La medicina della complessità: aspetti clinici ed assistenziali del paziente anziano La patologia Onco-Ematologica dell'anziano Dr.ssa Cavalli Carla S.S. DH/Ambulatorio Onco- Ematologico U.O. Medicina Interna Ospedale Civile di Vigevano

La patologia Onco-Ematologia dell'anziano- outline  Sindrome mielodisplastiche  Malattie mieloproliferative  Malattie linfoproliferative  Gammopatie monoclonali e Mieloma multiplo

Per molti pazienti si pone il problema di capire se l'approccio diagnostico e terapeutico debba essere uguale o meno a quello dei pazienti più giovani.  presenza comorbidità;  deterioramento funzionale;  alterazioni sistema immunitario;  assunzione coterapie;  involuzione senile degli organi;  ridotta riserva midollare;  cattivo stato nutrizionale;  compromissione stato cognitivo-psico-emotivo;  condizioni socio- economiche;  sindromi geriatriche;  esclusione da trial clinici (età anagrafica e comorbidità)‏ Condizioni specifiche del paziente anziano :

Sindromi mielodisplastiche (MDS )‏ Le sindromi mielodisplastiche o mielodisplasie (MDS) sono un gruppo di patologie della cellula staminale ematopoietica; Sono malattie clonali, derivano cioè tutte dalla stessa cellula, che a seguito di alterazioni genetiche, presenta un difetto di maturazione (displasia di una o più delle linee cellulari midollari con emopoiesi inefficace); Il risultato sono anemia refrattaria, neutropenia e piastrinopenia persistenti; Le MDS presentano un rischio di evolversi in leucemia mieloide acuta; L'incidenza di MDS in Europa è pari a 8 casi/ abitanti/anno; Per soggetti con età<30 anni 1 caso/ abitanti/anno; Per pazienti con età >70 anni 35 casi/ abitanti/anno.

Sindromi mielodisplastiche- diagnosi differenziale

Sintomi correlati ad anemia quali astenia di grado variabile, dispnea da sforzo; Sintomi correlati alla neutropenia come episodi infettivi frequenti (soprattutto di natura batterica); Sintomi correlati alla piastrinopenia quali porpora, ecchimosi, ematomi in seguito a traumi, raramente sanguinamenti del tratto gastroenterico, epistassi, gengivorragie; La maggior parte dei pazienti è però asintomatica, ed il riscontro è occasionale; Sindromi mielodisplastiche- presentazione clinica

Sindromi mielodisplastiche- diagnosi

Sindromi mielodisplastiche- terapia Osservazione (Watch and wait)‏ Terapia di supporto: Trasfusioni; Terapia chelante il ferro per il rischio di sovraccarico secondario alle trasfusioni; Somministrazione di eritropoietina ricombinante umana; Trattamento delle infezioni; Chemioterapia: Ipometilanti (es: azacitidina) in pazienti fit, con rischio IPSS alto- intermedio; Immunomodulatore (es: lenalidomide) in pazienti con rischio IPSS intermedio-basso, e assetto genetico favorevole (sd. 5q-);

Sindromi Mieloproliferative Croniche (S.M.C.)‏ Leucemia Mieloide Cronica (LMC)‏Leucemia Mieloide Cronica (LMC)‏ Policitemia Vera (M. Di Vaquez) (PV)‏Policitemia Vera (M. Di Vaquez) (PV)‏ Trombocitemia Essenziale (TE)‏Trombocitemia Essenziale (TE)‏ Mielofibrosi (Idiopatica) Con Metaplasia MieloideMielofibrosi (Idiopatica) Con Metaplasia Mieloide Spleno-epatica (MF)‏Spleno-epatica (MF)‏ Sindromi: perche’ hanno alcuni caratteri in comune ed eziopatogenesi simili ma diverse Mieloproliferative: perche’ sono tutte caratterizzate da un’ espansione delle linee mieloidi Croniche: perche’ la sopravvivenza “spontanea” si misura in anni

