Lettera del Professor Rolf Stahel Cari colleghi, è con immenso piacere che vi presento questo slide kit dell’ETOP, realizzato per evidenziare e riassumere i risultati più rilevanti nel settore dell’oncologia toracica presentati ai principali congressi del 2015. Nello specifico, questo lavoro si focalizza sul 51˚̊ incontro annuale dell’American Society of Clinical Oncology ed è stato realizzato in 4 lingue: inglese, francese, italiano e giapponese. L’area della ricerca clinica oncologica si sviluppa in un ambito mutevole di sfida scientifica. In questo ambito noi tutti apprezziamo l’accesso ai dati scientifici e di ricerca che possono orientare e ispirare i futuri avanzamenti nel nostro ruolo di scenziati, clinici ed educatori. Spero che troviate utile alla vostra professione questa pubblicazione sugli sviluppi della ricerca nel campo dell’oncologia toracica. Qualora voleste condividere la vostra opinione con noi, i vostri commenti saranno graditi. Vi preghiamo di inviare la corrispondenza a etop@etop.eu-org. Vorrei ringraziare i membri di ETOP, le Dott.sse Enriqueta Felip, Francoise Mornex, Solange Peters e il Dott. Martin Reck per aver provveduto, nel loro ruolo di Curatori, alla selezione degli abstract e alla revisione del contenuto delle slide, nonché la Dott.ssa Serena Ricciardi per la supervisione della traduzione in Italiano. Il presente slide kit non sarebbe stato realizzato senza il loro grande impegno. E infine, il nostro ringraziamento va anche a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo e logistico nella realizzazione di questo complesso, ma gratificante progetto. Cordiali saluti, Rolf Stahel Presidente, ETOP Foundation Council

Curatori dello Slide Deck ETOP Medical Oncology 2015 Focus: biomarcatori (tutti gli stadi) Dott.ssa Enriqueta Felip Oncology Department, Vall d'Hebron University Hospital, Barcellona, Spagna Focus: NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato (stadi I–III) Dott.ssa Francoise Mornex Department of Radiation Oncology, Centre Hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite, Francia Focus: NSCLC avanzato – Stadi III non radicalmente trattabile e IV Dott.ssa Solange Peters Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Losanna, Svizzera Focus: altre neoplasie, SCLC, mesotelioma, tumori rari Dott. Martin Reck Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania

Indice Biomarcatori NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato – Stadi I, II e III NSCLC avanzato – Stadio III non radicalmente trattabile e stadio IV Prima linea Linee successive Altre neoplasie SCLC e mesotelioma Tumori rari Metastasi cerebrali

Biomarcatori

8010: Efficacia, sicurezza e risultati sui biomarcatori prognostici di uno studio randomizzato, di fase II, di confronto tra MPDL3280A e docetaxel, nel NSCLC 2L/3L (POPLAR) – Spira AI et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab (MPDL3280A) nel NSCLC e la correlazione della risposta con l’espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie (CI) infiltranti il tumore e/o sulle cellule tumorali (CT) L’espressione di PD-L1 è stata valutata mediante IHC con il test anticorpale SP142 I pazienti sono stati classificati in CT0, 1, 2 o 3 e CI0, 1, 2 o 3 Atezolizumab 1200 mg e.v. q3w (n=144) Perdita del beneficio clinico Principali criteri di inclusione NSCLC metastatico o localmente avanzato Almeno 1 precedente chemioterapia a base di platino (n=287) Stratificazione Espressione di PD-L1 CI (0 vs. 1 vs. 2 vs. 3) Istologia (squamoso vs. non squamoso) Schemi chemioterapici precedenti (1 vs. 2) R Docetaxel 75 mg/m2 q3w (n=143) PD Endpoint primario OS Endpoint secondari PFS, ORR, durata della risposta, tollerabilità Spira et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8010 6 6

In favore di atezolizumab 8010: Efficacia, sicurezza e risultati sui biomarcatori prognostici di uno studio randomizzato, di fase II, di confronto tra MPDL3280A e docetaxel, nel NSCLC 2L/3L (POPLAR) – Spira AI et al Principali risultati Nella popolazione ITT ad interim, la sopravvivenza è risultata simile tra atezolizumab e docetaxel (HR 0,77; IC95% 0,55–1,06; p=0,11) Tuttavia, l’OS con atezolizumab aumentava proporzionalmente all’espressione di PD-L1 (CT/CI ≥1); i pazienti con espressione <1% non ottenevano benefici rispetto a docetaxel OS ad interim Sottogruppo (% dei pazienti arruolati) 0,46 CT3 o CI3 (16%) p=0,070 0,56 CT2/3 o CI2/3 (37%) p=0,026 0,63 CT1/2/3 o CI1/2/3 (68%) p=0,024 1,12 CT0 o CI0 (32%) p=0,70 0,77 ITT (N=287) p=0,11 0,2 1 2 Hazard ratioa a HR non stratificato per sottogruppo e HR, stratificato per ITT. Data del cut-off: 30 gennaio 2015 In favore di atezolizumab In favore di docetaxel Spira et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8010

