LA FIBROSI CISTICA

MALATTIA con DUE NOMI «Fibrosi cistica» : dilatazione sacciforme (cistica) dei bronchi e alla cicatrizzazione del tessuto dei polmoni e del pancreas (fibrosi) «Mucoviscidosi»: malattia del muco denso e vischioso.

DEFINIZIONE ed EPIDEMIOOGIA Malattia multisistemica caratterizzata da ostruzione e infezione delle vie aeree e disturbi della digestione Malattia a trasmissione autosomica recessiva più comune nella popolazione caucasica: 1/3000 nati vivi (Frequenza portatori sani compresa tra 1/26 e 1/30) Causa principale di pneumopatia cronica severa nei bambini e di insufficienza pancreatica esocrina

GENETICA Anomalia della proteina chiamata CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) localizzata nella membrana apicale delle cellule degli epiteli delle vie aeree, del tratto digerente, delle ghiandole sudoripare e dell’apparato genitourinario Più di 1500 polimorfismi del CFTR (delezione di un singolo residuo di fenilalanina a livello dell’aminoacido 508; mutazione = ΔF508 → più frequente nel nord Europa) La sua funzione è quella di regolare gli scambi idroelettrolitici Il gene che codifica questa proteina è stato localizzato nel 1989 sul braccio lungo del cromosoma 7 All'alterazione della proteina con conseguente alterazione del trasporto di sali che determina principalmente una produzione di secrezioni anomale: il sudore è molto ricco in sodio e cloro, il muco è denso e vischioso e tende ad ostruire i dotti nei quali viene a trovarsi

PATOGENESI La fibrosi cistica è una malattia ereditaria che: impedisce il trasporto del cloro negli epiteli altera la conduttanza ionica della membrana plasmatica causa uno sbilanciamento dei fluidi Queste alterazioni locali provocano ostruzione polmonare, insufficienza pancreatica, sterilità, e un’alta concentrazione di elettroliti nel sudore

I polmoni sono istologicamente normali alla nascita Il danno polmonare inizia probabilmente con una ostruzione diffusa nelle vie aeree di piccolo calibro a causa delle secrezioni mucose abnormemente spesse L'ostruzione e l'infezione delle vie aeree determinano episodi di bronchiolite e formazione di secrezioni mucopurulente occludenti Le pareti bronchiali si ispessiscono, le vie aeree si riempiono di secrezioni viscose e purulente, si formano aree atelettasiche e i linfonodi ilari si ingrandiscono

L'ipossiemia cronica determina ipertrofia muscolare delle arterie polmonari, ipertensione polmonare e ipertrofia del ventricolo destro Il liquido di lavaggio broncoalveolare, anche nelle prime epoche di vita, contiene un numero abbondante di neutrofili e concentrazioni aumentate di elastasi neutrofila libera, DNA e interleuchina-8 Molte delle lesioni polmonari possono essere provocate dall'infiammazione immunomediata conseguente al rilascio di proteasi da parte dei neutrofili nelle vie aeree

Negli stadi precoci della malattia, lo Staphylococcus aureus è l'agente patogeno più frequentemente isolato nel tratto respiratorio, ma, con il progredire della malattia, lo diventa lo Pseudomonas aeruginosa Una variante mucoide dello Pseudomonas si trova unicamente nella fibrosi cistica La colonizzazione da parte della Burkholderia cepacia interessa fino al 7% dei pazienti adulti e può essere associata a un rapido deterioramento polmonare

SINTOMI e COMPLICANZE L'ileo da meconio da ostruzione dell'ileo da parte di meconio viscoso, è la manifestazione più precoce (15-20% dei neonati affetti) Spesso associato a volvolo, perforazione o atresia Ritardata emissione neonatale di meconio e sindrome del tappo di meconio, una forma transitoria di ostruzione dell'intestino terminale secondaria alla presenza di uno o più tappi di meconio ispessito al livello dell'ano o del colon Nei neonati senza ileo da meconio, l'esordio della malattia si ha frequentemente con disturbi dell’accrescimento ponderale

I lattanti con FC, se allattati con latte di soia o con latte materno, possono presentare ipoproteinemia con edemi e anemia secondari a malassorbimento di proteine Insufficienza pancreatica (85-90% dei pazienti) frequenti scariche di feci abbondanti, maleodoranti e untuose, addome voluminoso ridotto accrescimento con tessuto sottocutaneo e massa muscolare poco rappresentati, nonostante un appetito normale o vorace Prolasso rettale (20% dei lattanti e dei bambini non trattati)

L'eccessiva sudorazione durante un periodo caldo o per febbre può causare episodi di disidratazione ipotonica e insufficienza circolatoria Nei climi secchi i lattanti possono andare incontro ad alcalosi metabolica cronica La formazione di cristalli di sale e il sapore salato sulla pelle sono molto suggestivi di FC Nel 10% dei pazienti adulti si verifica un diabete insulino-dipendente Nel 4-5% degli adolescenti e adulti si ha una cirrosi biliare con varici e ipertensione portale La presenza di dolore addominale cronico e/o ricorrente può essere correlata a invaginazione, ulcera peptica, ascesso periappendicolare, pancreatite, reflusso gastro-esofageo, esofagite, patologia colecistica o a episodi di parziale ostruzione intestinale secondaria a feci abnormemente viscose

La tosse è il sintomo più molesto, spesso accompagnata da espettorato, vomito e disturbi del sonno Con il progredire della malattia, compaiono rientramenti intercostali, uso dei muscoli respiratori accessori, torace a botte, dita a bacchetta di tamburo e cianosi L'interessamento delle vie respiratorie superiori determina poliposi nasale e sinusite cronica o ricorrente Gli adolescenti possono presentare ritardo di crescita, e ridotta tolleranza all'esercizio fisico

