Echinococcosi ossea-muscolare recidivante XIV Congresso Nazionale SIMIT Catania – 08 Novembre 2015 Echinococcosi ossea-muscolare recidivante trattata con successo con l’associazione praziquantel-albendazolo per 5 mesi Beltrame Anna1, Merelli Maria2, Duranti Silvia2, Della Siega Paola2, Tais Stefano1, Bassetti Matteo2. 1Centro per le Malattie Tropicali, Ospedale Sacro Cuore – Don Calabria, Negrar (VR) 2Clinica Malattie Infettive, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Udine, Udine WHO Collaborating Center on strongyloidiasis and other intestinal parasitic infections

Echinococcosi Cistica (EC) Introduzione Echinococcosi Cistica (EC) encefalo 3% polmone 20% fegato 70% osso 0.4-4% muscolo <1% Song XH, et al. Bone hydatid disease. Postgrad Med J 2007;536-542

Echinococcosi Ossea (EO) Introduzione Echinococcosi Ossea (EO) Steinmetz S, et al. J Antimicrob Chemother 2014;69:821-826

Echinococcosi ossea (EO): Terapia chirurgica + medica (albendazolo 400 mg BID) Intern J Infect Dis 2015;33:114-119

Echinococcosi ossea (EO): trattamento Questioni aperte Terapia chirurgica quali sono i margini ossei sani?…. Terapia medica quale è il dosaggio di albendazolo efficace per la penetrazione nell’osso quale è la durata della terapia medica… continuativa?.... per anni?... …lifelong?... l’associazione albendazolo praziquantel è più efficace?

Echinococcosi ossea: trattamento Studi di farmacocinetica albendazole sulfoxide (metabolita att.) ABZ 400 mg + PZQ 40 mg/Kg AUC >4.5 ABZ 400 mg + cibo AUC > 8 volte ABZ 400 mg + cibo + PZQ 40 mg/kg AUC > 12 volte Homeida et al. Ann Trop Med Parasitol 1994;88:551-9 albendazole sulfoxide (metabolita att.) ABZ 400 mg BID + PZQ 20 mg/Kg AUC >50% ABZ 400 mg BID + placebo Garcia et al. Br J Clin Pharmacol 2011;72:77-84 ABZ = albendazolo PZQ= praziquantel

Caso clinico 19/12/2008 Clinica Malattie Infettive di Udine, ambulatorio Donna italiana (Bari) di 41 anni afferiva per recidiva di echinococcosi osseo muscolare della gamba destra Anamnesi patologica remota 1993 (Roma): dolore tibia destra con difficoltà a camminare. Valutazione ortopedica per sospetta neoplasia ossea. Intervento chirurgico di rimozione epifisi prossimale e terzo superiore diafisi peroneale destra (senza terapia medica). Esame istologico: cisti da echinococco. 1998 (Bari): I recidiva. Incremento della tumefazione con necessità di re-intervenire chirurgicamente (senza terapia medica) 2006 (Bari): II recidiva. Valutazione infettivologica. Consigliata terapia medica (albendazolo 400 mg/12h per 3 mesi).

Caso clinico Anamnesi patologica prossima 08/12/2008 (Latisana): III recidiva. Dolore acuto alla tibia destra con fuoriuscita di liquido giallastro-ematico da una fistola (rottura della cisti). Valutazione ortopedica con pulizia chirurgica e drenaggio con richiesta valutazione infettivologica. Esami al baseline (19/12/2008): GB 6530 (Eo 170), IgE 96.7 kUI/L, AST 24 UI/L, ALT 41 UI/L sierologia per echinococco, Laboratorio Ospedale Sacro Cuore D. Calabria di Negrar (VR), Cellognost IHA (Germany) 1:1024 (positivo>64), DRG ELISA (Germany) 20 (positivo >10) TC total body: assenza di altre localizzazioni Terapia medica: albendazolo 400 mg/12h + controllo mensile AST ALT

Caso clinico Terapia chirurgica (09/01/2009) Incisione cutanea di circa 10 cm longitudinale a livello della cresta tibiale. Si individua tessuto infiltrato di blu di metilene che si asporta (A) e si arriva a livello del terzo medio lateralmente dove si individua zona di osteolisi che si asporta (B). Esame istologico: (A) = parete cistica di cm 3x20.5 a superfici irregolari con infiltrati linfoplasmacellulari; sulla superficie si osservano inoltre numerosi istiociti anche multinucleati, talora adesi a materiale eosinofilo (B) = plurimi frammenti di tessuto osseo con trabecole ossee addensate a fibrosi nelle lacune senza componenti morfologici riferibili a echinococco

Caso clinico Follow up clinico e sierologico in regime di DH 26/02/09 sierologia per echinococco, IHA 1:512 (positivo>64), ELISA 30 (positivo >10) 08/05/09 sierologia per echinococco, IHA 1:128 (positivo>64), ELISA 30 (positivo >10) 03/07/09 sierologia per echinococco, IHA 1:64 (positivo>64), ELISA 19 (positivo >10) 5/08/09 visita Clinicamente stabile Riduzione del titolo anticorpale Scarsa compliance della paziente Stop terapia medica (8 mesi di albendazolo)

Caso clinico 04/03/2010: IV recidiva. tumefazione dolente e dolore alla marcia

Caso clinico 3/4/10 TC arto inferiore: a livello dei tessuti molli sul versante mediale presenza di 6 formazioni rotondeggianti, ipodense, di verosimile natura cistica con margini iperdensi che assumono modicamente contrasto (11.2x12.6 mm, 7.1x7 mm, 5.1x6.6 mm, 6.5x4.5 mm, 10.7x10.4 mm, 4.3x8.6 mm), non sembrano evidenziarsi lesioni ossee di tipo erosivo. 30/04/10 Terapia medica: albendazolo 400 mg/12 h