(confermati, RECIST v1.1), % 8010: Efficacia, sicurezza e risultati sui biomarcatori prognostici di uno studio randomizzato, di fase II, di confronto tra MPDL3280A e docetaxel, nel NSCLC 2L/3L (POPLAR) – Spira AI et al Principali risultati (cont.) I pazienti con maggiore espressione di PD-L1 ottenevano anche migliori risultati con atezolizumab rispetto a docetaxel (ORR 38% vs. 13% nei pazienti con i livelli più elevati) Atezolizumab è stato ben tollerato, con minori EA di grado 3/4 correlati al trattamento (12% atezolizumab; 39% docetaxel), malgrado il trattamento più prolungato (3,7 vs. 2,1 mesi) Conclusioni L’aumentata sopravvivenza con atezolizumab si associava all’aumento dell’espressione di PD-L1 PD-L1 è un biomarcatore diagnostico predittivo utilizzabile per identificare i pazienti con NSCLC che possono beneficiare maggiormente della terapia con atezolizumab Atezolizumab (n=144) Docetaxel (n=143) (confermati, RECIST v1.1), % ORR Spira et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8010

Riarrangiamento di ALK 8012: Correlazione clinica e frequenza d’espressione del programmed death ligand-1 (PD-L1) nel NSCLC con mutazione di EGFR e riarrangiamento di ALK – Gainor JF et al Obiettivo dello studio Valutare I profili d’espressione di PD-L1 e gli outcome clinici in pazienti con NSCLC con mutazione di EGFR e riarrangiamento di ALK trattati con TKI Disegno dello studio Analisi retrospettiva sui dati IHC da campioni bioptici o chirurgici di pazienti con NSCLC metastatico, con mutazione di EGFR (n=68) e riarrangiamento di ALK (n=28). L’espressione di PD-L1 in >5% delle cellule tumorali è stata definita positiva. I linfociti CD8+ infiltranti il tumore (TIL) sono stati valutati mediante un sistema a 4 gradi (0−3) Principali risultati Non è emersa alcuna differenza significativa in PFS od OS tra I pazienti PD-L1 (+) e (-). L’OS con ALK TKI era più breve nei pazienti PD-L1 (+) (p=0,045) Conclusione I carcinomi polmonari con mutazione di EGFR e riarrangiamento di ALK possono esprimere PD-L1 e mostrare infiltrati immunitari CD8+, ma in genere non entrambi. Ciò può spiegare i bassi livelli di risposta osservati con gli inibitori PD-1 nei non fumatori o fumatori leggeri Mutazione di EGFR Riarrangiamento di ALK n/N (%) Pre-TKI Post-TKI p PD-L1 (+) 9/62 (15) 16/64 (25) 0,181 11/21 (52) 3/14 (21) 0,089 CD8+ TIL (2-3+) 12/62 (19) 13/65 (20) 1,000 6/18 (33) 0/14 (0) 0,024 PD-L1 (+) e CD8+ TIL (2-3+) 3/61 (5) 8/64 (13) 0,207 3/18 (17) 0,238 Gainor et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8012 9 9

7542: Analisi retrospettiva del rapporto tra espressione di PD-L1 e prognosi in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III trattati con chemio-radioterapia – Tokito T et al Obiettivo dello studio Valutare se l’espressione di PD-L1 sia correlata ai fattori prognostici clinico-patologici in pazienti con NSCLC localmente avanzato trattati con chemio-radioterapia Disegno dello studio Revisione retrospettiva di pazienti con NSCLC in stadio III ed espressione di PD-L1 valutati con analisi IHC OS e PFS sono state stimate con analisi di Kaplan-Meier Principali risultati 52 pazienti valutati Età mediana: 67 anni; 83% maschi; 48% attualmente fumatori 54% adenocarcinoma; 40% carcinoma a cellule squamose 73% con espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali I pazienti con NSCLC e tumori PD-L1 negativi mostravano un trend verso una prolungata PFS (16,5 vs. 10,9 mesi) e OS (32,9 vs. 24,9 mesi) mediana, rispetto ai tumori PD-L1 positivi Tuttavia diversi pazienti con tumore PD-L1 postivo hanno mostrato una sopravvivenza >5 anni Conclusioni L’espressione di PD-L1 non si associava a fattori clinico-patologici Vi era un trend verso una minore sopravvivenza nei pazienti con NSCLC PD-L1 positivi trattati con chemio-radioterapia, sebbene diversi pazienti abbiano mostrato una sopravvivenza a lungo termine Ulteriori studi saranno necessari per chiarire queste osservazioni cliniche Tokito et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7542

