Ipercorticosurrenalismi ed ipocorticosurrenalismi Prof. Patrizia Gargiulo “ Sapienza" Università di Roma

SINDROME DI CUSHING Condizione clinica derivante da una esposizione cronica e inappropriata ad una secrezione endogena di cortisolo e quindi ad un eccesso di cortisolo libero circolante, caratterizzato da una perdita dei normali meccanismi di feedback dell’asse H-I-A e del normale ritmo circadiano del cortisolo

80 % Sindrome di Cushing di origine ipofisaria (Malattia di Cushing) La Sindrome di Cushing è il risultato di una esposizione prolungata all’eccessiva concentrazione di glucocorticoidi indipendentemente dalla genesi Si parla di Malattia di Cushing quando l’eccessiva produzione di ACTH deriva da un tumore ipofisario 15 % Sindrome di Cushing ACTH-indipendente 20 % Sindrome di Cushing da secrezione ectopica di ACTH 80 % Sindrome di Cushing di origine ipofisaria (Malattia di Cushing) 85 % Sindrome di Cushing ACTH-dipendente Best Practice Research Clinical endocrinology 2009

MALATTIA DI CUSHING Cause endogene della Sindrome di Cushing sono rare La causa più comune di ipercortisolismo è la Sindrome di Cushing iatrogena: somministrazione prolungata di trattamento con glucocorticoidi (compresse, inalatori, spray nasali, e creme per uso dermatologico) E’ stato stimato che circa 1% della popolazione utilizza corticosteroidi e di questi il 10% manifesta una evidente Sindrome di Cushing Cause endogene della Sindrome di Cushing sono rare (incidenza annuale pari a 2/1000000) BMJ 2013; 346:f945

MALATTIA DI CUSHING Sindrome endogena di Cushing: maggiore prevalenza nella popolazione ad alto rischio - studio multicentrico prospettico di pz in cura per diabete scarsamente controllato, la prevalenza è stata dello 0,6% - studio retrospettivo di 4429 pz in cura per l'ipertensione resistente la prevalenza è stata dello 0,5% BMJ 2013; 346:f945

SEGNI DISCRIMINATORI E MENO DISCRIMINATORI MALATTIA DI CUSHING CONOSCERLA per RICONOSCERLA SEGNI DISCRIMINATORI E MENO DISCRIMINATORI

Fenotipo della Sindrome di Cushing

Ipertensione arteriosa Disturbi psichiatrici MALATTIA DI CUSHING CONOSCERLA per RICONOSCERLA I medici del territorio sono COLORO che per primi si trovano di fronte ai SEGNI e ai SINTOMI sospetti per la Sindrome di Cushing ma soprattutto alle COMORBIDITÀ Diabete Mellito Ipertensione arteriosa MEDICO DEL TERRITORIO Obesita’ Disturbi psichiatrici Osteoporosi Sospetto Clinico ENDOCRINOLOGO

MALATTIA DI CUSHING 1. CHI DOVREBBE ESSERE SOTTOPOSTO AD ACCERTAMENTI PER LA MALATTIA DI CUSHING? Pazienti che presentano manifestazioni multiple e/o progressive della sindrome, specialmente se tale sintomatologia tende a peggiorare nel tempo (diabete refrattario e ipertensione arteriosa con danni d’organo) Pazienti che presentano manifestazioni isolate atipiche per l’età del paziente (osteoporosi, ipertensione arteriosa, diabete mellito in paziente giovane) Disturbi del campo visivo Evidenza di tumori ipofisari di recente insorgenza Bambini con bassa statura e obesità e/o sovrappeso

Nella Malattia di Cushing la mortalità aumenta di circa 84% L’IMPORTANZA DI UNA DIAGNOSI TEMPESTIVA La Malattia di Cushing tende a progredire e l’ipercortisolismo severo può essere associato ad outcome peggiori: il riconoscimento precoce e tempestivo riduce il rischio di mortalità residua Nella Malattia di Cushing la mortalità aumenta di circa 84% L’aumento riguarda soprattutto i pazienti che non raggiungono la remissione immediata dopo la chirurgia ipofisaria European Journal of Internal Medicine 23( 2012) 278-282

