Linfoadenopatie in età pediatrica Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Napoli “Federico II” Linfoadenopatie in età pediatrica Prof. Alfredo Guarino

UN SISTEMA IN CONTINUA EVOLUZIONE Oltre 600 linfonodi In età pediatrica è normale poter palpare linfonodi in zona cervicale , ascellare e inguinale

Linfonodo anormale se diametro DIMENSIONI DEL "PROBLEMA " 44% dei bambini di età < 5 anni possono presentare linfonodi palpabili in sede cervicale, ascellare ed inguinale; 24% neonati sani con linfonodi palpabili in sede inguinale; Nei primi 2 anni di vita sono comunemente palpabili in sede occipitale e retroauricolare; Linfonodo anormale se diametro > a 1 cm in sede cervicale o ascellare > 2 mm in sede sovraclaveare > 5 mm in sede preauricolare o epitrocleare; > 1,5 cm in sede inguinale in base alla misurazione effettuata all’esame obiettivo (Rajasekaran K. Pediatr Clin North Am, 2013)

DEFINIZIONI E CLASSIFICAZIONI LOCALIZZATE GENERALIZZATE definite come l’interessamento di due o più regioni linfonodali non contigue ACUTE (< 2 settimane) subacute (2-6 settimane) croniche (> 6 settimane) PARTECIPI O CONCOMITANTI a flogosi locale o sistemica invasione/ espansione di un clone cellulare

LINFOADENOPATIA ALTERAZIONE LINFOADENITE LINFOADENOMEGALIA DIMENSIONI CONSISTENZA Proliferazione di cellule intrinseche (linfociti, plasmacellule, monociti o istiociti) Infiltrazione da parte di cellule estrinseche come cellule neoplastiche, o neutrofili Soffice Duro Gommoso Fluttuante (suppurato) LINFOADENITE Infiammazione di una o più stazioni linfonodali LINFOADENOMEGALIA

n = 425 Dati di Vecchi Burnelli - Panizon

M I A M I ALIGNANCIES NFECTIONS UTOIMMUNE DISEASES ISCELLANEOUS / UNUSUAL I ATROGENIC Bazemore et al. 2002

M ALIGNANCIES LINFOMI (HL e NHL) LEUCEMIA ISTIOCITOSI X, ISTIOCITOSI SECONDARIE NEUROBLASTOMA NEOPLASIE CUTANEE RABDOMIOSARCOMA CARCINOMI NASO FARINGEI METASTASI

24% Oguz et al. Pediatr Hematol Oncol 2006 Yaris et al. Clinical Pediatrics 2006 24% Dati di Vecchi Burnelli - Panizon citati da Burgio in Area pediatrica 2001

I NFECTIONS

A UTOIMMUNE DISEASES Lupus eritematoso sistemico Artrite idiopatica giovanile (AIG ) Dermatomiosite Sindrome di Sjogren Immunodeficienza comune variabile (CVI) Sindrome autoimmune linfoproliferativa (ALPS) Malattia granulomatosa cronica (CGD) Malattia di Chediak-Higashi Ipogammaglobulinemie Anemia emolitiche autoimmuni Malattia di Kawasaki

M ISCELLANEOUS / UNUSUAL

FARMACI CHE POSSONO CAUSARE LINFOADENOPATIA ATROGENIC

PERCORSO ANAMNESTICO PER NUOVI CASI DI LINFOADENOPATIA Età alla diagnosi Viaggi - Provenienza Alimentazione (carne cruda, latte e derivati) Contatto con animali (gatto, punture di insetti) ANAMNESI PERSONALE: Patologie associate e/o persistenti. Riferite malattie familiari Esposizione ad infezioni ANAMNESI PATOLOGICA: Farmaci (Idantoina, Fenitoina, Sulfonamidi, Isoniazide, Carbamazepina, Beta bloccanti, ACE inibitori, Cefalosporine) Vaccinazioni (Difterite, Pertosse, Tetano, Polio) ANAMNESI FARMACOLOGICA:

SINTOMI Locali Sistemici Asintomatico Segni e sintomi di flogosi locale Valutazione di altre stazioni linfonodali Addome (milza e fegato) Cute (petecchie, rash, lesioni) Valutazioni delle stazioni drenanti (cuoio capelluto, orofaringe, orecchie, cute)