7551: PD-L1, PD-1 e CTLA-4 come biomarcatori prognostici nel carcinoma polmonare non a piccole cellule resecato – Owonikoko TK et al Obiettivo dello studio Valutare la rilevanza prognostica dei mediatori di checkpoint immunitario nel NSCLC resecato Disegno dello studio L’espressione di PD-L1 è stata valutata con metodi IHC Le mutazioni, l’espressione e le variazioni del numero di copie (CNV) dei geni codificanti per PD-1, PD-L1 e CTLA-4 sono state valutate su database TCGA La sopravvivenza è stata valutata sui pazienti con alta o bassa espressione della proteina PD-L1 L’impatto prognostico delle alterazioni genetiche è stato valutato nella popolazione generale e in sottogruppi con adenocarcinoma, NSCLC squamoso e nei fumatori e non fumatori Principali risultati È stato valutato un totale di 208 campioni istituzionali di NSCLC e 763 casi di NSCLC dal database TCGA L’espressione proteica di PD-L1 era maggiore nei fumatori, nei NSCLC non squamosi e nelle femmine, ma non significativamente differente per etnia, stadio o grado tumorale Un rischio significativamente maggiore di recidiva e limitata OS è stato osservato nei paz con bassa espressione di PD-L1 nelle cellule neoplastiche e nel tessuto normale adiacente Nei gruppi di pazienti definiti per istologia o status di fumatore, non vi era associazione tra le differenti espressioni geniche di CTLA-4, PD-L1 o le CNV e la sopravvivenza Un’espressione genica tumorale di PD-1 più elevata in confronto all’espressione normale si associava a una maggiore OS mediana (3,8 vs. 1,6 anni; p=0,022) Conclusioni Le donne, I pazienti con NSCLC non squamoso e i fumatori avevano la maggiore espressione della proteina PD-L1 La proteina PD-L1 più che l’espressione del gene PD-L1 può essere un utile marcatore prognostico nel NSCLC resecabile Owonikoko et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7551

7555: Parametri clinicopatologici e molecolari degli adenocarcinomi polmonari (ADC) associati all’espressione proteica del programmed cell death ligand 1 (PD-L1) – Huynh T et al Obiettivo dello studio Definire l'associazione delle caratteristiche clinicopatologiche e molecolari con l’espressione di PD-L1 nell’adenocarcinoma polmonare Disegno dello studio Analisi IHC di PD-L1 e CD8 sono state effettuate su microcampioni tissutali di 242 adenocarcinomi resecati sottoposti ad analisi istologica dettagliata Un’espressione di membrana di PD-L1 (qualsiasi intensità) in ≥5% cellule tumorali è stata definita come positiva I linfociti CD8+ infiltranti il tumore (TIL) sono stati valutati utilizzando un sistema di classificazione a 4 gradi (0–3) L’espressione di PD-L1 veniva correlata con le caratteristiche clinicopatologiche e molecolari e con la prognosi Principali risultati La coorte in studio consisteva in 1 caso in stadio 0, 188 in stadio I, 37 in stadio II, 9 in stadio III e 7 in stadio IV L’espressione di PD-L1 era presente in 38 (15,7%) casi e si associava a: anamnesi di fumatore (p=0,008), tumore voluminoso (p=0,007), pattern prevalentemente solido o acinoso (p<0,001), invasione vascolare (p=0,012), elevati TIL CD8+ (p<0,001) e mutazioni di KRAS (p=0,001) Nessuna differenza nella PFS a 5 anni per i pazienti PD-L1 positivi (65%) e negativi (69%) Lo stadio avanzato correlava con una breve PFS (p=0,039) in un modello di regressione di Cox dei rischi proporzionali Conclusioni Negli adenocarcinomi resecati, la sovraespressione di PD-L1 è significativamente associata a un aumento di TIL CD8+ e delle mutazioni di KRAS Non esistono attualmente terapie efficaci per gli adenocarcinomi polmonari con mutazioni di KRAS e intervenire direttamente sulla via PD-1/ PD-L1 può essere una valida opzione terapeutica Huynh et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7555

7560: Associazione tra linfociti T e sopravvivenza nel mesotelioma – Chee SJ et al Obiettivo dello studio Determinare se la densità di linfociti infiltranti il tumore (TIL) identifichi i pazienti con mesotelioma e attacco immunitario in corso, che possono beneficiare di un’attivazione dell’immunità Disegno dello studio Sono state approntate preparazioni tissutali da 213 campioni di pazienti consecutivi con mesotelioma; i vetrini sono stati colorati per CD3, CD4, CD8 e CD45RO È stato utilizzato il punteggio medio per tener conto dell'eterogeneità tumorale Principali risultati Non è stata evidenziata alcuna associazione tra la densità di CD3 (p=0,224), CD4 (p=0,205) e CD8 (p=0,243) infiltranti e la sopravvivenza Due variabili erano significativamente associate con una prolungata sopravvivenza: Elevato rapporto (>0,61) CD4:CD8 (p=0,007) Basso livello di CD45RO (p=0,002) Conclusione Un elevato rapporto CD4:CD8 e una bassa densità di linfociti T memoria CD45RO si associano a una maggiore sopravvivenza nei pazienti con mesotelioma Chee et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7560