MALATTIA DI CUSHING 2. QUALI TEST ABBIAMO A DISPOSIZIONE PER LA DIAGNOSI Cortisolo libero urinario (CLU) Cortisolo libero salivare notturno Test notturno di soppressione con basse dosi di desametasone Metodo Estratto dalle urine delle 24 ore Prelievo salivare alle ore 23:00 mediante appositi tamponi o direttamente all’interno di tubi di plastica Assunzione di 1 mg di desametasone alle ore 23:00 e dosaggio del cortisolo plasmatico alle ore 8:00 del mattino successivo Vantaggi Specificità: 91% Sensibilità: 90-100% Sensibilità: > 95% Svantaggi Bassa sensibilità Non sempre disponibile Compliance del paziente Falsi positivi in pazienti in terapia con estroprogestinici Alcuni farmaci (es. anticonvulsionanti) interferiscono con il test BMJ 2013; 346:f945

3. COME INTERPRETARE I VARI TEST MALATTIA DI CUSHING 3. COME INTERPRETARE I VARI TEST CLU superiore al limite massimo della metodica utilizzata Cortisolo plasmatico dopo test di soppressione con 1 mg di desametasone > 1,8 µg/dl (50 nmol/l) Cortisolo salivare notturno > 145 ng/dl BMJ 2013; 346:f945

MALATTIA DI CUSHING ….ma soprattutto quali test NON eseguire come prima linea Cortisolo plasmatico basale random Dosaggio 17 chetosteroidi urinari Test rivolti a ricercare la causa probabile della S.Cushing (RMN Ipofisi e/o Surreni; test ad alte dosi (8mg) con DST). J Clin Endocrinol Metab 2008 93(5): 1526-1540

ALGORITMO DIAGNOSTICO PER LA MALATTIA DI CUSHING Ulteriore valutazione Pazienti con sospetta sindrome di Cushing senza esposizione a glucocorticoidi esogeni Effettuare uno dei seguenti test: CLU delle 24 ore (≥ 2 test) DST notturno con 1 mg Cortisolo salivare notturno ((≥ 2 test) Discrepante Anormale Normale Ulteriore valutazione Sindrome di Cushing SC improbabile SC: Sindrome di Cushing ;UFC:cortisolo libero urinario; DST: test di soppressione con desametasone; BMJ 2013; 346:f945

ALGORITMO DIAGNOSTICO PER LA MALATTIA DI CUSHING CRH : CRH Test Pit MRI: risonanza magnetica nucleare ipofisi con mdc HDD: test di soprressione con desametasone ad alte dosi BIPSS: cateterismo dei seni petrosi Arnaldi G. et al, J Clin Endocrinol Metab 2003

Segni e sintomi della s. di cushing (1) Obesità centripeta 94% Facies lunare 84% Oligo-amenorrea 76% Irsutismo 73% Ipertensione 72% Ridotta tolleranza glicidica 67% impotenza 67% Osteopenia con fratture 59% Debolezza muscolare, miopatia prossimale 58% Strie rubre 57%

Segni e sintomi della s. di cushing (2) Edema periferico 56% Acne, cute grassa 53% Facilità alle ecchimosi 53% Disturbi psichici (depressione o euforia) 48% Poliuria, polidipsia 34% Insufficienza cardiaco congestizia 22% Calcoli renali 16% Cefalea 14% Melanodermia 6%

Diagnosi Confermare iperproduzione di cortisolo Individuare le cause dell’iperproduzione

Situazioni patologiche con sindrome di pseudo – Cushing Depressione maggiore Obesità di tipo androide Alcolismo

Test con desametasone a basse dosi TEST OVERNIGHT o NUGENT Consiste nella somministrazione per os di DESAMETASONE 1 mg alle ore 23:00, con successivo prelievo di un campione per la misurazione del cortisolo sierico alle ore 8:00 del mattino successivo. Per escludere la Sindrome di Cushing il cortisolo sierico non dovrebbe superare la soglia di 1,8 µg/dl.