SINTOMI DIMENSIONI > 0,5 cm linfonodi epitrocleari > 1 cm in sede cervicale o ascellare > 1,5 cm linfonodi inguinali Non palpabili fisiologicamente i linfonodi preauricolari e sovraclaveari Dimensioni > 3 cm andrebbero sempre indagate

SINTOMI DIMENSIONI ETA’

Età del paziente e cause di infezioni ETA’ EZIOLOGIA NEONATO Stafilococco aureus Streptococco gruppo B (raramente) < 1 ANNO Streptococco gruppo B 1-5 ANNI SBEGA MOTT 5-15 ANNI EBV, CMV, Toxoplasma, MTB Hazra R, Clin Infect Dis 1999; Peters TR, Pediatr Rev 2005

DIMENSIONI SINTOMI ETA’ DISTRIBUZIONE Generalizzata Localizzata Monolaterale Bilaterale

DIMENSIONI SINTOMI ETA’ DISTRIBUZIONE ESORDIO Acuto Cronico Subacuto

EZIOLOGIA DELLA LINFOADENOPATIA IN BASE ALL’ESORDIO ACUTA (<6 settimane) Batteri Stafilococco aureo Streptococco piogene, Streptococco di gruppo B Virus Rosolia Adenovirus Herpes simplex ed Herpes 6 Parotite CMV ed EBV Altro Toxoplasma Micobatteri tipici ed atipici Malattia di Kawasaki PFAPA SUBACUTA (2-6 sett) O CRONICA (>6) Batteri Micobatteri tipici ed atipici Bartonella Brucella Leishmania Virus HIV CMV EBV Altro Linfoma Tumore metastatico Sarcoidosi Malattie connettivali

DIMENSIONI SINTOMI ETA’ DISTRIBUZIONE ESORDIO CARATTERISTICHE

CARATTERISTICHE CONSISTENZA MOBILITA’ DOLORABILITA’ REATTIVO SUPPURATIVO MALIGNO Molle Mobile Bilaterale Comprimibile Poco dolente Molle (colliquato) Caldo Dolente al tatto Monolaterale Cute arrossata Duro Sclerotico Indolente Poco mobile Cute normale

DIMENSIONI SINTOMI ETA’ DISTRIBUZIONE ESORDIO CARATTERISTICHE SEDE

Infezioni alte vie Infezioni batteriche Mononucleosi Toxoplasma CMV Patologie denti Mycobacterium Linfomi Leucemia Infezioni cutanee Mycobacterium Linfomi Infezioni cutanee Rosolia EBV, Toxo Mycobacterium Linfomi Infezioni alte vie Infezioni batteriche Mononucleosi Toxoplasma CMV Patologie denti Mycobacterium Linfomi Leucemia Linfomi Mycobacterium Patologie tiroidee Neoplasie addominali Neoplasie toraciche Sarcoidosi

Linfonodi infra/sotto claveari Alto sospetto di Linfoma non-Hodgkin Linfonodi ascellari Infezioni cutanee Graffio di gatto Brucellosi Leishmaniosi Sifilide Linfoma Leucemia Sarcoidosi Linfonodi epitrocleari Infezioni cutanee Linfoma

Linfoadenomegalia benigna Infezioni genito-urinarie Malattia da graffio di gatto Infezioni cutanee Malattie trasmesse sessualmente Linfoma

CAUSE DI LINFOADENOPATIA IN 239 BAMBINI < 12 ANNI BIOPSIA LINFONODALE SUPERFICIALE Knight et al. Pediatrics

LINFOADENOPATIA DA INFEZIONE DA STAFILOCOCCO Caratteri infiammatori Esordio acuto Età infantile (3 mesi) Localizzazione sottomandibolare Sintomi sistemici

MALATTIA DA GRAFFIO DI GATTO Monolaterale Esordio sub-acuto Consistenza soffice Localizzazione ascellare Localizzazione epitrocleare

LINFOADENOPATIA DA MONONUCLEOSI Linfadenite reattiva Bilaterale Esordio acuto Età adolescenziale (15 anni) Localizzazione laterocervicale ant.