8021: Risposta a crizotinib e cabozantinib in pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio IV e mutazioni che causano lo skipping dell’esone 14 di MET – Paik PK et al Obiettivo dello studio Valutare le risposte a crizotinib e cabozantinib in pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio IV e mutazioni che causano lo skipping dell’esone 14 di MET Disegno dello studio Saggio clinico con cattura/sequenziamento next-generation ibridi su 341 oncogeni e oncosoppressori (MSK-IMPACT); la IHC di MET è stata effettuata su tessuto FFPE d’archivio Principali risultati Nove pazienti sono stati identificati con il saggio clinico (8 con mutazioni del sito di splice dell’esone 14 di MET, 1 con delezione Y1003 nell’esone 14) Ad oggi, 3 pazienti hanno ricevuto crizotinib e 1 è stato trattato con cabozantinib Tre pazienti del gruppo crizotinib hanno ottenuto una risposta parziale e un paziente del gruppo cabozantinib ha mostrato stabilizzazione di malattia (RECIST) con risposta PERCIST completa Crizotinib e cabozantinib sono risultati ben tollerati, senza EA di grado 3/4 Conclusione Le mutazioni con skipping dell’esone 14 di MET appaiono maggiormente predittive di risposta ai MET-inibitori rispetto all’espressione proteica o all’amplificazione genica Paik et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8021

8022: Caratteristiche cliniche e molecolari del carcinoma polmonare con mutazioni di NF1 – Redig AJ et al Obiettivo dello studio Valutare le caratteristiche cliniche e molecolari del carcinoma polmonare con mutazioni di NF1 e confrontare i risultati con quelli relativi ai tumori mutazioni di KRAS Disegno dello studio Pazienti adulti con NSCLC istologicamente confermato L’analisi clinica e genomica ha identificato le coorti NF1 e KRAS; la frequenza delle mutazioni geniche è stata esaminata con il test esatto di Fisher Principali risultati Dei 591 pazienti, 60 avevano mutazioni di NF1 (10%) e 143 (24%) presentavano mutazioni di KRAS; 28 (47%) e 54 (38%) pazienti, rispettivamente nelle coorti NF1 e KRAS, erano in stadio IV Vi erano 73 varianti uniche nei 60 pazienti con mutazioni di NF1; il 75% delle mutazioni era indipendente da altre mutazioni driver; 10 pazienti presentavano >1 mutazione Conclusioni Mutazioni di NF1 sono presenti nel 10% dei NSCLC, con una minima sovrapposizione con le altre mutazioni driver conosciute; i tumori con mutazioni di NF1 sono risultati istologicamente più diversificati rispetto a quelli con mutazioni di KRAS Le mutazioni di NF1 presentano alcune somiglianze cliniche e molecolari con le mutazioni di KRAS, ma rappresentano anche una coorte a sé, in particolare per le co-mutazioni dei principali oncosoppressori Nel NSCLC, le strategie terapeutiche mirate alle mutazioni di KRAS possono essere applicate ai tumori con mutazioni di NF1 Redig et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8022

8079: Predittività precoce della risposta agli inibitori delle tirosinchinasi mediante quantificazione delle mutazioni di EGFR nel plasma di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule – Marchetti A et al Obiettivo dello studio Determinare la fattibilità di una quantificazione accurata delle mutazioni di EGFR nel plasma di pazienti con NSCLC per un utilizzo clinico Disegno dello studio Lo stato mutazionale di EGFR è stato studiato in campioni plasmatici di 79 soggetti (42 con NSCLC e mutazioni di EGFR, 15 con NSCLC in stadio IIIB–IV mai trattati e mutazione di EGFR e 22 casi negativi di controllo) Sono state confrontate due tecniche: il cobas EGFR Mutation Test (EGFR test; in sviluppo, RMS, Pleasanton, CA) e l’ultra-deep next generation sequencing (UDNGS) di Roche 454-GS Junior e Illumina MiSeq. Per generare un indice semi-quantitativo (SQI) è stata utilizzata una sequenza di diluizioni con numero di copie mutanti conosciuto Principali risultati La sensibilità e la specificità del test EGFR e dell’UDNGS nel plasma vs. tessuto sono risultate del 72% e 100% e del 74% e 100%, rispettivamente. Non vi era una correlazione significativa degli indici quantitativi per test EGFR e UDNGS (p<0,0001) Con i test seriali delle mutazioni di EGFR in tutti i pazienti è stata osservata una riduzione progressiva del SQI di EGFR durante il trattamento Conclusioni Il test cobas EGFR è fattibile nella quantificazione delle mutazioni di EGFR in campioni di plasma La risposta e la diagnosi di recidiva possono essere previste dalla variazione del SQI di EGFR in corso di terapia Marchetti et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8079