Test di Liddle 1 TEST DEI 2 GIORNI Consiste nella somministrazione DESAMETASONE 4 mg di nell’arco di 48 ore (0,5 mg ogni 6 ore) con successivo prelievo di un campione per la misurazione del cortisolo sierico alla fine delle 48 ore ed anche del CLU. Per escludere la Sindrome di Cushing il cortisolo sierico non dovrebbe superare la soglia di 1,8 µg/dl e quello urinario deve essere inferiore a 10 µg/24ore ;

TEST PER LA DIAGNOSI DI SEDE Dosaggio di ACTH plasmatico Test al desametasone ad alte dosi Test al CRH Cateterismo dei seni petrosi inferiori (IPS)

Dosaggio di ACTH plasmatico Se la S. di Cushing è confermata, il primo passo per effettuare la diagnosi di sede è il dosaggio dell’ACTH plasmatico; Se <5 pg/ml si può supporre una localizzazione surrenalica della malattia. Se il valore dell’ACTH è normale o elevato (>20 pg/ml) si può supporre una localizzazione ipofisaria od ectopica della malattia, spesso nelle forme ectopiche, il valore di ACTH è molto elevato (>200 pg/ml: cut off diagnostico), mentre nelle forme ipofisarie è spesso normale o poco superiore ai limiti della norma.

2. Test al desametasone ad alte dosi (Liddle 2) Si somministrano 2 mg di desametasone per os ogni 6 ore per 2 giorni, oppure 8 mg in un’unica somministrazione alle ore 23:00, misurando poi il cortisolo la mattina alle 8:00. Nelle forme surrenaliche non avviene la soppressione poiché la secrezione del cortisolo è autonoma, mentre la secrezione dell’ACTH è comunque molto bassa e non può essere ulteriormente ridotta. Vengono valutati il cortisolo plasmatico e/o quello urinario prima e dopo la somministrazione di desametasone, se vi è una soppressione del cortisolo > 50% si può supporre un Morbo di Cushing.

3. Test al CRH La maggior parte dei protocolli prevede che i prelievi per la determinazione della concentrazione plasmatica di ACTH e cortisolo siano eseguiti al tempo 0’ ed ad intervalli di 15-30-45-60-90-120 minuti dopo la somministrazione e.v. di CRH 1 µg/Kg oppure in dose complessiva di 100 µg. Se il picco di cortisolo sierico è ≥ 20% rispetto al valore basale e la concentrazione plasmatica di ACTH è ≥ 50%, si può effettuare diagnosi di Morbo di Cushing; nelle forme da ACTH ectopico, invece, vi è assenza di risposta.

5. Cateterismo dei seni petrosi inferiori (IPS) (I) L’esecuzione di questo test per la determinazione dell’ACTH è raccomandato in quei pazienti con Sindrome di Cushing ACTH-dipendente, nei quali le indagini cliniche, biochimiche o radiologiche siano discordanti o di interpretazione non univoca. È ampiamente diffuso sia per confermare la presenza di un adenoma ipofisario ACTH secernente che per lateralizzare la sede dell’adenoma in modo da orientare l’approccio neurochirurgico; Dopo che il radiologo ha cateterizzazto entrambi i seni petrosi inferiori, si raccolgono campioni per il dosaggio dell’ACTH al tempo 0’ ed a 3-5-10 minuti dopo somministrazione di CRH 1 µg/Kg oppure CRH + Desmopressina; ACTH dal sangue periferico > 2 Morbo di Cushing ACTH basale dal sangue refluo da IPS SE: SE: ACTH dal sangue periferico ACTH dopo CRH dal sangue refluo da IPS > 3 Morbo di Cushing

5. Cateterismo dei seni petrosi inferiori (IPS) (II) Per la lateralizzazione dell’adenoma questo test è meno affidabile. Se il rapporto tra i valori di ACTH dal sangue refluo dagli IPS è ≥ 1,4 si può supporre la presenza di un microadenoma omolaterale. Il test è ben tollerato, la maggior parte dei pazienti riferisce solo un leggero fastidio all’orecchio nel momento dell’iniezione del mezzo di contrasto.

Insufficienza surrenalica o morbo di Addison

Epidemiogia m. di Addison Prevalenza: 120 soggetti affetti/1.000.000 Patologia più frequente nel secolo scorso per per maggior incidenza tubercolosi Nel 60% dei casi è necessario il ricorso a più di un medico prima che venga posta la diagnosi corretta Percentuale dei casi di crisi surrenalica mai riconosciuta ???