S. M. C. Basi molecolari diverse, ma simili: tirosino chinasi;Basi molecolari diverse, ma simili: tirosino chinasi; LMC: attivazione costitutiva del gene abl per formazione di un gene ibrido (bcr-abl)‏;LMC: attivazione costitutiva del gene abl per formazione di un gene ibrido (bcr-abl)‏; PV, TE, MF: attivazione costitutiva di jak-2 per mutazioni puntiformi del gene;PV, TE, MF: attivazione costitutiva di jak-2 per mutazioni puntiformi del gene; Origine cellulare: cellule staminali emo(linfo)poietiche multi(toti)potenti.Origine cellulare: cellule staminali emo(linfo)poietiche multi(toti)potenti.

Le sindromi mieloproliferative croniche sono prodotte da eventi che modificano la funzione di diverse tirosino-chinasi LmcBcr-abl Te Jak-2 e.. Mf Pv Dalle basi molecolari alla terapia mirata ??Mk ??Te Inibitori di jak-2 ? Jak-2Pv Inibitori di abl Bcr-ablLmc

S. M. C. Leucemia mieloide cronica= Espansione prevalente della granulopoiesi, g-csf-indipendente Policitemia vera= Espansione prevalente dell’eritropoiesi, eritropoietina-indipendente Trombocitemia essenziale= Espansione prevalente della piastrinopoiesi Mielofibrosi idiopatica= Espansione extramidollare di tutta l’emopoiesi, con fibrosi del midollo

S. M. C. – La storia naturale Tutte le SMC tendono a trasformarsi in acute Tutte le SMC tendono a trasformarsi in acute La LMC nel 100% dei casi - mediana 4 anni La LMC nel 100% dei casi - mediana 4 anni La PV nel 10-20% dei casi-mediana anni La PV nel 10-20% dei casi-mediana anni La TE nel 20-30% dei casi-mediana 6-8 anni La TE nel 20-30% dei casi-mediana 6-8 anni La MF nel 30-40% dei casi-mediana 5-6 anni La MF nel 30-40% dei casi-mediana 5-6 anni

Chronic Myelogenous Leukemia Rare disease: 1-2 cases per year every inhabitants Typical hematological picture Association with a specific cytogenetic abnormality: the Philadelphia (Ph)-chromosome

CML progression is mainly due to genetic instability years Ph+ Ph1 Ph+ NNNNN N N NNNNN N NNNN N NNN N NNNNNN N NNN N NNNNNNNNNNNNNNNN N NNNNN N NNN N N N NNNNNNNNN Ph1 blast crisis Additional genetic defects

L.M.C. - Quadri clinico-patologici Asintomatica nel 50% dei casi Asintomatica nel 50% dei casi (Diagnosi “casuale”)‏ (Diagnosi “casuale”)‏ Splenomegalia Splenomegalia Anemia moderata Anemia moderata Febbricola e altri sintomi generali Febbricola e altri sintomi generali Esame emocromocitometrico e Esame emocromocitometrico e Morfologico del sangue periferico Morfologico del sangue periferico

Diagnosi citogenetica Il cromosoma di Philadelphia Il cromosoma di Philadelphia (Ph) t(9; 22)‏ (Ph) t(9; 22)‏ Diagnosi molecolare Il trascritto del gene di Il trascritto del gene di Fusione Bcr-Abl Fusione Bcr-Abl L. M. C.

Progress in treatment of LMC IONIZING RADIATION BUSULFAN HYDROXYUREA ALLOGENEIC STEM CELL TRANSPLANTATION INTERFERON-  IMATINIB BEYOND IMATINIB