8080: Associazione tra stato di EGFR T790M nel ctDNA in campioni di plasma e outcome clinico in pazienti con NSCLC avanzato e resistenza acquisita agli EGFR-TKI – Zheng D et al Obiettivo dello studio Determinare la fattibilità del rilevamento della mutazione T790M di EGFR nel DNA tumorale circolante (ctDNA) in campioni di plasma di pazienti con NSCLC Disegno dello studio Sono stati prelevati ogni 2 mesi campioni ematici da pazienti con NSCLC avanzato o in recidiva trattati con TKI; dopo il fallimento del TKI, i pazienti continuavano a ricevere TKI da solo o TKI + chemioterapia (a discrezione dell’oncologo) L’EGFR ctDNA plasmatico è stato misurato con Droplet Digital PCR (ddPCR). L’OS a partire dal primo trattamento con TKI è stata analizzata in funzione dello stato della mutazione T790M nel ctDNA in campioni di plasma Principali risultati Dei 318 pazienti, 117 hanno acquisito resistenza al TKI e sono stati inclusi nell’analisi La mutazione T790M nel ctDNA è stata rilevata nel plasma di 55 (47%) pazienti Circa la metà dei pazienti con positività di T790M nel ctDNA è stata identificata 2,2 mesi (mediana) prima della progressione clinica di malattia I pazienti con positività di T790M nel ctDNA mostravano una OS significativamente più breve rispetto a quelli negativi per la mutazione T790M (OS mediana: 808 vs. 1083 giorni; p=0,0418) Conclusioni Nei pazienti con NSCLC trattati con TKI, la mutazione T790M di EGFR è rilevabile nel ctDNA da campioni di plasma La mutazione T790M nel ctDNA rappresenta un fattore prognostico negativo, particolarmente in pazienti trattati con TKI in seconda linea o in linee successive Zheng et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8080

8088: Variabilità genetica e presentazione clinica dei pazienti con NSCLC e amplificazioni di MET – Eisert A et al Obiettivo dello studio Caratterizzare i diversi livelli di amplificazione di cMET in pazienti con NSCLC, con particolare riguardo per la frequenza, le mutazioni driver concomitanti e gli outcome clinici Disegno dello studio Per determinare lo stato di amplificazione di cMET (basso, intermedio o alto) è stata utilizzata l’ibridazione fluorescente in situ in 588 pazienti con NSCLC; in tutti i campioni analizzati è stato effettuato un sequenziamento parallelo di prossima generazione (usando 102 ampliconi e 14 geni) Principali risultati Dei 588 pazienti, 171 (29,1%) presentavano amplificazione di cMET (9,9% ad alto livello) Le amplificazioni di cMET coesistevano in 98 (57,3%) pazienti con un’ampia gamma di altre mutazioni driver (EGFR, KRAS, HER2, STK11, NRAS, BRAF) o amplificazioni (FGFR1), sia nell’adenocarcinoma (60,2%) sia nel carcinoma a cellule squamose (21,1%) Nove dei 17 pazienti con amplificazione ad alto livello non avevano mutazioni driver addizionali; gli altri 8 pazienti presentavano mutazioni di EGFR, KRAS, PIK3CA, BRAF e STK11 L’amplificazione di cMET si associava all’anamnesi di fumatore Conclusioni L’amplificazione di cMET è frequente nei pazienti con NSCLC, in associazione a molte mutazioni oncogeniche driver; la maggior parte dei pazienti con una mutazione aggiuntiva presentava mutazioni di KRAS I risultati del sequenziamento non dovrebbero essere usati come base, nello screening per le amplificazioni di MET, al fine di identificare pazienti da trattare con terapia MET-mirata Eisert et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8088

NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato Stadi I, II e III

7506: Risultati finali di sopravvivenza globale (OS) del trial di fase III PROCLAIM: pemetrexed (Pem), cisplatino (Cis) o etoposide (Eto), Cis + radioterapia toracica (thoracic radiation therapy, TRT), seguita da consolidamento con chemioterapia citotossica (CTX) nel NSCLC non squamoso (nsNSCLC) localmente avanzato – Senan S et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di pemetrexed + cisplatino vs. etoposide + cisplatino e radioterapia toracica (TRT) seguita da chemiotarapia citotossica di consolidamento nel NSCLC non squamoso localmente avanzato Fase concomitante Recupero (3–5 settimane) Fase di consolidamento Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 + TRT (66,0 Gy) q3w per 3 cicli (n=283) Pemetrexed 500 mg/m2 q3w per 4 cicli (n=229) Principali criteri di inclusione NSCLC non resecabile in stadio IIIA–IIIB Lesione tumorale misurabile Nessuna precedente chemioterapia ECOG PS 0/1 (n=598) R PR/CR/SD per RECIST Etoposide 50 mg/m2 G1–5 + cisplatino 50 mg/m2 G1/8 + TRT (66,0 Gy) q4w per 2 cicli (n=272) Chemioterapia* per 2 cicli (n=202) Endpoint primario OS Endpoint secondario PFS, ORR, tollerabilità *Scelta degli sperimentatori di: etoposide 50 mg/m2 G1–5 q4w + cisplatino 50 mg/m2 G1, 8 q4w; vinorelbina 30 mg/m2 e.v. G1, 8 q3w + cisplatino 75 mg/m2 e.v. G1 q3w; oppure paclitaxel 200 mg/m2 e.v. q3w + carboplatino AUC6 e.v. q3w. Senan et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7506 20 20