Clinica m.di Addison Sintomi Frequenza% Astenia 100 Anoressia 100 Sintomi G.I. 92 nausea 86 vomito 75 stipsi 33 dolore addominale 31 diarrea 16 “Ricerca” di cibi salati 16 Ipotensione posturale 12 Dolore muscolare e articolare 10 Riduzione della libido nelle donne

Clinica m.di Addison Segni Frequenza% Calo ponderale 100 Iperpigmentazione 94 Ipotensione 88-94 Vitiligine 10-20 Diminuita densità minerale ossea (osteoporosi in tutte le donne in postmenopausa)

Iperpigmentazione della mucosa buccale lungo la linea di occlusione dentale (area di attrito) e a livello delle gengive (area di infiammazione cronica per patologia periodontale) in una donna di 32 aa affetta da insufficienza surrenalica primitiva

Dita di una donna bianca di 28 aa affetta da insufficienza surrenalica primaria confronate con quelle di una donna sana.

Radiografia del torace di una donna di 29 anni affetta da m.di Addison. Si nota una riduzione del diametro cardiaco dovuto a una ridotta pressione diastolica da ridotto volume ematico.

Eziologia in relazione all’età Alla nascita emorragia surrenalica da ipossia/sepsi Neonati iperplasia surrenalica congenita Bambini/e poliendocrinpoatia Bambini adrenoleucodistrofia ipoplasia da mutazione DAX-1 Adulti adrenalite autoimmune infezioni metastasi

Cause di insufficienza surrenalica primaria Morbo di Addison autoimmune Insuff. surrenalica isolata S. polighiandolare autoimmune tipo 1 S. polighiandolare autoimmune tipo 2 Infezioni Tbc Infezioni fungine disseminate HIV Sifilide Tripanosomiasi Emorragia ed infarto surrenalico Farmaci Ketoconazolo Rifampicina Fenitoina Barbiturici altri:megestrolo acetato,aminoglutetimide, etomidate,metirapone,mitotane, suramina.... Altre Adrenoleucodistrofia Ipoplasia surrenalica congenita Resistenza familiare ai glucoc. Deficit familiare di glucoc. Difetti metabolismo del colesterolo abetalipoproteinemia ipercol. Famil. omozigote

Eziologia m. di Addison primario Disgenesia surrenalica Distruzione surrenalica Alterazione steroidogenesi

Distruzione surrenalica Adrenalite autoimmune Adrenoleucodistrofia Emorragia surrenalica Metastasi surrenaliche Infezioni Amiloidosi

M.di Addison autoimmune •Causa più frequente di iposurrenalismo Spesso associato ad altre patologie autoimmuni (sindromi polighiandolari autoimmuni) Se Addison autoimmune valutare se vi sono altre patologie autoimmuni associate. Se patologia autoimmune e quadro elettrolitico “non chiaro” ricercare m. di Addison

Autoanticorpi Ab anti cellule steroidogeniche (SCAs) Ab anti cellule surrene (ACA) Ab anti 21 idrossilasi Ab anti 17-alfa idrossilasi Ab anti scc (side chain clevage enzyme)

Incidenza di altre patologie endocrine ed autoimmuni in 365 pazienti con Addison autoimmune Patologia incidenza% Patologie tiroidee ipotiroidismo 8 gozzo non tossico 7 ipertiroidismo 7 Insufficienza gonadica ovarica 20 testicolare 2 Dibete tipo I 11 Ipoparatiroidismo 10 Anemia perniciosa 5 Nessuna 53

Incidenza di anticorpi antisurrene ed altri anticorpi pazienti con Addison autoimmune Tessuto incidenza% ab. Surrene 60-70 Perossidasi tiroidea 50 Paratiroide 26 Cellule insulari 8 Gonadi ovaio 22 testicolo 5 Stomaco c. parietali 30 fattore intrinseco 9

S. Polighiandolare autoimmume tipo 1 Definita dalla presenza di candidiasi mucocutanea cronica, ipoparatiroidismo, m.di Addison Eredità autosomica recessiva Gene: AIRE (21q22.3) Incidenza più alta in iraniani, finlandesi e sardi Maschi e femmine ugualmente interessati Esordio: infanzia Prima manifestazione mughetto, seguita da ipocalcemia