Espansione primaria dell’eritrone per mutazione puntiforme del gene che codifica per una tirosina chinasi (jak-2) che riconosce diversi ligandi (epo, tpo, g-csf) Jak significa janus (giano) chinasi. Nell’antica roma le porte del tempio di giano “bifronte” erano chiuse in pace e aperte in guerra. Nelle cellule e’ il legame con l’epo ad aprire (attivare) jak-2; Jak-2 mutata resta sempre aperta, costitutivamente e trasmette alla cellula un segnale continuo di proliferazione e maturazione. Espansione primaria dell’eritrone per mutazione puntiforme del gene che codifica per una tirosina chinasi (jak-2) che riconosce diversi ligandi (epo, tpo, g-csf) Jak significa janus (giano) chinasi. Nell’antica roma le porte del tempio di giano “bifronte” erano chiuse in pace e aperte in guerra. Nelle cellule e’ il legame con l’epo ad aprire (attivare) jak-2; Jak-2 mutata resta sempre aperta, costitutivamente e trasmette alla cellula un segnale continuo di proliferazione e maturazione. Il risultato principale e’ un aumento della massa eritrocitaria, della piastrinopoiesi e della granulocitopoiesi Il risultato principale e’ un aumento della massa eritrocitaria, della piastrinopoiesi e della granulocitopoiesi Policitemia vera

BASSA po 2 NELL’AMBIENTE (ALTA MONTAGNA)‏ Policitemie secondarie ad aumento dell’epo Policitemie secondarie ad aumento dell’epo BASSA po 2 NEL SANGUE Malattie toraciche e polmonariMalattie toraciche e polmonari Malattie cardiovascolari (cardiovasculopatie congenite con shunt destro-sinistro)‏Malattie cardiovascolari (cardiovasculopatie congenite con shunt destro-sinistro)‏ BASSA po 2 NEI TESSUTI (hb CON AUMENTATA AFFINITA’ PER L’OSSIGENO)‏ Tumori renaliTumori renali Altri tumori (policitemie paraneoplastiche)‏Altri tumori (policitemie paraneoplastiche)‏ PseudopolicitemiaPseudopolicitemia Riduzione del volume plasmaticoRiduzione del volume plasmatico Policitemia vera (primitiva), policitemie secondarie e pseudopolicitemie

Policitemia vera, policitemie secondarie, pseudopolicitemia Diagnosi differenziale NormaleAltaBassaEpo NormaleGrandeGrande Massa eritrocitaria RidottoNormaleNormale Volume plasmatico Non mutato MutatoJak Leucociti SecondariaSecondariaPrimariaClinica Piastrine Ematocrito PpPsPv

Massa eritrocitaria aumentataMassa eritrocitaria aumentata Hct, hb, ERITROCITI AUMENTATIHct, hb, ERITROCITI AUMENTATI Piastrine spesso aumentatePiastrine spesso aumentate Moderata leucocitosiModerata leucocitosi Policitemia veraPolicitemia vera MutataMutata NormaleNormale Jak-2Jak LEUCOCITI x 10 9 /LLEUCOCITI x 10 9 /L 80%80% 60%60% Granulociti neutrofiliGranulociti neutrofili RidottaRidotta NormaleNormale EpoEpo PIASTRINE x 10 9 /LPIASTRINE x 10 9 /L Hb g / dlHb g / dl PvPv NormaleNormale

ASTENIA - PRURITO - DISTURBI DELLA MICROCIRCOLAZIONE (ESTREMITA’, VISTA, UDITO, CEFALEA) - TROMBOSI VENOSE E ARTERIOSE (INFARTO MIOCARDICO, ICTUS CEREBRALE, SINDROME DI BUDD- CHIARI, ecc)‏ASTENIA - PRURITO - DISTURBI DELLA MICROCIRCOLAZIONE (ESTREMITA’, VISTA, UDITO, CEFALEA) - TROMBOSI VENOSE E ARTERIOSE (INFARTO MIOCARDICO, ICTUS CEREBRALE, SINDROME DI BUDD- CHIARI, ecc)‏ Rubeosi del volto e delle estremita’ Rubeosi del volto e delle estremita’ Iniezione congiuntivale Iniezione congiuntivale Splenomegalia Splenomegalia Ipertensione arteriosa Ipertensione arteriosa Patogenesi: aumentata resistenza al circolo, ipossia tissutale, facilitazione alla formazione di trombi, liberazione di istaminaPatogenesi: aumentata resistenza al circolo, ipossia tissutale, facilitazione alla formazione di trombi, liberazione di istamina Policitemia vera