Tempo dalla randomizzazione (mesi) 7506: Risultati finali di sopravvivenza globale (OS) del trial di fase III PROCLAIM: pemetrexed (Pem), cisplatino (Cis) o etoposide (Eto), Cis + radioterapia toracica (thoracic radiation therapy, TRT), seguita da consolidamento con chemioterapia citotossica (CTX) nel NSCLC non squamoso (nsNSCLC) localmente avanzato – Senan S et al Principali risultati L’OS nel braccio di trattamento pemetrexed + cisplatino non è risultata statisticamente differente rispetto a quella nel braccio etoposide + cisplatino (HR 0,98 [IC95% 0,79–1,20]; p=0,831) Probabilità di sopravvivenza Tempo dalla randomizzazione (mesi) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 12 24 36 48 60 72 301 297 282 278 268 262 221 216 178 179 145 140 98 97 67 69 46 49 33 31 19 22 10 1 3 239 232 194 201 157 164 126 113 75 82 56 42 25 26 14 16 6 Pazienti a rischio: Pemetrexed + cisplatino Etoposide + cisplatino OS a 2 anni OS a 3 anni 52% 40% 37% Pem-CIS Censurato Eto-Cis HR (IC95%) 0,98 (0,79–1,20) Log-rank p=0,831 OS mediana (IC95%), mesi Pemetrexed + cisplatino: 26,8 (20,4–30,9) Etoposide + cisplatino: 25,0 (22,2–29,8) Senan et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7506

Qualsiasi EA di grado 3–5: 67,8% vs. 79,4% (p=0,001) 7506: Risultati finali di sopravvivenza globale (OS) del trial di fase III PROCLAIM: pemetrexed (Pem), cisplatino (Cis) o etoposide (Eto), Cis + radioterapia toracica (thoracic radiation therapy,TRT), seguita da consolidamento con chemioterapia citotossica (CTX) nel NSCLC non squamoso (nsNSCLC) localmente avanzato – Senan S et al Principali risultati La PFS ha mostrato una tendenza in favore di pemetrexed + cisplatino, ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (11,4 mesi vs. 9,8, rispettivamente; HR 0,86 [IC95% 0,71–1,04]; p=0,130) L’ORR era simile nei due gruppi (35,9% per pemetrexed + cisplatino; 33,0% per etoposide + cisplatino; p=0,458) La DCR è risultata maggiore con pemetrexed + cisplatino (80,7% vs. 70,7%; p=0,004) Il braccio pemetrexed + cisplatino ha mostrato un’incidenza globale significativamente inferiore di EA di grado 3/4 correlati al trattamento Qualsiasi EA di grado 3–5: 67,8% vs. 79,4% (p=0,001) Neutropenia/granulocitopenia di grado 3/4: 24,4% vs. 44.5% (p<0,05) Polmoniti di grado 3/4: 1,8% vs. 2,6% Esofagiti di grado 3/4: 15,5% vs. 20.6% Conclusione L’OS nel braccio pemetrexed + cisplatino è risultata simile rispetto al braccio di controllo, ma il trattamento con pemetrexed + cisplatino ha evidenziato un profilo di tollerabilità migliore rispetto a etoposide + cisplatino nei pazienti con nsNSCLC DCR, disease control rate, tasso di controllo della malattia (CR+PR+SD) Senan et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7506

R PD PD PD PD Obiettivo dello studio 7507: Trial randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia (CT) adiuvante personalizzata secondo i livelli di espressione di BRCA-1 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLS) con positività dei linfonodi, resecato, SCAT: uno studio dello Spanish Lung Cancer Group (Eudract:2007-000067-15; NCTgov: 00478699) – Massuti B et al Obiettivo dello studio Indagare il ruolo di BRCA1 quale regolatore differenziale della risposta a cisplatino e ai farmaci antimicrotubulari in pazienti con NSCLC Gruppo di controllo Docetaxel 75 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 G1 (n=108) PD Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio II e III post-chirurgico R0 pN1/pN2 (n=500) Stratificazione N1 vs. N2 Età ≤65 vs. >65 anni Non squamoso vs. squamoso Lobectomia vs. pneumonectomia R BRCA1 basso: gemcitabina1250 mg/m2 G1, 8 + cisplatino 75 mg/m2 G1 (n=110) PD BRCA1 intermedio: docetaxel 75 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 G1 (n=127) PD PD BRCA1 alto: docetaxel 75 mg/m2 G1 (n=110) Gruppo sperimentale Endpoint primario OS Endpoint secondario DFS, tossicità, pattern di recidiva Massuti et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7507 23 23