LINFOADENOPATIA TUBERCOLARE Consistenza duro-elastica Localizzazione cervicale Monolaterale Esordio sub-acuto Cute aderente ed arrossata

Malattia da graffio di gatto Staphylococcus aureus

QUANDO EFFETTUARE UN APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO Linfoadenomegalia con andamento anomalo: Mancata riduzione in 4-6 settimane Mancata normalizzazione completa in 8-12 settimane Knight PJ et al. Pediatrics 1982 Leung AK et al. Canadian J of Ped 1991 Oguz et al Pediatr Hematol Oncol 2006 Niedzielska et al. Int J Pediatr Otor 2007 Bazemore et al. Am Fam Physician 2002

Leung et al. Curr Infect Dis Rep 2009 Laboratory tests are seldom required as part of the workup for acute cervical lymphadenitis

URINOCOLTURA (inguinali) Ig tot INDAGINI DI 1° LIVELLO INFEZIONI EMOCROMO con formula VES – PCR, (Ferritina) TAMPONE FARINGEO* LDH ALT, AST, GGT ESAME URINE e URINOCOLTURA (inguinali) Ig tot NEOPLASIE LINFOMI CONNETTIVITI KAWASAKI FARMACI Nield et al Clin Pediatr 2004 Oguz et al Pediatr Hematol Oncol 2006

In caso di linfoadenite cervicale ad esordio acuto dolente e con segni di flogosi Trattamento antibiotico per 10-14 giorni - AMOXICILLINA + A. CLAVULANICO - CEFPROZIL, CEFALEXINA - CLINDAMICINA (aree di MRSA) - COTRIMOXAZOLO - VANCOMICINA se forme complicate (S.aureus) Miglioramento entro 48-72 ore , altrimenti approfondire Jordan et al. Current Paediatrics 2004 Leung Curr Infect Dis Rep 2009

URINOCOLTURA (inguinali) Ig tot INDAGINI DI 1° LIVELLO EMOCROMO con formula VES – PCR, (Ferritina) TAMPONE FARINGEO* LDH ALT, AST, GGT ESAME URINE e URINOCOLTURA (inguinali) Ig tot SIEROLOGIA (EBV, CMV, Toxo, Adeno) ECOGRAFIA LINFONODALE STRISCIO PERIFERICO MANTOUX Nield et al Clin Pediatr 2004 Oguz et al Pediatr Hematol Oncol 2006

MONO-TEST Reazione di Poul-Bunnel: Agglutinazione di emazie di pecora

Anticorpi anti VCA

Struttura ipo-ecogena Iper-ecogenicità centrale ECOGRAFIA LINFONODALE Aspetto ovale Struttura ipo-ecogena Iper-ecogenicità centrale Singoli vasi centrali (doppler) Capsulati e ben definiti Restrepo et a. Pediatric Radiology 2009

EBV- CMV - Toxo- AIG - LES > Grandezza Bilateralità Bordi ben definiti Vasi centrali dilatati > Ipoecogenicità Linfonodi reattivi EBV- CMV - Toxo- AIG - LES Strepto - Bartonella - TB > Grandezza > Ipo/anecogenicità Iperemia (↑ doppler) lobularità/setti Linfoadenite piogena / suppurativa

VALORE PREDITTIVO POSITIVO Linfonodi maligni VALORE PREDITTIVO POSITIVO PER MALIGNITA’ = 20% Dulin et al. Am Fam Physician 2008 Papakonstantinou et al Acta Radiol 2001 Eco-struttura alterata (Ipo) > Grandezza forma rotondeggioante Bordi irregolari Ilo assente o eccentrico Ipervascolarizzazione (periferica)

Striscio periferico ..cosa cercare? LEISHMANIA LINFOMA DI BURKITT L. PROMIEOLOCITICA MONONUCLEOSI

5U di PPD per via intradermica Lettura dopo 48 e 72 ore INTRADERMOREAZIONE SECONDO MANTOUX 5U di PPD per via intradermica Lettura dopo 48 e 72 ore Misurazione del diametro longitudinale dell’indurimento dermico

