetica dei canali del sodio che è responsabile delle gravi crisi e della encefalopatia

Vaccinazioni e CF La CF in questi casi è la prima manifestazione della sindrome di Dravet Le vaccinazioni possono scatenare le crisi in un terzo di pazienti con sindrome di Dravet (Cendes,2011) Sia la AAP che WHO raccomandano di non bloccare o modificare il programma di vaccinazioni dopo una CF, anche nei bambini con mutazione genetica Seinfeld S and Pellock JM, 2013

Vaccinazioni e CF Bambini con età inferiore ai 2 anni hanno un rischio incrementato di CF dopo la prima dose di vaccino per il morbillo quando è somministrato con il vaccino della rosolia ( Klein et al, Pediatrics. 2010) Nei bambini sopra i 4 anni il vaccino anti-morbillo non incrementa il rischio di CF indipendentemente dalla somministrazione contemporanea del vaccino della rosolia (Klein et al, Pediatrics, 2012)

Vaccinazioni e CF L’utilizzo di antipiretici in corso di vaccinazioni potenzialmente febbrili può essere una pratica ragionevole nei bambini a rischio di CF (Kohl et al,2004) Attualmente, non vi è sufficiente evidenza per suggerire l’uso di altri farmaci come misura preventiva per le CF dopo vaccinazione per i bambini a rischio (Chung S, 2014)

CONCLUSIONI Le convulsioni febbrili sono generalmente benigne, tuttavia possono evolvere in crisi di difficile controllo, condizionando la qualità di vita dei bambini.

CONCLUSIONI Non sono ancora totalmente chiari i meccanismi eziopatogenetici alla base delle CF Verosimilmente vi è uno spettro unico che inizia con le CF semplici e complesse, poi include le CF+, GEFS+, fino alle gravi sindromi epilettiche (es. Sindrome di Dravet) che richiedono una rapida diagnosi e precoce trattamento per prevenire danni gravi soprattutto sullo sviluppo psicomotorio del bambino

CONCLUSIONI Fattori di rischio di recidiva delle CF : Storia familiare di CF Età di inizio prima dei 18 mesi Bassa temperatura all’esordio della convulsione febbrile Frequenti episodi febbrili

CONCLUSIONI Fattori di rischio per lo sviluppo di epilessia dopo CF : Alterato sviluppo psicomotorio, prematurità, molte crisi in corso di singolo episodio febbrile, anomalie epilettiche all’EEG CF Semplici : rischio 1 -1,5% (0,5% popolazione generale) CF complesse, incluso FSE : rischio 4 – 15% Storia familiare di epilessia

CONCLUSIONI : Terapia Non evidenzia che qualsiasi terapia delle CF prevenga l’epilessia Il fenobarbital e il valproato sodico sono efficaci nel prevenire le recidive di CF La terapia intermittente con midazolam o diazepam è efficace nel prevenire le recidive

CONCLUSIONI : terapia Tuttavia non è raccomandata, possibile se : Frequenti convulsioni in breve tempo Storia di convulsioni prolungate o FSE e non pronta interruzione farmacologica Genitori inaffidabili Condizioni logistiche non favorevoli

CONCLUSIONI LA GENETICA CONTINUA AD OCCUPARE UN RUOLO FONDAMENTALE STUDI GENETICI, IMMUNOLOGICI E METABOLICI PERMETTERANNO DI CHIARIRE I MECCANISMI DELLE CF E LE DIFFERENTI SINDROMI CON INEVITABILI IMPLICAZIONI SULLA TERAPIA E PROGNOSI

SME definito : STEP 2 Farmaci long-acting fenitoina e.v. - azione terapeutica più lenta ( 10 - 30 minuti) - durata d’azione 12 - 24 ore - dose 15 -20 mg / Kg (max 1 gr) - diluita con Fisiologica 10 mg/ml - somministrata lentamente: 50 mg/minuto o 1 mg/Kg/min ( in circa 30 minuti) Vena di grosso calibro, rischio flebite Monitoraggio ECG e Pressione

Fenobarbital e.v. - dose di attacco: 5 - 20 mg/Kg (max 1 gr) - velocità non superiore a 1 mg/Kg/min. - per via i.m. (se non accesso venoso) - azione entro 15 -20 minuti e per più di 24 ore - può dare sedazione , ipotensione e depressione respiratoria (specie con benzodiazepine) monitoraggio : ECG, PA e SPO2

Trattamento dello stato di male mantieni pervietà delle vie aeree, somministra O2, trova un accesso venoso, esegui i primi accertamenti Considera l’opportunità di somministrare glucosio e.v, piridossina Benzodiazepine: diazepam o lorazepam o midazolam Non risposta dopo 5 minuti Ripeti 1 - 2 volte Fenitoina o fosfenitoina 15-20 mg/Kg e.v. Non risposta dopo 15 minuti Fenobarbital 20 mg/Kg e.v. in 2 dosi Non risposta dopo 20 minuti Rianimazione (anestesia generale o coma barbiturico)

SME in pediatria : midazolam versus diazepam Meta-analisi di 6 studi : n° 774 Midazolam non ev altrettanto efficace del diazepam ev Midazolam orale superiore a diazepam rettale nell’ottenere il controllo delle crisi McMullan J et al,2010

Possibile flow chart Santobono crisi convulsiva > 5’ No ev Si ev Midazolam oromucosale 0.5 mg/kg o endonasale 0.2 mg/kg Midazolam ev 0.1 – 0.2 mg/kg Inefficacia dopo 5’ Se persiste dopo 5 ‘ ripetere stessa dose di midazolam ev Inefficacia : rianimatore per terapia intensiva e step 2 di terapia Risoluzione, eventuale somministrazione in infusione continua di midazolam 0.05 – 0.4mg/kg/h Inefficacia : step 3 di terapia