20/05/10: intervento chirurgico: … 20/05/10: intervento chirurgico: ….abbondante materiale purulento …nel contesto dei tessuti molli numerose neoformazioni di piccole dimensioni e di colore giallastro compatibili con cisti da echinococco che si asportano…. Esame colturale: negativo Esame istologico: plurimi focolai di flogosi linfoplasmacitoide con componente granulocitoide con componente granulocitaria, neutrofila e eosinofila e gigantocellulare disposta attorno a parete di cisti collassata con aspetto luminato Terapia medica: amoxi/clav. 1g/8 h e levofloxacina 500 mg/12 h per 14 giorni

Caso clinico Follow up clinico e sierologico in regime di DH 24/06/10 sierologia per echinococco, IHA 1:512 (positivo>64), ELISA 31.2 (positivo >10) 16/10/10 sierologia per echinococco, IHA 1:128 (positivo>64), ELISA 16.04 (positivo >10) 09/05/11 sierologia per echinococco, IHA 1:64 (positivo>64), ELISA 12.98 (positivo >10) 26/10/11 sierologia per echinococco, IHA 1:16 (positivo>64), ELISA 16.22 (positivo >10) 26/10/11 RMN ginocchio e gamba dx con mdc: …invariata la minuta areola con aspetto cistico in corrispondenza della regione metafisaria della tibia. Apprezzabile sfumata impregnazione contrastografica in corrispondenza del tessuto sottocutaneo nei settori anteriori….

Caso clinico 29/11/2011 visita Clinicamente e radiologicamente stabile Riduzione del titolo anticorpale Scarsa compliance della paziente Stop terapia medica (20 mesi di albendazolo) Follow up clinico e sierologico in regime di DH 26/03/12 sierologia per echinococco, IHA 1:64 (positivo>64), ELISA 14.97 (positivo >10) 14/11/12 sierologia per echinococco, IHA 1:64 (positivo>64), ELISA 27.47 (positivo >10)

Caso clinico 14/11/12 RMN gamba dx con mdc: …Comparse nel piano sottocutaneo profondo, sul versante laterale del terzo superiore di gamba a ridosso della fascia muscolare superficiale, due minute formazioni ovalari contigue (9 e 4 mm) con segnale di tipo liquido ed impregnazione periferica a cercine compatibili con nuove lesioni cistiche….. 27/12/12 V recidiva. Dolore alla deambulazione e alla palpazione Terapia medica: albendazolo 400 mg/12 h

Caso clinico 22/07/13: intervento chirurgico: ….per piani si isola una formazione rotondeggiante contenuta all’interno della fascia della gamba, che viene asportata in toto. Successivamente ci si approfonda all’interspazio tra la corticale della tibia ed il piano muscolare, asportando una formazione ovalare a margini non ben distinti che impronta la corticale ossea della tibia…. 22/01/14 RMN ginocchio e gamba dx con mdc: …non più evidente la formazione cistica nel terzo prossimale della diafisi tibiale nel contesto del muscolo tibiale anteriore …. Non più evidenti anche le due più minute formazioni ovalari contigue precedentemente descritte nel piano sottocutaneo profondo, sul versante laterale del terzo superiore di gamba…. 24/01/14 sierologia per echinococco, IHA 1:64 (positivo>64), ELISA 11.34 (positivo >10)

Caso clinico 28/01/14 Potenziamento della terapia medica: aggiunta all’albendazolo di praziquantel 600 mg cp, 3 cp + 3 cp (40 mg/Kg distanziate di 4 h) 18/02/14 riduzione del praziquantel 600 mg cp, 2 cp + 2 cp (30 mg/Kg distanziate di 4 h) per intolleranza (malessere, vertigine, nausea) 03/07/14 stop terapia medica (18 mesi): albendazolo per 13 mesi e associazione albendazolo e praziquantel per 5 mesi. Paziente clinicamente stabile e scarsa compliance alla terapia.

16 mesi asintomatica Caso clinico Follow up clinico e sierologico ad oltre un anno dalla sospensione 25/09/15 RMN ginocchio e gamba dx con mdc: …Al terzo prossimale della diafisi tibiale permane apprezzabile lieve irregolarità del profilo osseo corticale sul versante peroneale, associata a minima disomogeneità del segnale del midollo osseo, senza peraltro delineare focalità sospette per localizzazioni di malattia… 25/09/15 sierologia per echinococco, IHA positiva 1:32 (positivo>64), ELISA 9.92 (positivo >10) 16 mesi asintomatica

La terapia medica e le recidive ELISA O 20 30 19 31 16 13 15 27.5 11 9.9 10 25 35 1993 Int. Chir. 1998 I recidiva, Int Chir. praziquantel 5 mesi Int. Chir. Int. Chir. Int. Chir. albendazolo 3 mesi albendazolo 8 mesi albendazolo 20 mesi albendazolo 18 mesi recidiva terapia 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 O 16 32 64 128 256 512 1024 IHA 24 mesi 6 mesi 13 mesi II III IV V

Conclusioni L’echinococcosi ossea è una malattia rara che richiede una terapia complessa (CH + MED) e di lunga durata, con elevata probabilità di recidiva L’associazione albendazolo 15 mg/Kg (in due prese distanziate da 12 h durante un pasto grasso) e praziquantel (30 mg/Kg/die in due prese distanziate da 4 h) risulta efficace e ben tollerata, anche quando assunta per lunghi periodi E’ necessario sviluppare dei trials multicentrici prospettici per la valutazione di 1) efficacia/tollerabilità dell’associazione farmacologia 2) utilità della sierologia per decidere durata terapia e per predire la rediciva