Farmaci antifungini

micosi invasive micosi superficiali 1) Farmaci per uso sistemico 2) Farmaci per uso topico micosi superficiali

(David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8): , 2003) THE NEWER SISTEMIC ANTIFUNGAL DRUGS

Parete cellulare Echinocandine (caspofungin) Membrana cellulare Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana, alterandone l’integrità Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450 Allilammine inibitori delle demetilasi- bloccano la sintesi di ergosterolo Acidi nucleici Griseofulvina inibisce la mitosi fungina 5-flucitosina trasformata in 5- fluorouracile inibisce la sintesi degli acidi nucleici. (David S. McKinsey, MD Infect Med 20, ,2003) Target degli antimicotici

Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana

Acetyl CoA Squalene Lanosterol ( ergosterol ) Allilamine Terbinafina (1996) Azoli Fluconazolo (1960) Voriconazolo (2000) Squalene-2,3 oxide Squalene monooxygenase 14-  -demethylase Meccanismo d’azione Polieni Amfotericina B (1955)

Dermatofiti Pityrosporum Candidosi Aspergillus Blastomicosi Coccidioidomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Paracoccidioidomicosi Cromoblastomicosi Sporotricosi Mucormicosi Toluropsia Pseudoallescheriasi Zigomicosi xC x xC x x xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx x Amfotericina B Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Terbinafina Griseofulvina Flucitosina Infezione Indicazioni cliniche di alcuni antimicotici Indicazioni cliniche di alcuni antimicotici Page-Curtis Farmacologia Integrata

IDSA Practice Guidelines for Aspergillus Early management –Prompt, aggressive diagnosis –Therapy initiated on suspicion of diagnosis Antifungal therapy –Intravenous therapy initiated –AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5 mg/kg/die) –Lipid AmB: impaired renal function or intolerance –Itraconazole: oral therapy, sequential use IDSA= Infectious Diseases Society of America Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:

AMFOTERICINA B - amfotericina B desossicolato - amfotericina B liposomiale farmacocinetica: assorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta (15 gg).

Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica) In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale, intestinale), instillazione vescicale, aerosol Indicazioni cliniche Amfotericina B

Adverse reactions following intravenous infusion of amphotericin B Fever, chills, hypotension Vomiting Dyspnea Headache Thrombophlebitis at the site of injection Renal toxicity

Adverse effects of flucytosine * Vomiting, diarrhea Allergic reactions Epatic toxicity Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia

Itraconazole Aspergillus, Istoplasma, Blastomices, Coccidioides, Sporothrix, Dermatophytes Ketoconazole, Fluconazole Candida Criptococcus Azole spectrum

Voriconazolo N N N NN Me HO F F F Posaconazole Aumento dello spettro e della potenza Aumento dell’efficacia in vivo Aumento della potenza

Voriconazolo Efficacia in vitro 60-volte più intensa del fluconazolo Efficace nelle infezioni da Candida e da Aspergillus Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium Meglio tollerato dell’Amfotericina B

KetoItraFluco picco sierico (mg/l) emivita legame farm-proteico concentrazione nel liquor (% conc. serica) metabololismo epatico ++ ± elimininazione urinaria (% 24 h) Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici

* reazioni locali * tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.) * tossicità epatica * ginecomastia, effetti antiandrogeni * rash cutanei * cefalea, vertigini Effetti indesiderati degli AZOLICI Controindicazioni: Controindicazioni: gravidanza, allattamento

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo ( Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Teofillina  livelli plasmatici di teofillina Ca antagonisti (diidropiridine) Insorgenza di edema Sulfanilureeipoglicemia  i livelli plasmatici di tolbutamide, glipizide e glibenclamide Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree. Inibitori delle proteasi, AZT  livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir  livelli plasmatici di AZT Statine  livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi Idroclorotiazide  livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale ChinidinaComparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva Sildenafi l  livelli plasmatici di Itr sino al 200% Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil.  = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo ( Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Antiacidi, inibitori pompa protonica, antistaminici H 2  assorbimento di Itr Assumere Itr lontano dai pasti Warfarina  livelli plasmatici rischio di emorragia Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina  livelli plasmatici di Itr  livelli plasmatici di fenitoina Benzodiazepine  livelli plasmatici di midazolam e alprazolam Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione Rifampicina, Rifabutina  livelli plasmatici di Itr  livelli plasmatici di Flc Astemizolo Terfenadina Cisapride  livelli plasmatici Rischio di torsione di punta  livelli plasmatici Rischio di torsione di punta Estrema cautela Si sconsiglia la co- somministrazione Buspirone  livelli plasmatici di buspirone Ciclosporina e Tacrolimus  livelli plasmatici dei due farmaci Attento monitoraggio Digossina  dei livelli plasmatici di digossina  = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

