Farmacocinetica F FL F FL F FL FL F farmaco libero = farmaco+metaboliti attivi in forma libera FL = farmaco+metaboliti attivi in forma legata sito d’azione F FL riserve tessuti F FL circolazione sistemica FL farmaco libero ASSORBIMENTO F ESCREZIONE m. inattivi m. attivi BIOTRASFORMAZIONE reazioni di I fase reazioni di II fase

Parametri farmacocinetica Assorbimento Biodisponibilità Effetto di primo passaggio Distribuzione Distribuzione sistemica compartimenti Volume di distribuzione Riserve tessutali Biotrasformazione Metabolismo di I fase e II fase Eliminazione Clearance Emivita plasmatica

Vie di somministrazione Enterali Orale Sublinguale Rettale Parenterali Endovascolari endovenosa endoarteriosa endolinfatica Intramuscolare Sottocutanea Peridurale etc Altre transdermica inalatoria

Vie di somministrazione Non invasive transdermica transalveolare transmucosa m. buccale m. nasale m. gastrointestinale (inclusa m. rettale) Invasive endovascolari endovenosa endoarteriosa endolinfatica intramuscolare sottocutanea intraperitoneale intratecale/intraventricolare

Fattori che influenzano l’assorbimento dei farmaci   1.  Proprietà chimiche (farmaco) Peso molecolare (> PM < assorbimento)  PKa e PH Solubilità (coefficiente di ripartizione) 2. Variabili fisiologiche (organismo) Flusso sanguigno del sito di assorbimento Area della superficie assorbente

Osmosi

Liposolubilità Grado di diffusione lipidica di una molecola inversamente proporzionale alla carica (maggiore polarità = maggior grado di ionizzazione = maggior idrosolubilità) pKa del farmaco PH al quale il 50% delle molecole in soluzione sono in forma ionizzata Dipende da PH del mezzo (stomaco, sangue,etc)

Conseguenze della Legge di Henderson-Hasselbach Le sostanze tendono ad esistere nella forma non ionizzata (liposolubile) quando esposte ad ambiente chimico a PH simile al proprio PKa   Le sostanze tendono ad esistere nella forma ionizzata quando esposte ad ambiente chimico di PH opposto al proprio Un farmaco con pKa basico viene maggiormente assorbito a PH basico Un farmaco con pKa acido viene maggiormente assorbito a PH acido

Coefficiente di ripartizione Solubilità in ambiente lipofilo Solubilità in ambiente acquoso coefficiente di ripartizione rapidità assorbimento     Fenobarbitale pKa 7.2 Coeff ripartizione 3 uso terapeutico - antiepilettico Tiopentale pKa 7.45 Coeff ripartizione 580 uso terapeutico - anestetico

Effetto di primo passaggio      Metabolismo Fegato Sistema portale Intestino tenue L’effetto di primo passaggio può ridurre notevolmente la biodisponibilità di un f. Organismo Organi bersaglio

Quota percentuale del farmaco somministrato Biodisponibilità  Quota percentuale del farmaco somministrato che raggiunge la circolazione sistemica ed è quindi disponibile per ulteriori processi   somm. via endovenosa F = 100/100 = 100 % = 1 altre vie F = 50/100 = 50 % = 0.5

Caso clinico Dolore!!! Paziente operato al colon (diverticolosi) terapia antidolorifica postoperatoria con analgesico oppiaceo morfina Posologia: 20 mg/24 ore 2 fiale/die infusione e.v. lenta in 500 ml S.F.  24 ore Dolore!!! Oramorph Sciroppo®10 mg/5 ml soluzione orale Posologia: 20 mg/24 ore 2 contenitore monodose da 5 ml di soluzione orale contenenti morfina solfato 10 mg (0.2%)/24 ore

Quota percentuale del farmaco somministrato Biodisponibilità  Quota percentuale del farmaco somministrato che raggiunge la circolazione sistemica ed è quindi disponibile per ulteriori processi   somm. via endovenosa F = 100/100 = 100 % = 1 altre vie F = 50/100 = 50 % = 0.5

Area sotto la curva (AUC) Parametro quantitativo di esposizione sistemica al farmaco Informazioni sulla quantità di farmaco presente nell’organismo nell’arco delle 24 ore)a giornata (AUC24h)

Fattori che influenzano la biodisponibilità Liposolubilità e MW Velocità di dissoluzione e stato fisico della forma farmaceutica Interazioni con altre sostanze, età, patologie

1) Liposolubilità e MW F = 0.9 F = 0.3 > lipofilia > Biodisp Fattori che influenzano la biodisponibilità: 1) Liposolubilità e MW > lipofilia > Biodisp < MW > Biodisp F = 0.9 F = 0.3

2) Velocità di dissoluzione e stato fisico della forma farmaceutica Fattori che influenzano la biodisponibilità 2) Velocità di dissoluzione e stato fisico della forma farmaceutica Fase farmaceutica Liberazione del principio attivo dalla forma farmaceutica alla soluzione acquosa nel sito di assorbimento

2) Velocità di dissoluzione e stato fisico della forma farmaceutica Fattori che influenzano la biodisponibilità 2) Velocità di dissoluzione e stato fisico della forma farmaceutica La velocità della fase farmaceutica dipende da solubilità del farmaco caratteristiche tecniche della compressa (es polveri micronizzata del principio attivo > biodisp) > velocità dissoluzione del principio attivo > Biodisp via orale o rettale

Bioavailability Quando somministrata per via orale la penicillina G viene inattivata dall'ambiente acido gastrico e il suo assorbimento viene ostacolato dalla presenza di cibo; quindi solo una piccola parte (meno di 1/3) della dose così somministrata viene assorbita e tale via di somministrazione non viene perciò utilizzata.

Effetto di primo passaggio     

Effetto di primo passaggio      Metabolismo Fegato Sistema portale Intestino tenue L’effetto di primo passaggio può ridurre notevolmente la biodisponibilità di un f. Organismo Organi bersaglio

Biodisponibilità 05.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione orale la morfina solfato è prontamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Si distribuisce in tutto l'organismo e principalmente nei reni, nel fegato, nei polmoni e nella milza, raggiungendo invece concentrazioni inferiori nei muscoli e nel cervello. La morfina attraversa la placenta per diffusione e tracce del farmaco sono rilevabili nel latte materno. Poichè il principio attivo subisce una significativa metabolizzazione epatica (first pass effect), la biodisponibilità sistemica è del 25% circa (range 15-49%).

Caso clinico Dolore!!! Paziente operato al colon (diverticolosi) terapia antidolorifica postoperatoria con analgesico oppiaceo morfina Posologia: 20 mg/24 ore 2 fiale/die infusione e.v. lenta in 500 ml S.F.  Dose = 20 mg per os F= 0.25 Solo 5 mg circa saranno biodisponibili per ottenere l’effetto terapeutico desiderato 24 ore Dolore!!! Oramorph Sciroppo®10 mg/5 ml soluzione orale Posologia: 20 mg/24 ore 2 contenitore monodose da 5 ml di soluzione orale contenenti morfina solfato 10 mg (0.2%)/24 ore