Controllo massa eritrocitariaControllo massa eritrocitaria Salassi (sottrazione eritrociti, sottrazione ferro)‏Salassi (sottrazione eritrociti, sottrazione ferro)‏ Farmaci citotossici, interferonFarmaci citotossici, interferon Controllo numero piastrine / leucocitiControllo numero piastrine / leucociti Farmaci citotossici, interferonFarmaci citotossici, interferon AnagrelideAnagrelide Controllo aggregazione piastrinicaControllo aggregazione piastrinica Aspirina, bassa dose (100 mg)‏Aspirina, bassa dose (100 mg)‏ Altri farmaci antiaggregantiAltri farmaci antiaggreganti Policitemia vera - terapiaPolicitemia vera - terapia

Complicazioni cardiovascolari, trombosi arteriose e venoseComplicazioni cardiovascolari, trombosi arteriose e venose Progressione a mielofibrosiProgressione a mielofibrosi Progressione / trasformazione in leucemia acuta (< 20%)‏Progressione / trasformazione in leucemia acuta (< 20%)‏ Sopravvivenza mediana anniSopravvivenza mediana anni Policitemia vera - decorsoPolicitemia vera - decorso

Condivide le medesime basi molecolari della pv (mutazioni jak-2), ma non in tutti i casiCondivide le medesime basi molecolari della pv (mutazioni jak-2), ma non in tutti i casi Espansione primaria della piastrinopoiesiEspansione primaria della piastrinopoiesi Diagnosi differenziale con trombocitosi secondarieDiagnosi differenziale con trombocitosi secondarie Disturbi della microcircolazione e complicazioni cardiovascolari trombotiche simili a quelle della pvDisturbi della microcircolazione e complicazioni cardiovascolari trombotiche simili a quelle della pv Aspirina e farmaci antiaggregantiAspirina e farmaci antiaggreganti Farmaci citotossici, interferon, anagrelideFarmaci citotossici, interferon, anagrelide Progressione a mielofibrosiProgressione a mielofibrosi Trasformazione in leucemia acuta (20-30%)‏Trasformazione in leucemia acuta (20-30%)‏ Trombocitemia essenziale

Basi molecolari non ben definite (talora jak-2)‏ Basi molecolari non ben definite (talora jak-2)‏ Circolazione cellule staminali (cd 34)‏ Circolazione cellule staminali (cd 34)‏ Fibrosi midollare (biopsia ossea)‏ Fibrosi midollare (biopsia ossea)‏ Splenomegalia, epatomegalia, emopoiesi spleno-epatica Splenomegalia, epatomegalia, emopoiesi spleno-epatica Anemia progressiva Anemia progressiva Piastrinosi / piastrinopenia Piastrinosi / piastrinopenia Leucocitosi con precursori eritroblastici e granulocitari Leucocitosi con precursori eritroblastici e granulocitari Trasformazione in leucemia acuta (30-40%)‏ Trasformazione in leucemia acuta (30-40%)‏ Mielofibrosi idiopatica con metaplasia mieloide spleno-epatica (mf / mmse)‏

Sindromi linfoproliferative Linfomi di Hodgkin/ non Hodgkin Leucemia linfatica cronica

Linfomi Espressività clinica dominante è l’aumento di volume degli organi linfoidi primari secondari e prevalentemente dei linfonodi superficiali, di quelli profondi e della milza. Gruppo di neoplasie complesse che derivano dalla espansione clonale di una determinata popolazione di linfociti (T o B), cioè delle linee cellulari deputate nello organismo alla difesa immunologica. I quadri clinici e la sintomatologia sono disparati e riflettono l’interessamento primitivo degli organi linfoidi secondari (gli organi interessati possono essere molteplici)‏.