Voriconazolo CYP2C19* CYP2C9CYP3A4 (72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina *I metabolizzatori lenti possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma Voriconazolo: M etabolismo

Effetti avversi del voriconazolo  tossicità epatica  disturbi visivi (aumentata percezione della luce, visione offuscata, fotofobia, alterazioni dei colori)  reazioni cutanee: rash del tronco e braccia, eritemi generalizzati  fotosensibilità Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica

Interazioni del voriconazolo Rifampicina rifabutina fenobarbital carbamazepina

naftifina, terbinafina ALLILAMINE: naftifina, terbinafina naftifina impiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafina impiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pedis candidosi cutanea pityriasis versicolor

Terbinafina farmacocinetica buon assorbimento orale, T\2  h, concentrazioni elevate nello strato corneo, unghie, capelli, tessuto adiposo. Accumulo tissutale. Ampiamente metabolizzato a livello epatico, si elimina lentamente per via renale. effetti collaterali irritazione locale, eritema, lievi disturbi gastrointestinali

GRISEOFULVINA Impiego clinico : tigne, onicomicosi (trattamento di mesi) (molto limitato) Reazioni avverse: nausea, intolleranza gastrointestinale, diarrea, coliche, epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita della memoria, della capacità intellettiva, esantemi, fotosensibilizzazione Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, associazioni estroprogestiniche

Caspofungin acetato Caspofungin acetato è il primo di una nuova classe di antifungini, le Echinocandine, inibitori della sintesi del glucano.

Doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare fungina parete cellulare fungina  -(1,3)-glucano  -(1,6)-glucano  -(1,3)-glucano sintetasi ergosterolo Echinocandine: caspofungina, micafungina Il caspofungin inibisce in maniera selettiva la sintesi del  -(1-3)-D-glucano, essenziale per l’integrità della parete cellulare di molti funghi, tra cui Aspergillus e Candida spp Ne consegue che la parete cellulare del fungo diventa permeabile e va incontro a lisi

Echinocandine Ampio spettro di attività in vitro nei confronti di: Aspergillus spp. (fumigatus, flavus, niger, nidulans, terreus) Candida spp. (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)

Impiego clinico del Caspofungin in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard:  amfotericina B liposomiale  itraconazolo, voriconazolo

Farmacocinetica scarsa biodisponibilità orale legame con le proteine plasmatiche > 95% eliminazione epatica e renale

Eventi avversi del Caspofungin Variazioni dei parametri ematochimici ( ALT , AST , fosfatasi alcalina , ematocrito , conta dei GB , creatinina sierica , potassio sierico  ) reversibili dopo riduzione e/o sospensione della dose Epatotossicità

FARMACI ANTIVIRALI

Gruppi di virus di importanza clinica VIRUSAcido nucleico Esempi di malattia Adenovirus DNAInfezioni delle vie aeree superiori e dell’occhio Hepadnavirus, Herpesvirus DNAEpatite B, Herpes simplex, varicella, mononucleosi, retinite Papillomavirus DNAPapillomi Togavirus RNARosolia, febbre gialla Coronavirus RNAInfezioni delle vie aeree superiori Influenzavirus RNAInfluenza Paramixovirus RNAMorbillo, infezioni delle vie aeree superiori Picornavirus RNAPoliomelite, diarrea, infezioni delle vie aeree superiori Retrovirus RNAAIDS

FARMACI ANTIVIRALI acyclovir, valaciclovir, famciclovir, penciclovir* ganciclovir, cidofovir, foscarnet amantadina ribavirina zanamivir oseltamavir Farmaci nel trattamento dell’AIDS Virus erpetici Virus respiratori *uso topico

Stadi della moltiplicazione virale ed agenti antivirali

Analoghi nucleosidici Acyclovir Valacyclovir Famciclovir Penciclovir Ganciclovir Valganciclovir Cidofovir Vidarabina* Acyclovir * Non in commercio in Italia

Incorporazione nel DNA virale con conseguente terminazione della catena Viene a mancare il punto d’attacco per l’ulteriore allungamento della catena

Valaciclovir

Altri farmaci di uso nelle infezioni erpetiche Foscarnet (CMV, iv) Idoxuridina e trifluridina (HS, uso topico)