Il trattamento secondo i livelli di BRCA1 non ha migliorato l’OS 7507: Trial randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia (CT) adiuvante personalizzata secondo i livelli di espressione di BRCA-1 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLS) con positività dei linfonodi, resecato, SCAT: uno studio dello Spanish Lung Cancer Group (Eudract:2007-000067-15; NCTgov: 00478699) – Massuti B et al Principali risultati Non si è osservata alcuna differenza significativa nell’OS (HR=0,86) tra il gruppo sperimentale e quello di controllo Il trattamento secondo i livelli di BRCA1 non ha migliorato l’OS Globale Gruppo 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Tempo (mesi) Probabilità di sopravvivenza 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Intermedio Basso BRCA1 Per livello di BRCA1 Alto HR Basso vs. alto 0,84 Intermedio vs. alto 0,95 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Sperimentale Controllo Probabilità di sopravvivenza HR 0,86 (IC95% 0,59; 1,27) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Tempo (mesi) Massuti et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7507

7507: Trial randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia (CT) adiuvante personalizzata secondo i livelli di espressione di BRCA-1 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLS) con positività dei linfonodi, resecato, SCAT: uno studio dello Spanish Lung Cancer Group (Eudract:2007-000067-15; NCTgov: 00478699) – Massuti B et al Principali risultati Nei pazienti con elevati livelli di BRCA1, il trattamento con docetaxel nel braccio sperimentale si è rivelato inferiore rispetto al trattamento di controllo con docetaxel+cisplatino (HR=1,24, NS) Nei pazienti con bassi livelli di BRCA1, il braccio di trattamento con gemcitabina + cisplatino si è dimostrato superiore al trattamento di controllo con docetaxel + cisplatino (HR=0,50, p=0,016) È stato osservato un miglioramento significativo nella sopravvivenza nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto il trattamento completo (HR=0,63, p=0,043) La DFS nel gruppo con istologia squamosa è risultata maggiore rispetto al gruppo con istologia non squamosa (HR=0,73, p=0,05); tuttavia non è stata osservata alcuna differenza nella OS tra i due gruppi Conclusioni La chemiotarapia adiuvante in funzione dei livelli di BRCA1 non migliora la OS In pazienti con livelli di BRCA1 elevati, il trattamento con docetaxel+cisplatino si è rivelato superiore al solo docetaxel Massuti et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7507

7510: Pazopanib (P) o placebo in pazienti con NSCLC in stadio I completamente resecato: risultati di sopravvivenza dello studio di fase II IFCT-0703 – Besse B et al Obiettivo dello studio Riportare i dati di sopravvivenza dell’utilizzo di pazopanib, un farmaco anti-angiogenico approvato nel trattamento del carcinoma renale metastatico e del sarcoma Disegno dello studio Studio multicentrico di fase II, randomizzato, in doppio-cieco, non comparativo 142 pazienti con NSCLC resecato in stadio I sono stati randomizzati a ricevere pazopanib 800 mg/die o placebo per 6 mesi All’analisi interinale l’IDMC ha ridotto il dosaggio di pazopanib a 400 mg/die a causa di un’iniziale scarsa compliance Principali risultati Tra marzo 2009 e agosto 2012, sono stati arruolati 71 pazienti in ciascun braccio La compliance è stata del 38% (23−55) con pazopanib 800 mg/die, rispetto a 69% (50–84) con pazopanib 400 mg/die Pazopanib 400 mg/die ha mostrato una tollerabilità accettabile EA di grado 3/4 si sono verificati nel 38% dei pazienti trattati con pazopanib 400 mg/die e nel 48% di quelli trattati con pazopanib 800 mg/die La DFS è risultata simile nei due gruppi: 76% nel braccio pazopanib e 83% nel braccio placebo (p=0,53) La sopravvivenza globale a 5 anni è stata simile nei due gruppi di trattamento: 83% nel braccio pazopanib, 94% nel braccio placebo (p=0,26) Conclusioni Il dosaggio di pazopanib 400 mg/die si è rivelato fattibile, con tollerabilità accettabile Tuttavia, è improbabile che pazopanib adiuvante migliori l’OS e la DFS nel NSCLC resecato in stadio I IDMC, Independent Drug Monitoring Committee Besse et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7510