L'età mediana alla diagnosi di LNH è pari a 67 anni, un terzo dei pazienti riceve la diagnosi oltre i 70 anni; L'incidenza di LNH è pari a 9,5casi/ abitanti/anno nella popolazione sotto i 65 anni, mentre sale a 88.4/ abitanti/anno oltre i 65 anni. Incidenza LNH negli USA

L'incidenza di linfomi si aggira intorno ai 15,9 casi/ abitanti/anno nei maschi e 10,9 casi/ abitanti/anno nelle femmine; L'incidenza di linfomi è in progressivo aumento negli ultimi anni, con un incremento del 3-5% per anno; I linfomi rappresentano il 6% di tutti i tumori; Incidenza LNH in Italia

Linfomi non Hodgkin- REAL classification In base alle caratteristiche cliniche: Forme ad alto grado di aggressività (aggressivi)= maggiore aggressività e decorso rapidamente fatale senza trattamento.‏ Forme a basso grado di aggressività (indolenti)‏= decorso clinico più subdolo e lento, tipico andamento cronico-recidivante, ridotta probabilità di eradicazione definitiva.

Sindromi linfoproliferative

Sindromi linfoproliferative- fattori prognostici nel paziente anziano

Sintomatologia e presentazione Frequente coinvolgimento all'esordio di multiple stazioni linfonodali; Sede d’esordio non costante; Sedi extranodali coinvolte all'esordio nel 20-30% dei casi; Solo il 20-30% dei pazienti è asintomatico; La frequenza d'infiltrazione midollare varia in modo inversamente proporzionale all'aggressività: 60-80% infiltrazione nelle forme indolenti, 20-30% nelle aggressive in stadio I° e II°; Sintomi, segni ed indagini diagnostiche si mantengono per tutte le fasce d’età, così come il tipo di classificazione (Ann Arbor).

Clinica Modalita’ d’esordio forme indolenti Linfoadenomegalia isolata; Splenomegalia isolata; Manifestazioni crioglobulinemiche (astenia, artralgia, acrocianosi); Componente monoclonale; Esordio esclusivo in sedi extranodali.

Clinica Modalita’ d’esordio forme aggressive Maggiore aggressività clinica; Maggiore aggressività clinica; Storia clinica di breve durata (diversamente dalle forme indolenti); Storia clinica di breve durata (diversamente dalle forme indolenti); Presentazione clinica spesso suggestiva del sottotipo istologico; Presentazione clinica spesso suggestiva del sottotipo istologico; Sindromi cliniche d’esordio correlate con adenopatie profonde (sindrome mediastinica, sindrome da compressione della cava inferiore o delle vie escretrici renali); Sindromi cliniche d’esordio correlate con adenopatie profonde (sindrome mediastinica, sindrome da compressione della cava inferiore o delle vie escretrici renali); Possibile coinvolgimento del SNC. Possibile coinvolgimento del SNC.

Valutazioni pre-trattamento: - funzionalità cardiaca, renale, epatica; - marker epatitici B e C (soprattutto per schemi contenenti Rituximab); - profilo glicemico;

GOLD STANDARD: R-CHOP Nelle varianti indolenti opzioni terapeutiche: FC-R R-Bendamustina Lenalidomide (linfoma mantellare)‏

Neoplasie linfoproliferative croniche (LLC)‏ Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti; La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi.

Epidemiologia 25% di tutte le leucemie in Europa; La più frequente leucemia cronica, la cui frequenza aumenta con l'età; Nel 95% dei casi il fenotipo è B. Il fenotipo T è raro, prevalente nel Sud-Est-Asiatico; Oltre il 40% dei casi viene diagnosticato in pazienti con più di 70 anni, mentre meno del 10% nella popolazione sotto i 50 anni; Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti).‏

L’incidenza aumenta con l’ età (età media 70 anni) di 1 caso/ abitanti/anno tra i 40 ed i 50 anni, e di 20 casi/ abitanti/anno tra i 70 e gli 80 anni;. Epidemiologia

Quadri clinici della LLC Nel 50% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici “di routine”. I principali quadri clinici sono caratterizzati da: – Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni linfoghiandolari superficiali; – I linfonodi sono indolenti, mobili, di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione – Splenomegalia; – Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi (quasi sempre asintomatici – ECO e TAC)‏; – Anemia e/o piastrinopenia; – Complicazioni infettive.

