Le reazioni di idrogenazione Il catalizzatore di Wilkinson La specie attiva

Il ciclo catalitico

Effetto dei leganti ancillari Effetto dell’alchene: l’etilene non viene idrogenato dal catalizzatore di Wilkinson; Cicloesene > metil cicloesene; 1-esene > cis 2-esene > trans 2-esene.

Il ciclo catalitico La reazione di addiz. ossid. su 5 è 10000 volte più veloce che su 4!

Due meccanismi

La catalisi asimmetrica Life depends on molecular chirality. R. Noyori Rappresenta il metodo più conveniente per la sintesi di un composto enantiomericamente puro. Altri metodi sono: Reazione tra il substrato prochirale e un reagente achirale con l’ottenimento di una miscela racema che viene poi risolta nei due antipodi ottici; Reazione tra il substrato prochirale e un reagente chirale in quantità stechiometrica; Catalisi enzimatica. Inizi anni ‘90: 88 % dei farmaci chirali di sintesi è racemo; Distribuzione dei farmaci nel 2008: 63 % enantiomeri puri, 32 % composti achirali; 5 % racemo. R. Noyori, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 79.

La chiralità in natura

La chiralità nelle sintesi Ibuprofene (Moment) Enantiomero R: analgesico, anti-infiammatorio; Enantiomero S: inattivo, inibisce leggermente l’R. Talidomide Enantiomero R: sedativo; Enantiomero S: teratogeno.

La catalisi asimmetrica La catalisi asimmetrica si basa sulla capacità di un composto di coordinazione chirale di discriminare con alta precisione (differenze energetiche di più di 10 kJ mol-1) tra le due facce enantiotopiche di un substrato prochirale. Il composto di coordinazione chirale presenta un legante chirale coordinato allo ione metallico. Determinazione dell’eccesso enantiomerico: HPLC con fase stazionaria chirale polisaccaridica. Si ha l’analisi diretta dei composti chirali, senza alcuna derivatizzazione.

Fosfine chirali bidentate 1. Chiralità al fosforo DIPAMP 2. Chiralità sullo scheletro DIOP CHIRAPHOS PROPHOS

Fosfine chirali bidentate 3. Chiralità sui sostituenti al fosforo DuPHOS R = CH3, C2H5, iC3H7 4. Chiralità assiale BINAP I due enantiomeri 5. Chiralità planare JosiPhos

Substrati prochirali La coordinazione di una molecola prochirale, cioè di una molecola avente un doppio legame che non abbia simmetria C2v, ad uno ione metallico porta alla formazione di un complesso chirale. A seconda della faccia enantiotopica con cui la molecola si coordina possiamo avere i due diversi enantiomeri. La coordinazione di una molecola prochirale, ad un composto di coordinazione chirale porta alla formazione di un complesso diastereoisomerico. Quando il complesso chirale si coordina ad entrambe le facce dell’alchene si ottiene una miscela di diastereoisomeri. I diastereoisomeri hanno proprietà diverse perché hanno energie diverse e quindi dal punto di vista delle reazioni catalitiche hanno reattività diverse.

Le facce enantiotopiche Se entrambi gli atomi di C del doppio legame recano sostituenti diversi si avrà: re,re e si,si oppure re,si e si,re. Non vi è correlazione tra la faccia enantiotopica coordinata e la configurazione del centro stereogenico formato, cioè re può dare sia R che S, e si può dare sia R che S. Dipende dalla reazione catalitica.

Principio base della catalisi asimmetrica: Si avrà una resa ottica elevata se: l’equilibrio diastereoisomerico è COMPLETAMENTE spostato da una parte; l’equilibrio diastereoisomerico NON è completamente spostato: b1. la specie termodinamicamente più stabile è anche la più reattiva; b2. la specie termodinamicamente più instabile è di gran lunga la più reattiva.

La sintesi dell’L-Dopa TON = 20000 TOF = 1000 h-1 ee = 95 %

Il ciclo catalitico “achirale” K = 5.3 x 103 B A

Gli stadi del ciclo catalitico “chirale”

L’enantioselettività è sotto controllo cinetico e non è controllata dall’equilibrio diastereoisomerico.

Gli stadi del ciclo catalitico “chirale”

Gli stadi del ciclo catalitico “chirale” DDGL/D = differenza stabilità termodinamica dei due diastereoisomeri DDGL/D = - RT ln KL/D DDGL±/D± = determina le velocità di reazione dei due diastereoisomeri; determina l’eccesso enantiomerico; DGL± - DGD± = differenza tra le energie libere di attivazione dei due diastereoisomeri; NON determina l’ee!

Il principio di Curtin-Hammett La posizione dell’equilibrio tra i conformeri dei reagenti, cA/cB, NON determina la composizione dei prodotti cPA/cPB. La composizione dei prodotti è determinata dalla differenza di energia libera dei due stati di transizione.

Il ciclo catalitico “chirale”

L’effetto del substrato

Altri leganti per reazioni di idrogenazione asimmetrica Rh Angolo diedro tra i piani dei naftaleni: 74.4°; Bite angle P-Rh-P: 91.8°. Idrogenazione asimmetrica di deidroaminoacidi: H2 4 atm, t.a. resa: 97%, e.e elevato nell’enantiomero S.

Altri leganti per reazioni di idrogenazione asimmetrica I complessi BINAP/Ru sono catalizzatori per reazioni di idrogenazione asimmetrica di alcheni prochirali che non hanno gruppi polari aggiuntivi. Angolo diedro tra i piani dei naftaleni: 65.6°; Bite angle P-Ru-P: 90.6°. Ru

7 bar TON = 3000 ee = 98.5 % Agente antibatterico

Il sistema catalitico Ru/BINAP Meccanismo a sfera esterna metallo-legante bifunzionale 1 (R)-2 TS Stadio irreversibile

Il sistema catalitico Ru/BINAP Meccanismo a sfera esterna: l’enantioselezione Intermedi chiave e loro modelli molecolari

Il sistema catalitico Rh/BINAP Reazione asimmetrica di spostamento 1,3 di idrogeno 9 ton di geranilamina 9.8 kg di Rh/BINAP 2.7 m3 di THF TON: 6800 Prodotto: 2800 ton/anno di (-)-mentolo; (R)-citronellale ee 98% vs 80% ee del prodotto naturale dall’olio di rosa. Reattore della Takasago

Altri leganti per reazioni di idrogenazione asimmetrica JosiPhos Esempi di sue applicazioni industriali 20000 ton/anno; TON = 106; TOF = 200000 h-1

Fosfine bidentate chirali Fosfine monodentate chirali Impartiscono una geometria cis costretta al catalizzatore; L’efficienza del trasferimento dell’informazione chirale può venire modulata da variazioni sul ponte idrocarburico tra i due atomi di fosforo o dei sostituenti sugli stessi atomi di fosforo. Fosfine monodentate chirali

Fosfine monodentate chirali E’ un fosforamidito; Chiralità assiale; Scheletro Binaftolico (BINOL); Versatilità dei sostituenti sull’atomo di azoto. E’ un esempio di applicazione della chimica combinatoriale alla catalisi.

Un esempio di un reattore in parallelo

Leganti azotati achirali e chirali Ammine: Atomo di azoto donatore sp3; Leganti hard; Forti s-donatori; Stabilizzano i metalli in alto stato di ox. Piridine e simili: Atomo di azoto donatore sp2; Leganti soft; Buoni s-donatori e poveri p-accettori; Stabilizzano i metalli in medio - alto stato di ox.

Esempi di famiglie di leganti azotati bi-ossazoline Piridin-bis-ossazoline fosfino-ossazoline imidazoline