BIOPSIA LINFONODALE precoce SINTOMI E SEGNI SUGGESTIVI DI MALIGNITA’ Mancata diminuzione delle dimensioni dopo terapia antibiotica Linfonodi non dolenti e fissi Localizzazione sopraclaveare o cervicale bassa ↑ in 2 sett e non riduzione in 4-6 settimane Immunodepressi e HIV + Epato-splenomegalia associata Sintomi associati: Febbre Sudorazione notturna Prurito Dolori ossei Calo ponderale > 10% BIOPSIA LINFONODALE precoce

FNAB VS BIOPSIA ESCISSIONALE Alta percentuale di falsi positivi Spesso scarsa quantità di tessuto (difficile analisi di malignità) Non fornisce dettagli sulla struttura del linfonodo BIOPSIA GOLD STANDARD per analisi eziologica linfonodo di maggiori dimensioni con la capsula Istologico Citologico Colturale

Staphylococcus aureus (positivo nel 60 – 88% dei casi) Fine Needle Aspiration Biopsy - FNAB Staphylococcus aureus (positivo nel 60 – 88% dei casi) Bartonella Henselae (solo se suppurato, non incisione) Mycobacterium (sensibilità 90%)

INDAGINI DI 1° LIVELLO INDAGINI DI 2° LIVELLO LINFOADENOPATIA CERVICALE INFANTILE ANAMNESI ESAME OBIETTIVO Localizzazione o sintomi suggestivi di neoplasia INDAGINI DI 1° LIVELLO ADENITE ACUTA BATTERICA BIOPSIA PRECOCE Trattamento antibiotico MANCATA RIDUZIONE o AUMENTO IN 14 GIORNI DIAGNOSI INCERTA DIMENSIONI > 3 CM INDAGINI DI 2° LIVELLO

INDAGINI DI 2° LIVELLO EBV CMV ECO ADDOME HIV LEISHMANIA BARTONELLA - Rush cutaneo Indici epatici alterati Epatosplenomegalia - Ipergammaglobulinemia Linfadenopatia sistemica Leucopenia Linfonodi colliquati Graffio o escara cutanea Fistolizzazione - Linfonodi isolati Localizzazione cervicale o nucale Non dolente Esordio graduale - Leucocitosi (Linfocitosi) Infiltrazione splenica Linfonodi fissi e duri Eosinofilia Cupremia ↑, Ferritina ↑ LDH ↑ EBV CMV HIV LEISHMANIA BARTONELLA TOXOPLASMOSI NEOPLASIA LINFOMA di HODGKIN ECO ADDOME SIEROLOGIA + Ricerca diretta dei patogeni INDAGINI DI 2° LIVELLO BIOPSIA ASPIRATO MIDOLLARE RX TORACE

CONNETTIVITI ed IMMUNO DEFICIT Linfadenite infiammatoria Spesso sistemica Interessamento articolare Indici infiammatori elevati Segni e sintomi associati - Ipogammaglobulinemia Febbre Rush cutaneo Iperemia congiuntivale Glossite e mucosite orale Piastrinosi Linfonodo > 1,5 cm - Colliquazione Crescita rapida e progressiva Adenite > 3 cm per più di 6 sett Mancata risposta al trattamento Esordio sub-acuto Linfonodo molle e non dolente Cute aderente ed arrossata Tendenza alla fistolizzazione Mantoux + SCREENING CONNETTIVITI ed IMMUNO DEFICIT Ig totali C3, C4 Sottopopolazioni linfocitarie ANA dsDNA FR CONNETTIVITE SCID KAWASAKI ADENITE INFIAMMATORIA CRONICA INDAGINI DI 2° LIVELLO ASPIRATO LINFONODALE

CONNETTIVITI ed IMMUNO DEFICIT (Ig totali, C3,4 , ANA, dsDNA, FR) Linfadenite infiammatoria Spesso sistemica Interessamento articolare Indici infiammatori elevati Segni e sintomi associati - Ipogammaglobulinemia Febbre Rush cutaneo Iperemia congiuntivale Glossite e mucosite orale Piastrinosi Linfonodo > 1,5 cm - Ulcerazione della cute Crescita rapida e progressiva Adenite > 3 cm per più di 6 sett Mancata risposta al trattamento Esordio sub-acuto Linfonodo molle e non dolente Cute aderente ed arrossata Tendenza alla fistolizzazione Mantoux + SCREENING CONNETTIVITI ed IMMUNO DEFICIT (Ig totali, C3,4 , ANA, dsDNA, FR) CONNETTIVITE SCID KAWASAKI ADENITE INFIAMMATORIA CRONICA INDAGINI DI 2° LIVELLO ASPIRATO LINFONODALE MYCOBACTERIUM

DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA MYCOBATTERI TUBERCOLARI E NON TUBERCOLARI (MOTT)

18.3 1.6 1.9

> 90% 4% PROBABILITA’ DI LINFOADENOPATIA TUBERCOLARE 5 anni Linfadenopatia cervicale Straniero Rx torace alterato 5 anni Linfadenopatia cervicale Italiano Rx torace normale > 90% 4%

LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE MANTOUX POSITIVA + RX TORACE - Contatto con TB Straniero Sintomi generali Colliquazione Isolato Ipoecogeno Cute arrossata Dolente Isolato Non dolente Duro- elastico No segni generali ANTIBIOTICOTERAPIA ANTITUBERCOLARE FNAB MOTT Diagnostica per TB

ANTIBIOTICO CHIRURGIA OSSERVAZIONE Resa diagnostica a favore della chirurgia. Risoluzione 66% vs 96% Fattori predittivi di risposta alla terapia antibiotica non chiari Maggiori effetti collaterali

Percentuale di bambini con risoluzione spontanea della linfoadenopatia (n=92) % 84/92 emissione di materiale purolento per 3-5 settimane. Solo 3 bambini senza fistolizzazione

Andamento della linfoadenopatia da MOTT non trattata … Zeharia et al

ANTIBIOTICO CHIRURGIA CHIRURGIA OSSERVAZIONE Resa diagnostica a favore della chirurgia Risoluzione 96% vs 66% Fattori predittivi di risposta alla terapia antibiotica non chiari Maggiori effetti collaterali Resa diagnostica a favore della chirurgia

LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE MANTOUX POSITIVA + RX TORACE - Contatto con TB Straniero Sintomi generali Colliquazione Isolato Ipoecogeno Cute arrossata Dolente Isolato Non dolente Duro- elastico No segni generali ANTIBIOTICOTERAPIA ANTITUBERCOLARE FNAB BIOPSIA ESCISSIONALE Diagnostica per TB

LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE MANTOUX POSITIVA + RX TORACE - Contatto con TB Straniero Sintomi generali Colliquazione Isolato Ipoecogeno Cute arrossata Dolente Isolato Non dolente Duro- elastico No segni generali ANTIBIOTICOTERAPIA ANTITUBERCOLARE FNAB BIOPSIA ESCISSIONALE Diagnostica per TB Mancata risoluzione dopo terapia anti TB

CONCLUSIONI Patologia complessa e legata ad eziologie multiple Le infezioni sono le cause più frequenti a tutte le età Età, ambiente, localizzazione e caratteristiche cliniche possono orientare sull’eziologia Escludere sempre una patologia proliferativa Considerare la Mantoux nelle indagini di primo livello Escissione linfonodale come tecnica diagnostica e terapeutica in caso di MOTT

“ Never look for the extraordinary, but, on the contrary, concentrate on the more prevalent and common diseases, and try to cure them; these are the diseases you will most frequently encounter in your practice” Emile Ménière Deuxième Congrés Otologique Internationale Milan 1880

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

DIMENSIONI DEL "PROBLEMA " Il tessuto linfoide aumenta progressivamente dalla nascita fino a raggiungere un picco tra gli 8-11 anni con successiva involuzione dalla pubertà in poi. In età pediatrica è normale poter palpare linfonodi in zona cervicale , ascellare e inguinale

Un po’ di definizioni e classificazioni… LINFONODO: Organo pieno provvisto di capsula, sede di risposta immunitaria sia umorale che cellulo-mediata con vasi sanguigni, linfatici e nervi. Classificazione American Head and Neck Association I (Sottomentonieri e sottomandibolari) II (Giugulari superiori) III (Giugulari medi) IV (Giugulari inferiori) V (Sovraclavicolari, spinali accessori, Cervicali Trasversi) VI (Pre e paratracheali pre-cricoidei, peritiroidei) Sono compresi e non inseriti in questa classificazione: sub-occipitali, retro-faringei, para-faringei, buccinatori, pre-auricolari, peri-parotidei e intra-parotidei.