Decorso clinico della LLC Progressivo accumulo di linfociti nel midollo e nel sangue; Progressione di stadio; Alcuni pazienti non mostrano progressione nel tempo (“Linfocitosi monoclonale B”)‏; Evoluzione in leucemia prolinfocitica e/o sindrome di Richter.

Fattori prognostici nella LLC

Strategie terapeutiche 1/3 dei pazienti non necessita di terapia; 1/3 dei pazienti, dopo un periodo di decorso “indolente”, presenta una progressione che richiede terapia; 1/3 dei pazienti richiede immediata terapia per malattia aggressiva.

Strategie terapeutiche Le finalità della terapia sono diverse a seconda dell’età, dello stadio, della presenza di sintomi e dell’aggressività della malattia: Contenimento della malattia; – Risoluzione dei sintomi; – Prolungamento della sopravvivenza; – “Eradicazione” della malattia.

Strategie terapeutiche Nessuna terapia (osservazione); ‏ Terapia citotossica a dosi convenzionali con farmaci singoli o in associazione (F, FC-R, B-R); Anticorpi monoclonali.

Gammopatie monoclonali (MGUS)‏ Mieloma multiplo (MM)‏

Patologie associate ad MGUS

Evoluzione delle MGUS in mieloma multiplo

Perché studiare il mieloma nell’anziano? Oltre la metà dei pazienti con mieloma sono anziani. Questa patologia ha un forte impatto sulla qualità di vita (lesioni ossee, fatigue, infezioni). Le complicanze del mieloma sono più rilevanti in un paziente anziano: lesioni ossee → allettamento→ infezioni, trombosi, rapido scadimento performance status anemia → maggior rischio cardiovascolare infezioni → prognosi più severa

Il mieloma multiplo nel paziente anziano: caratteristiche alla presentazione 130 pazienti consecutivi > 75 anni (mediana 81): 62,3% con lesioni ossee 20% con infezioni* 3,8% con amiloidosi 58,8% con performance status 2 33,8% con significativa comorbidità* 13,8% con altra neoplasia maligna Rodon et al, Eur J Haematol 2001

Il mieloma nell’anziano ha caratteristiche biologiche differenti? Studi comparativi hanno dimostrato che le caratteristiche della malattia alla presentazione non sono differenti tra giovani ed anziani. (Bladé et al, 1996; Clavio et al, 1996)‏ Anomalie cariotipiche: iperdiploidia più frequente negli anziani, del14 più comune nei giovani. (Nilsson et al, Br J Haematol 2003)‏ Maggiore incidenza di infezioni ed importante comorbidità caratterizzano le popolazioni di pazienti anziani non selezionati. (Kyle et al, 1975; Froom et al, 1990)‏

MGUS or smoldering myeloma Asymptomatic Symptomatic ACTIVE MYELOMA M Protein (g/L)‏ RELAPSE 2. RELAPSE REFRACTORY RELAPSE First-line therapy Plateau remission Second-line therapy Third-line therapy Storia naturale del MM

Che pazienti trattare? Quando trattarli? Come trattarli? “…Il trattamento va riservato solo a pazienti sintomatici, ovvero a coloro che presentino una malattia attiva in termini di danno d’organo (criteri CRAB)…” Linee guida 2012

Durie and Salmon classification score. Cancer 1975 Stadiazione MM

Finalità del trattamento nel paziente anziano con MM La terapia può migliorare la durata e la qualità di vita: risposta alla terapia bifosfonat i eritropoietina Possibili molteplici strategie: terapia convenzionale, ad alte dosi, nuovi farmaci ben tollerati (Talidomide e analoghi, Bortezomib)‏

Paziente con mieloma Età < anniEtà > anni Autotrapianto singolo Autotrapianto tandem Allotrapianto Mini-allotrapianto Comorbidità Poli- CHT convenzionale Talidomide Bortezomib Comorbidità CHT convenzionale (VMP, RP, VTD)‏ Talidomide Bortezomib Bendamustina SI NO

Approccio al paziente anziano con patologia oncoematologica Paziente anziano