POLICITEMIA VERA

POLICITEMIA Malattia neoplastica monoclonale, caratterizzata da prevalente produzione di eritrociti, spesso associata a leucocitosi e/o piastrinosi. A livello midollare coesistono due popolazioni di cellule staminali: una neoplastica, una normale Rapporto maschi/femmine 2:1 Età media alla diagnosi: 60 anni

Policitemia Vera (PV) La PV o eritrocitosi è una condizione associata ad aumento della massa eritrocitaria può essere associata ad incremento dei bianchi e delle piastrine Massa eritrocitaria normale: Donne: 23-29 ml/Kg Uomini: 26-32 ml/Kg

Incidenza e patogenesi della PV Incidenza: Malattia con incidenza tra la 5° e 6° decade di vita Patogenesi: Disordine monoclonale coinvolgente le cellule staminali ematopoietiche: ciò porta ad una proliferazione autonoma della linea mieloide, eritroide e megacariocitaria. Tuttavia la componente eritroide è preminente ed indipendente dai livelli di eritropoietina

Diagnosi della PV Diagnosi: Elevati livelli di Hb ed Hct (attenzione alla pseduopolicitemia, valuatare massa eritrocitaria) Distinguere tra eritrocitosi secondaria e PV(malattia mieloproliferativa)

Diagnosi differenziale Primaria: PV, eritrocitosi pura Secondaria: Eritrocitosi da ridotta ossigenazione (BPCO, shunt cardiaco destro-sinistro, anomalie dissociazione Hb) Aumento anomalo della EPO (malattie renali,tumori secernenti EPO, somministrazione di androgeni) Psuedopoliglobulia (da emoconcentrazione)

Criteri per la diagnosi differenziale Riscontro Diagnosi differenziale Massa eritrocitaria normale Stop al work-up diagnostico per la PV Emogasanalisi normale Esclude patologie respiratorie croniche EPO normale Esclude un tumore EPO secernente Eco (o scintigrafia) renale normale Esclude tumori o cisti renali

POLICITEMIA ESAMI UTILI PER LA DIAGNOSI Emocromo Rx torace Ecografia epato-splenica-renale Emogasanalisi Prove di funzionalità respiratoria (Volemia) Dosaggio (PAL),EPO, (Agoaspirato midollare,Biopsia ossea)

POLICITEMIA LABORATORIO Sangue periferico Hb >16.5 F; >18.5M; Ht > 47 F; >55 M G.B. e Plts elevati Volemia Massa eritrocitaria > 32 ml/Kg F; > 36 ml/kg M. Emogasanalisi Saturazione Ossigeno > 92% Sierologia fosfatasi alcaline leucocitarie aumentate, EPO normale o diminuita, aumento vit. B12

Criteri WHO 2008 per PV Criteri maggiori 1 Aumento Hb > 18.5 M, > 16.5 F o Hb > 17 M o 15F se associata ad incremento di > 2 gr da livelli basali senza terapia marziale 2 Presenza mutazione JAK 2 V617F o di altre anomalie citogenetiche (escluso BCR/ABL) Criteri minori 1 Mieloproliferazione midollare trilineare 2 Livelli EPO normali o bassi 3 Colonie eritroidi endogene:crescita spontanee Per la diagnosi: presenza dei 2 criteri maggiori e 1 criterio minore oppure del primo criterio maggiore e di 2 criteri minori

Manifestazioni cliniche della PV Aspecifiche: Eritrocitosi ed iperviscosità (deficit circolatori, cefalea, angina, ) Anomalia della funzione piastrinica (TEV, emorragia) Aumento della mieloproliferazione (splenomegalia -75% dei casi-, prurito – 40% dei casi da aumentato rilascio di istamina) Aumento citochine (prurito)

Reperti di Laboratorio (emocromo) Sangue periferico (emocromo): Aumento della Hb e del Hct Leucocitosi e granulocitosi (nel 60% con aumento dei basofili con aumento LAP) Trombocitosi (tra 400.000 e 800.000 mmc3, nel 50% dei pazienti)

Reperti di Laboratorio (midollo) Iperplasia del midollo: Assenza (o riduzione del Fe++), in caso di emorragia gastrica Anomalia delle cellule staminali (citogenetica, alterazioni nel 30% dei pazienti non trattati e nel 50% di quelli che ricevono alchilanti)