Aree di drenaggio dei linfonodi della testa e del collo Inserisci qualche animazione e vedi bene la disposizione da King D. Arch Dis Child Educ Pract Ed, 2014, modificato

DEFINIZIONI E CLASSIFICAZIONI I termini linfoadenopatia e linfoadenomegalia indicano in modo aspecifico alterazioni delle caratteristiche dei linfonodi Un linfonodo normale si caratterizza per dimensioni definite a seconda della sede, consistenza elastica, cute sovrastante indenne assenza di dolenzia spontanea o provocata, mobilità sui piani superficiali e profondi Linfadenite: infiammazione in una o più stazioni linfonodali per infezione del linfonodo stesso o per infiammazione secondaria ad infezione dell’area di drenaggio

Bamji et al. PREVALENZA DI LINFONODI PALPABILI IN BAMBINI DALLA NASCITA A 4 SETTIMANE

PREVALENZA DI LINFONODI PALPABILI IN BAMBINI DA 1 MESE AD 1 ANNO Bamji et al. PREVALENZA DI LINFONODI PALPABILI IN BAMBINI DA 1 MESE AD 1 ANNO

Diagnosi di casi di LINFOADENOPATIA N° % BENIGNE Iperplasia linfoide reattiva Infezioni locali Infezioni sistemiche - Toxoplasmosi - CMV - EBV Non determinata Linfoadenite Non specifica Tbc Malattia linfoproliferativa 75 45 24 10 1 8 11 29 23 6 76.6 46 24.5 10.2 8.2 11.3 29.6 23.4 6.2 MALIGNE Linfoma non Hodgkin Linfoma Hodgkin Carcinoma nasofaringeo Tumore cellule germinali Rabdomiosarcoma Carcinoma timico Fibrosarcoma infantile 11.2 6.1 Yaris N, Clinical Pediatrics 2006

LINFADENOPATIA PRESENTE ALL’ESORDIO NEI LINFOMI 66% HL e NHL ESORDIO LINFONODALE 53% HL N= 45 N= 34 Roh et al. Int J Pediatr Otorhin 2007 Duan et al. Chinese J Pediatrics 2005 55% HL Chen et al. Ann Haematol 2010 N= 303

Linfoadenopatie micobatteriche MANTOUX DIFFERENZIALE MANTOUX 50% >10mm MTB MOTT M. tuberculosis (PPD-T) M. bovis M. africanum M. avium intracellulare (PPD-B) M. kansasii (PPD-Y) M. scrofulaceum (PPD-G) M. chelonei Linfoadenopatie micobatteriche laterocervicali 73,7% Evans et al. Am J Otol Head Neck Med Sur 2005 Lindeboom et al. Clin Infect Dis 2006 ** Saggese et al. Am J Otolaryngol 2003

ELISPOT-TB MANTOUX MOTT MTB 50% M. avium intracellulare (PPD-B) M. scrofulaceum (PPD-G) M. chelonei M. tuberculosis (PPD-T) Specificità 98-100%

LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE MANTOUX POSITIVA + RX TORACE - Contatto con TB Straniero Sintomi generali Colliquazione Isolato Ipoecogeno Cute arrossata Dolente ANTIBIOTICOTERAPIA ANTITUBERCOLARE FNAB Diagnostica per TB

PCR FNAB Ziehl Neelsen Citologia Coltura se Mantoux + SENSIBILITA’ 88% Cellule Epitelioidi Cellule multinucleate Necrosi caseosa Cellule necrotiche Granuloma infiammatorio Bassa sensibilità (20-40%) Bacilli alcool-acido resistenti (MTB e MNTB) SENSIBILITA’ 88% SPECIFICITA’ 96% Chao et al. Otolaryngol Had Neck Surg 2002 se Mantoux + 90% PCR 100% Baek et al. Laryngoscope 2000 Geldmacher et al. Chest 2002

LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE MANTOUX POSITIVA + RX TORACE - Contatto con TB Straniero Sintomi generali Colliquazione Isolato Ipoecogeno Cute arrossata Dolente ANTIBIOTICOTERAPIA ANTITUBERCOLARE FNAB MOTT Diagnostica per TB