Impieghi clinici  infezioni di cute e mucose, oculari  encefalite erpetica, inf. disseminate  profilassi in pazienti immunocompromessi Somm. iv, os, pomata oftalmica ACYCLOVIR (Herpes simplex, Varicella zooster)

farmacocinetica os: biodisponibilità limitata iv: buona diffusione tissutale (liquido c.s., umor acqueo, vitro, saliva, latte, fegato, rene, polmone, placenta) escrezione renale ACYCLOVIR

infiammazioni e flebiti (i.v.) dolori urenti o trafittivi nel punto d'applicazione (pomata) nausea, vomito, disturbi gastrointestinali (os) danni neurologici (letargia, allucinazioni, tremori, convulsioni) danni renali (precipitazione) depressione midollare ? Avvertenze: somm. i.v. molto lentamente e mantenere un'adeguata idratazione Effetti indesiderati dell’ Acyclovir

ciclosporina, aminoglicosidici nefrotossicità amfotericina AZT aggravamento turbe neurologiche metotrexate ridotta escrezione del metotrexate Interazioni dell’Acyclovir

Effetti indesiderati tromboflebiti epatite inibizione degli steroidi surrenalici e testicolari cristalluria ed ostruzione canalicolare turbe neurologiche grave depressione midollare GANCYCLOVIR (CMV, HSV-1, HSV-2, EBV)

+ AZTtossicità ematologica Avvertenze: somm. molto lentamente e idratare opportunamente il paziente GANCYCLOVIR, CIDOFOVIR

Farmaci nelle infezioni da virus respiratori Amantadina (virus influenzale A) Zanamavir, Oseltamavir (virus influenzale A e B) Ribavirina (virus respiratorio sinciziale, epatite cronica in associazione a IFN-  ) Palivizumab (prevenzione infezioni da virus respiratorio sinciziale)

(HSV-1, HSV-2, CMV, adenovirus, virus influenzale A e B, parainfluenzale, virus respiratorio sinciziale, virus del morbillo, virus epatite) Somministrazione aerosol (bronchiolite da virus respiratorio sinciziale) os (epatite cronica) iv (febbre di Lassa) RIBAVIRINA (Virazolo)

Effetti indesiderati della Ribavirina Anemia emolitica Depressione Tosse Prurito, rash cutanei Insonnia Anoressia Teratogenicità

I farmaci nel trattamento delle epatiti virali IFN-  Lamivudina + IFN-  (epatite B) Ribavirina + IFN-  (epatite C)

Uso sistemico: iv; im HSV, VZ, CMV epatite virale papilloma sarcoma di Kaposi leucemia a cellule capellute profilassi in pazienti mmunocompromessi Uso topico: spray nasale, collirio, infiltrazioni Impieghi clinici degli interferoni

Effetti indesiderati dell’IFN Flu-like syndrome (cefalea, astenia, mialgia, febbre) Nausea Diarrea Neuropatia Retinopatia Alterata funzionalità tiroidea Sintomi psichiatrici (ansia, insonnia, depressione) Alopecia Trombocitopenia Neutropenia Dolore nel sito d’iniezione

INF pegilato versus INF ridotta clearance renale migliore assorbimento livelli plasmatici costanti per periodi più lunghi migliore tollerabilità

infezione cronica evolutiva caratterizzata da grave immunodeficienza AIDS

Target dei farmaci antiretrovirali

h HAART highly active antiretroviral therapy

Classi di farmaci antiretrovirali Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs) Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs) Inibitori della proteasi (PI)

Analoghi dei nucleosidi usati nella terapia dell'HIV

 Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa Nevirapina (Viramune) Efavirenz (Sustiva) Etravirine (Intelence)  Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa Zidovudina (Retrovir) Abacavir (Ziagen) Didanosina (Videx) Lamivudina (Epivir, Zeffix) Stavudina (Zerit) Emricitabina (Emtriva)  Inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa Tenofovir (Viread)

Inibitori delle Proteasi Saquinavir (Invirase, Fortovase) Indinavir (Crixivan) Ritonavir (Norvin) Nelfinavir (Viracept) Amprenavir (Agenase) Lopinavir + Ritonavir (Kaletra) Atazanavir (Reyataz) Fosamprenavir (Telzir) Tipranavir (Aptivus) Darunavir (Prezista)

Efavirenz (NNRTI) + Tenofovir (NtRTI) + Emtricitabina (NRTI) Kaletra Lopinavir (PI) + Ritonavir (PI) Atripla Formulazioni di antiretrovirali in associazione Triomune Nevirapina (NNRTI) + Lamivudina (NRTI) + Stavudina (NRTI )

Effetti indesiderati: esofagiti ed ulcere esofagee nausea, vomito modificazioni ungueali turbe psichiche depressione midollare Interazioni: ganciclovir, flucitosina, vinblastina, doxorubicina, cotrimossazolo, FANS aggravamento della tossicità ematologica AZIDOTIMIDINA (ZIDOVUDINA, AZT)

LAMIDOVUDINA (3TC) os associazione con AZT (conta CD4+  500 cellule/mm 3 ). Farmacocinetica Basso legame con le proteine plasmatiche, T/2 5-7 ore, immodificata ed escreta principalmente per via renale. L’assunzione con il cibo riduce la C max del farmaco.