Reperti di Laboratorio (varie) Altre anomalie: Incremento di istamina, (90% dei casi) Aumento Vitamina B12 (75% dei casi) Iperuricemia (alto turno over midollare)

Decorso e prognosi Nel paziente non trattato la sopravvivenza è di circa 1-3 anni. La terapia allunga la sopravvivenza a 10-15 aa Cause di mortalità: Trombosi (venose e arteriose), nel 15-60% dei casi Emorragie, nel 15-35% dei casi Ulcera peptica, a causa dell’aumento dell’istamina Pancitopenia e mielofibrosi, nel 3-10% dei casi (fase “spenta” della PV) Trasformazione leucemica, nell’1% dei pazienti sottoposti a sola flebotomia

Risk stratification in polycythemia vera (PV) and essential thrombocythemia based on thrombotic risk.* Risk Category Age > 60 years or History of Thrombosis Cardiovascular Risk Factors Low no Intermediate yes High *Cardiovascular risk factors include hypertension, hypercholesterolemia, diabetes, smoking, and congestive heart failure. Extreme thrombocytosis (platelet count > 1500 x 109/L) is a risk factor for bleeding. Its role as a risk factor for thrombosis in PV is uncertain.

TERAPIA R1)Riduzione della iperviscosità, (mantenere un ematocrito < 45-% ) Salasso Terapia citoriduttiva 2)Controllo della mieloproliferazione, in caso di aumento WBC e PLT e splenomegalia ( idrossiurea, agenti alchilanti quali clorambucil e melphalan)

An algorithm of treatment recommendations in patients with polycythemia vera (PV)

POLICITEMIA Evoluzione in: mielofibrosi LANL Cause di morte: complicanze cardiovascolari

MIEOLOFIBROSI IDIOPATICA

MIELOFIBROSI IDIOPATICA Patologia neoplastica della cellula staminale mieloide. Proliferazione secondaria, reattiva dei fibroblasti, per la produzione, da parte dei megacariociti, di fattori di crescita dei fibroblasti

MIELOFIBROSI IDIOPATICA Eziopatogenesi Il ruolo nella genesi della fibrosi da parte dei megacariociti è dimostrato da: 1) Iperplasia megacariocitaria 2) Incremento dei progenitori megacariocitari

MIELOFIBROSI IDIOPATICA Eziopatogenesi La proliferazione dei fibroblasti è dovuta a: liberazione, da parte dei megacariociti e delle piastrine, di fattori di crescita; PDGF (platelet derived growth factor) TGF (trasforming growth factor) EGF (epidermal growth factor) bFGF (basic fibroblastic growth factor)

MIELOFIBROSI IDIOPATICA Incidenza: 60-70 aa. Maggiore frequenza nel sesso maschile

Mielofibrosi Idiopatica con MM Patologia caratterizzata da midollo ipocellulare e fibrotico, osteosclerosi ed angiogenesi. Tipica la ematopoiesi extramidolare a livello della milza e fegato. Ha eziologia sconosciuta. L’origine da una singola cellula staminale

Mielofibrosi Idiopatica con MM Sono presenti alterazioni cromosomiche (13q-) e traslocazione t(1;13) Il PDGF sembra essere responsabile della fibrosi Può presentarsi de novo o rappresentare l’evoluzione della PV o della TE

Classificazione WHO 2008 Criteri maggiori Presenza di proliferazione di megacariociti atipci, con incremento della trama reticolinica e/o fibrosi oppure in assenza di significatica fibrosi reticolinica, i cambiamenti megacariocitari devono essere accompagnati da incremento della cellularità midollare con proliferazione granulocitaria e spesso diminuita emopoiesi (fase pre-fibrotica) Assenza dei criteri WHO per la diagnosi di PV, LMCr SMD o altre neoplasie mieloidi Dimostrazione JAK2 V617F o altri marcatori clonalità o, in assenza di marcatori clonali, assenza di fibrosi midollare dovuta a patologie infiammatorie o neoplastiche. Criteri minori Leucoeritroblastosi Incremento LDH Anemia Splenomegalia palpabile Per la diagnosi: Tutti e 3 i criteri maggori + 2 criteri minori

Manifestazioni cliniche della MI (MMA) Le manifestazioni predominanti sono legate all’organo-megalia e all’ipermetabolismo (aumentato turn-over cellulare) Perdita di peso (splenomegalia) Dolore addominale (epato-splenomegalia) Fatica, stanchezza, sudorazione notturna e febbre Dolore osseo (fibrosi midollare ed ematopoiesi inefficace)