S. Polighiandolare autoimmume tipo 2 Definita dalla presenza di Addison più tiroidite autoimmune (S.di Schmidt) e/o diabete tipo 1 (S.di Carpenter) Maggior incidenza nelle donne Picco incidednza: 30 aa Sequenza di insorgenza delle singole patologie variabile Movimento autoimmune contro le varie ghiandole in genere documentabile fin dalla prima manifestazione HLA-DR3 conferisce suscettibilità

S. Polighiandolare autoimmume tipo 3 Tiroidite autoimmune + anemia perniciosa vitiligine diabete tipo 1 (ma non M. di Addison)

Distruzione surrenalica Adrenalite autoimmune Adrenoleucodistrofia Emorragia surrenalica Metastasi surrenaliche Infezioni Amiloidosi

Emorragia surrenalica Setticemia meningococcica (s.Waterhouse-Freiderickson) Pseudomonas aeruginosa Asplenia Sindrome antifosfolipidi

Emorragia surrenalica TC addome superiore senza m.d.c. di una donna di 42 anni. Si evidenziano calcificazioni irregolari periferiche in una massa localizzata anteriormente e superiormente al rene di dx.Tali reperti sono indicativi di emorragia surrenalica dx

Distruzione surrenalica Adrenalite autoimmune Adrenoleucodistrofia Emorragia surrenalica Metastasi surrenaliche Infezioni Amiloidosi

Metastasi surrenaliche Frequente interessamento del surrene per ricca vascolarizzazione Riscontro autoptico in: 40-60% Ca polmone e Ca mammella 30% Melanoma 14-20% Ca stomaco, Ca colon, linfoma L’insufficienza surrenalica conclamata è però rara in quanto si manifesta solo per una distruzione del 90% del surrene

Distruzione surrenalica Adrenalite autoimmune Adrenoleucodistrofia Emorragia surrenalica Metastasi surrenaliche Infezioni Amiloidosi

Infezioni TBC principale causa nei paesi sottosviluppati Infezione da HIV infezioni opportuniste (CMV,mycobacterium avium, criptococco) metastasi da sarcoma di Kaposi resistenza periferica ai glucocorticoidi ketoconazolo, rifampicina Miceti ( istoplasmosi e coccidio-micosi) Rare : sifilide, tripanosomiasi

Adrenoleucodistrofia Deficit ß-ossidazione degli acidi grassi a catena lunga a livello dei perossisomi Gene ALD (xq28): trasportatore acyl-CoA nei perossisomi Clinica: insufficienza surrenalica e demielinizzazione progressiva del SNC. Forme rapidamente progressive ad insorgenza precoce (adrenoleucodistrofia), forme mild ad insorgenza tardiva anche con singolo interessamento surrenalico o SNC (adrenomieloneuropatia) ♂affetto ;♀ portatrice sana o affetta da f.morbosa di varia entità Dosare acidi grassi a catena lunga in un uomo giovane con insufficienza surrenalica e Ab anti surrene negativi (Uomini, età 12-45, con Addison: ADL nel 35.7%)

Diagnosi Diagnosi iposurrenalismo Diagnosi di sede (Addison primario, secondario, terziario) Identificazione della causa

M.di Addison Laboratorio Frequenza% ♦Squilibrio elettrolitico 92 iponatremia 88 iperkalemia 64 ipercalcemia 6 ♦ azotemia 55 ♦anemia 40 ♦eosinofilia 17 ♦ipoglicemia (nei bambini, in pz con m.Addison secondario o terziario)

Cortisolo + ACTH Cortisolo basso + ACTH elevato m. di Addison primario ACTH basso m. di Addison primario m. di Addison sec/terz

Test di stimolo con ACTH ACTH sintetico (1-24) (cosintropina) 250 µg in bolo; prelievo per cortisolemia a 0’, 30’, 60’ Risposta normale: cortisolemia ›18-20µg/dl ad almeno uno dei tre tempi (non necessario gradiente) Risposta subnormale: m.Addison primario, 90% m.Addison sec/terz (atrofia surrenalica) Uguale risposta mattina e pomeriggio