COMPLICANZE POLMONARI Le complicanze polmonari negli adolescenti e negli adulti sono: pneumotorace, emottisi e insufficienza cardiaca destra secondaria a ipertensione polmonare

DIAGNOSI Test del sudore: la diagnosi è confermata da un valore elevato della concentrazione di Cl nel sudore > 60 mEq/l, ottenuto mediante ionoforesi pilocarpinica: si stimola farmacologicamente la parte prescelta, si misura la quantità di sudore e la sua concentrazione di Cl. L'analisi delle mutazioni (ricerca delle mutazioni della FC) può essere usata per la diagnosi prenatale e per identificare i portatori nelle famiglie di un bambino affetto Nei neonati con FC, la concentrazione sierica della tripsina immunoreattiva è elevata (test di screening con sensibilità del 95%)

I segni radiologici polmonari possono essere d'aiuto nella diagnosi. Iperespansione toracica ed ispessimento della parete bronchiale sono i segni più precoci Successivamente sono visibili infiltrati, aree di atelettasia e adenopatia ilare Con il progredire della malattia si verificano atelettasie segmentarie o lobari, formazione di cisti, bronchiettasie, aumento di volume dell'arteria polmonare e del ventricolo destro Sono caratteristiche le opacità ramificate, digitiformi, espressione di bronchi dilatati ostruiti da secrezioni mucoidi In quasi tutti i casi, le radiografie e le TC dei seni paranasali evidenziano una opacizzazione persistente I test di funzionalità respiratoria mostrano ipossiemia e riduzione della capacità vitale forzata, del volume espiratorio forzato in 1 secondo e del rapporto FEV1/ FVC e aumento del volume residuo e del rapporto del volume residuo/capacità polmonare totale. Il 50% dei pazienti manifesta una iperreattività delle vie aeree

PROGNOSI Il decorso, ampiamente influenzato dal grado di interessamento polmonare, è molto variabile. Progressione con debilitazione e infine morte, dovuta di solito all'associazione di cuore polmonare e insufficienza respiratoria. La prognosi è molto migliorata negli ultimi 5 decenni, specialmente per l'attuazione di una terapia aggressiva prima dell'inizio dei danni polmonari irreversibili La sopravvivenza media è di 35 anni Una più lunga sopravvivenza si osserva in modo significativo nei pazienti senza insufficienza pancreatica La colonizzazione precoce dello Pseudomonas mucoide, il sesso femminile, l'esordio con sintomi respiratori e l'iperreattività delle vie aeree sono associati a una prognosi talvolta peggiore Il FEV1, adattato all'età e al sesso, è il miglior indice predittivo della mortalità

TERAPIA MEDICA Programma terapeutico globale e intensivo. Lo scopo della terapia: -mantenere un adeguato stato nutrizionale -prevenire o trattare in modo aggressivo le complicanze polmonari e le altre - incoraggiare l'attività fisica - provvedere a un sostegno psichico e sociale adeguato. Insufficienza pancreatica: enzimi pancreatici sostitutivi. Terapia dietetica comporta l'assunzione di calorie e proteine sufficienti a promuovere la crescita normale. Nei pazienti che non mantengono uno stato nutrizionale adeguato, l'integrazione enterale mediante sonda nasogastrica, gastrostomia o digiunostomia Se insufficienza cardiaca destra sintomatica devono essere sottoposti a terapia con diuretici, riduzione di sale nella dieta e O2 occlusione intestinale: l'ostruzione può essere talvolta rimossa per mezzo di clisma con mezzo di contrasto radiopaco

Per le manifestazioni polmonari il trattamento comprende la prevenzione della ostruzione delle vie aeree e la profilassi e il controllo delle infezioni polmonari. Profilassi delle infezioni polmonari con vaccinazione contro la pertosse, l'Haemophilus influenzae, la varicella, il morbillo e la vaccinazione annuale antiinfluenzale Non è stato dimostrato nessun aumento della suscettibilità o della morbilità per infezioni pneumococciche per cui non si consiglia di routine la vaccinazione per lo pneumococco. Ai primi segni di impegno respiratorio si raccomanda la fisioterapia respiratoria, comprendente il drenaggio posturale, le percussioni,le vibrazioni e la tosse assistita Per l'ostruzione reversibile delle vie aeree è opportuno che siano somministrati broncodilatatori per aerosol e/o per via orale e corticosteroidi per aerosol L'O2 terapia è indicata per i pazienti con grave insufficienza respiratoria e ipossiemia Il pneumotorace può essere trattato con il drenaggio mediante toracostomia. La toracotomia a cielo aperto o la toracoscopia con resezione delle bolle pleuriche e abrasione della superficie pleurica costituiscono i trattamenti efficaci del pneumotorace ricorrente. L'emottisi massiva o ricorrente viene trattata con l'embolizzazione delle arterie bronchiali coinvolte.

TERAPIA CHIRURGICA Chirurgia: può essere indicata per bronchiettasie localizzate o le atelettasie non suscettibili di terapia medica poliposi nasale sanguinamento di varici esofagee da ipertensione portale colelitiasi ostruzione intestinale per volvolo o invaginazione che non possono regredire con la terapia medica trapianto di fegato in pazienti con interessamento epatico allo stadio terminale Trapianti di cuore-polmoni e dei due polmoni in pazienti con malattia cardiopolmonare avanzata