MIELOFIBROSI IDIOPATICA CLINICA Splenomegalia (emopoiesi extramidollare) Epatomegalia (emopoiesi extramidollare, ipertensione portale) Astenia,tensione addominale, Febbre

MIELOFIBROSI IDIOPATICA LABORATORIO Sangue venoso periferico: anemia normocitica,normocromica, con dacriociti leucocitosi, con elementi immaturi in circolo piastrinosi o piastrinopenia Agoaspirato midollare: punctio sicca Biopsia ossea: fibrosi

Presenza di numerosi dacriociti nel sangue periferico: condizione tipica della mieloftisi

MIELOFIBROSI IDIOPATICA BIOPSIA OSSEA Si distinguono 4 stadi: Stadio I: ipercellularità midollare,addensamento focale del reticolo argentofilo Stadio II: ulteriore aumento della cellularità,maggiore ispessimento del reticolo Stadio III: riduzione della cellularità, ispessimento delle fibre reticolari,neogenesi ossea Stadio IV: marcata ipocellularità, fibrosi diffusa, accentuazione della neogenesi ossea

MIELOFIBROSI IDIOPATICA Evoluzione in: LANL (10-15%) Cause di morte: cachessia infezioni insufficienza cardiorespiratoria

MIELOFIBROSI IDIOPATICA sindrome mieloproliferativa cronica fibrosi midollare metaplasia mieloide extramidollare elementi immaturi granulo-eritroblastici in circolo anisopoichilocitosi;dacriociti splenomegalia

MIELOFIBROSI IDIOPATICA TERAPIA Trapianto di midollo osseo allogenico (in soggetti giovani, con donatore compatibile) Idrossiurea Splenectomia

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE Incremento del numero e del volume dei megacariociti. Aumento di piastrine morfo-funzionalmente abnormi. Le CFU-MK danno origine a: colonie dal volume elevato, poco sensibili a fattori inibenti la megacariocitopoiesi

TROMBICITEMIA ESSENZIALE DIAGNOSI Diagnosi di esclusione, con: le altre sindromi mieloproliferative croniche le trombocitosi secondarie

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE Trombocitosi secondarie: fisiologiche: esercizio fisico parto patologiche: m. infiammatorie croniche splenectomia carenza di ferro malattie infettive rapida ripresa midollare

Classificazione WHO 2008 Per la diagnosi: Piastrinosi stabile oltre 450.000/mmc Biopsia osteomidollare: proliferazione solo della linea megacariocitaria, con incremento megacariociti maturi e giganti. Assenza criteri WHO per la diagnosi PV, MFI, LMC, SMD o altre neoplasie mieloidi Mutazione JAK2 V617F o di altro marcatore clonale, non evidenza di trombocitosi reattiva Per la diagnosi: Presenza di tutti e 4 i criteri

Diagnosi differenziale Criteri per la diagnosi differenziale Riscontro Diagnosi differenziale Hg < 13 g/dl o massa eritrocitaria normale Esclude la presenza di PV Ferro colorabile nel midollo o fallimento di 1 mese di terapia marziale Elimina la trombocitosi come causa di deficit di ferro Assenza del cromosoma Philadelphia (Ph) Esclude la LMC (90% dei casi positivi) Fibrosi del midollo assente o meno di 1/3 della biopsia senza splenomegalia e reazione leucoeritroblastica Esclude la mielofibrosi idiopatica (o MMA) Assenza di trombocitosi reattiva Esclude la presenza di malattie infiammatorie croniche, deficit di ferro, asplenia, tumori

TROMBOSITEMIA ESSENZIALE E TROMBOCITOSI SECONDARIE

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE Esami utili per la diagnosi Emocromo Agoaspirato midollare Biopsia ossea Citogenetica Rx torace Ecografia addome-pelvi Ferritina

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE CLINICA Prevalenza nel sesso femminile Età media di insorgenza: 60 anni Spesso assenza di sintomi alla diagnosi Sintomatologia emorragica Trombosi

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE TERAPIA Soggetti giovani (<60 anni) se asintomatici e Plts < 1.000.000/mmc: osservazione se sintomatici e/o Plts > 1.000.000/mmc: anagrelide (II linea) interferone idrossiurea Soggetti > 60 anni