Identificazione della causa M.Addison primario auto-anticorpi Tc surrene studio genetico M.Addison sec/terz RMN ipofisi

Eziologia m. di Addison primario Disgenesia surrenalica Distruzione surrenalica Alterazione steroidogenesi

Disgenesia/ipoplasia surrenalica 1 Ipoplasia surrenalica congenita •forma sporadica associata ad ipopituitarismo •forma autosomica dominante •forma x-linked associata a defict di glicero- chinasi, ritardo mentale, distrofia muscolare L’iposurrenalismo si può manifestare clinicamente a qualunque età, ma più frequentemente nella prima infanzia Mutazioni note •SF-1 (steroidogenic factor-1) •DAX-1 (dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia gene-1)

Disgenesia/ipoplasia surrenalica 2 Resistenza all’ACTH (2 forme) 1.Resistenza familiare alla corticotropina Eredità autosomica recessiva Deficit cortisolo e androgeni Esordio: in genere nel primo anno, ma possibile anche nella tarda infanzia Patogenesi: 40% mutazione proteina G associata al recettore ACTH, 60% mutazione non identificata

Disgenesia/ipoplasia surrenalica 3 •Resistenza all’ACTH (2 forme) 2.Sindrome di Allgrove (sindrome delle 3 A) ACTH resistance Achalasia Alacrimia Possibile associazione con: polineuropatia,sordità, ritardo mentale, ipercheratosi palmi mani e pianta piedi

Eziologia m. di Addison primario Distruzione surrenalica Disgenesia surrenalica Alterazione steroidogenesi

Alterazioni steroidogenesi Iperplasia surrenalica congenita Mutazioni mitocondriali Deficit metabolismo colesterolo

Iperplasia surr. congenita Deficit di 21-OH idrossilasi (forma classica ) ♂ crisi surr. con perdita di sali a 2-3 settimane di vita ♀ genitali ambigui alla nascita Deficit di 3β idrossi steroido deidrogenasi Deficit di 11 β idrossilasi Deficit di 17 idrossilasi Sindrome adreno genitale lipoidea Difetto della sintesi di aldosterone

Alterazioni steroidogenesi Iperplasia surrenalica congenita Mutazioni mitocondriali Deficit metabolismo colesterolo

Alterazioni steroidogenesi Iperplasia surrenalica congenita Mutazioni mitocondriali Deficit metabolismo colesterolo

Deficit metabolismo colesterolo Abetalipoproteinemia Ipercolesterolemia familiare omoz. (deficit rec. LDL) (Alterata risposta del cortisolo allo stimolo com ACTH) Sindrome di Smith-Lemli-Opitz Mutazione gene localizzato sul cr. 11q12-q13 e conseguente deficit nella biosintesi del colesterolo Clinica: ritardo mentale, microcefalia, anomalie cardiache, sindattilia del 2°e 3° dito mano, fotosensibilità, incompleto sviluppo genitali nel maschio, insuff. surrenalica

Eziologia m. di Addison primario farmaci Aminoglutetimide Etomidate Ketoconazolo Metirapone Suramina Inibizione della sintesi del cortisolo Fenitoina Barbiturici Rifampicina Mitotane metabolismo del cortisolo

Insufficienza surrenalica secondaria Eziologia : Panipopituitarismo Deficit isolato di ACTH autoimmune mutazione del gene POMC :obesità ad insorgenza precoce, capelli rossi,ins. Surr

Insufficienza surrenalica terziaria Eziologia : Brusca sospensione terapia cronica con glucocorticoidi Terapia medica s. di Cushing (dosi eccessive) Post chirurgia nella s. di Cushing ( inib. asse) Processi espansivi ipotalamici Deficit isolato di CRH

Peculiarità M. di Addison secondario/terziario Assenza iperpigmentazione (ACTH↓) Ipotensione moderata Assenza iperkalemia severa (iponatremia presente e precoce) Ipoglicemia più frequente Sintomi G.I. meno frequenti Sospettare deficit isolato di ACTH in ogni paziente con ipoglicemia “inspiegabile” no deficit mineralcorticoidi