Effetti indesiderati  cefalea, senso di fatica, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea  insonnia, neuropatia periferica  tosse  dolori muscolari  pancreatite  neutropenia, anemia, trombocitopenia  reazioni di ipersensibilità LAMIDOVUDINA (3TC)

Avvertenze Evitare l’uso in gravidanza e durante l’allattamento Modificare la posologia in caso di insufficienza renale Interazioni + cotrimossazolo:  concentrazioni plasmatiche di lamidovudina Lamidovudina

INIBITORI DELLE PROTEASI Effetti collaterali: dolori addominali, diarrea, nausea, vomito cefalea, malessere, senso di affaticamento dolori muscolari neuropatia periferica neutropenia, anemia, trombocitopenia reazioni di ipersensibilità

sindrome lipodistrofica (IP ed NRTI) ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia (IP) iperglicemia (IP) acidosi lattica (NRTI) tossicità epatica pancreatite (NRTI) alterazioni a carico del tessuto osseo (IP) IP inibitori delle proteasi NRTI inibitori della transcrittasi inversa Effetti a lungo termine della terapia HAART

FarmacoInibizione Induzione IndinavirCYP3A4 NelfinavirCYP3A4 RitonavirCYP3A4, CYP2D6, CYP2C9/19CYP3A4, CYP1A2 SaquinavirCYP3A4 a Effetti degli IP sugli isoenzimi del citocromo P450 a non rilevante dal punto di vista clinico

AmprenavirIndinavirNelfinavirRitonavirSaquinavirDelavirdinaEfavirenz Nevirapina  IDV  SQV  EFV Efavirenz  APV  IDV  NFV  RTV  SQV Delavirdina  IDV  NFV  RTV  SQV Saquinavir  APV  SQV  SQV Ritonavir  APV  IDV  NFV Nelfinavir  APV  IDV  NFV  DLV Indinavir  APV  IDV Zidovudina Didanosina  ZDV  ddI Interazioni tra PI, NNRTI ed NRTI ( HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000)

Indinavir (IDV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Nelfinavir (NFV) Ketoconazolo IDV  68% Ketoconazolo  3X ridurre la dose di ketoconazolo SQV  3X Rifampicina IDV  dell ’ 89% La co- somministrazione è controindicata RTV  del 35%. Rischio di tossicit à epatica SQV  dell ’ 84% La co-somministrazione è controindicata NFV  dell ’ 82% La co-sommistrazione è contraindicata Rifabutina IDV  del 32% Rifampicina  2X Ridurre la dose di Rifampicina Rifampicina  4X Ridurre la dose di Rifampicina SQV  del 40% Evitare la co-sommini- strazione NFV  del 32% Rifampicina  2X Ridurre la dose di Rifampicina, aumen-tare la dose di NFV Claritromicina Claritromicina  del 53% Claritromicina  del 77% Claritromicina  del 45%, SQV  del 177% Contraccettivi Orali Noretindrone  aumento del 26%, Etilenestradiolo  aumento del 24% Etilenestradiolo  del 40% Noretindrone  del 18%, etilenestradiolo  del 47% Interazioni tra IP ed altri farmaci 1 (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000, HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)

Statine È possibile  significativo dei livelli delle statine. Cautela nella co-somministrazione Fenobarbitale Fenitoina Carbamazepina IDV possibile  Controllo dei livelli plasmatici degli anticonvulsiva nti Cautela Controllo dei livelli plasmatici degli anticonvulsivanti SQV possibile  Controllo dei livelli plasmatici degli anticonvulsivanti NFV possibile  Controllo dei livelli plasmatici degli anticonvulsivanti Metadone Buprenorfina Metadone  del 37%. Può essere necessario aumentare la dose di metadone Miscellanea Il succo di pompelmo può determinare  IDV del 26%  teofillina  trazodone, zolpidem, desipramina, triazolam, midazolam, tacrolimus, sildenafil, nifedipina, diltiazem, verapamil, terfenadina, astemizolo, cisapride, tolbutamide, amiodarone, encainide, propafenone, chinidina Il succo di pompelmo può determinare  SQV Desametasone può determinare  SQV Indinavir (IDV) Ritonavir (RTV)Saquinavir (SQV) Nelfinavir (NFV) Interazioni tra IP ed altri farmaci 2 (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000, HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)

Farmaci antiretrovirali di recente approvazione  Inibitore della fusione Enfurtide (Fuzeon)  Inibitore della integrasi Raltegravir (Isentress) Maraviroc (Celsentri)  Antagonista del corecettore