7513: Sopravvivenza dopo radioterapia stereotassica corporea o radioterapia frazionata convenzionale nel trattamento definitivo non chirurgico del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I: review del National Cancer Data Base – Robinson CG et al Obiettivo dello studio Confrontare la sopravvivenza ottenuta con radioterapia stereotassica corporea (SBRT) e radioterapia convenzionale frazionata (CFRT) in pazienti con NSCLC inoperabile in stadio clinico I Disegno dello studio Analisi retrospettiva di pazienti inclusi nel National Cancer Database con NSCLC in stadio I sottoposti a trattamento definitivo non chirurgico con CFRT o SBRT tra il 1996 e il 2010 Endpoint primario: OS L’impatto sulla OS delle variabili legate al paziente e al trattamento è stato valutato mediante regressione di Cox, mentre curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier aggiustate usando la probabilità inversa sono state calcolate per valutare le differenze di OS compensando le differenze al basale tra i gruppi di trattamento Principali risultati Sono stati inclusi in totale 19.373 pazienti (5944 del gruppo SBRT e 13.429 del gruppo CFRT); il follow-up mediano era di 18,7 mesi (range 0−105) Robinson et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7513

7513: Sopravvivenza dopo radioterapia stereotassica corporea o radioterapia frazionata convenzionale nel trattamento definitivo non chirurgico del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I: review del National Cancer Data Base – Robinson CG et al Principali risultati (cont.) L’analisi multivariata ha identificato fattori indipendentemente associati a una migliore OS, incluso l’utilizzo di SBRT Variabile HR (IC95%) Valore di p Età 1,012 (1,009–1,014) <0,001 Struttura (accademica vs. non accademica) 0,946 (0,903–0,991) 0,019 Genere (maschile vs. femminile) 1,266 (1,217–1,317) Etnia(caucasica vs. non caucasica) 1,081 (1,012–1,115) 0,021 Charlson 1 vs. 0 1,052 (1,005–1,101) 0,029 Charlson 2 vs. 0 1,349 (1,275–1,427) Dimensione del tumore 1,013 (1,010–1,016) Stadio clinico T (T2 vs. T1) 1,129 (1,064–1,197) Chemioterapia (sì vs. no) 0,814 (0,775–0,854) Trattamento (SBRT vs. CFRT) 0,775 (0,736–0,816) Robinson et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7513

7513: Sopravvivenza dopo radioterapia stereotassica corporea o radioterapia frazionata convenzionale nel trattamento definitivo non chirurgico del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I: review del National Cancer Data Base – Robinson CG et al Principali risultati (cont.) - La SBRT si è associata a un significativo aumento dell’OS rispetto alla CFRT Conclusione In questo ampio studio di popolazione in pazienti con NSCLC in stadio clinico I, la SBRT ha migliorato l’OS rispetto alla CFRT, indipendentemente dall’utilizzo di chemioterapia Sopravvivenza 1,0 0,75 0,50 0,25 0,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Tutti i pazienti Sopravvivenza 1,0 0,75 0,50 0,25 0,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Nessuna chemioterapia OS mediana 29,8 vs. 26,2 mesi p<0,001 OS mediana 32,3 vs. 25,6 mesi p<0,001 Convenzionale SBRT Convenzionale SBRT Mesi Mesi Robinson et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7513

7514: Terapia trimodale nel trattamento del NSCLC in stadio IIIA: analisi del National Cancer Database – Behera M et al Obiettivo dello studio Valutare i risultati e i fattori predittivi di risposta in pazienti con NSCLC in stadio IIIA che hanno ricevuto terapia trimodale Disegno dello studio È stata eseguita un’analisi retrospettiva sui dati del National Cancer Database relativi a pazienti con diagnosi di NSCLC in stadio IIIA-N2 trattati con chemioterapia e radioterapia (CRT) tra il 2003 e il 2011 Sono stati identificati tre gruppi di pazienti: Solo CRT/nessun intervento chirurgico (NS) CRT + lobectomia (L) CRT + pneumonectomia (P) Per eseguire le analisi univariate e multivariate sono stati utilizzati il modello dei rischi proporzionali di Cox e il log rank test Principali risultati L’analisi ha compreso 29.584 pazienti: 91,7% trattati con NS; 7% con L e 1,5% con P Behera et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7514

7514: Terapia trimodale nel trattamento del NSCLC in stadio IIIA: analisi del National Cancer Database – Behera M et al Principali risultati (cont.) Fattori di trattamento I pazienti più giovani (età <60 anni) avevano maggiori probabilità di ricevere la terapia trimodale: L 47%, P 60% vs. NS 29% (p<0,001) I pazienti trattati nei centri accademici avevano maggiori propabilità di ricevere la terapia trimodale (42%) rispetto alla NS (25%) Risultati di sopravvivenza La mortalità a 30 giorni era più elevata con P (7%) rispetto a L (2,6%; OR 0,26, IC95% 0,16–0,45; p<0,001) L P NS HR (IC95%) per la sopravvivenza vs. NS 0,43 (0,38–0,48) 0,57 (0,46–0,71) – Sopravvivenza mediana, mesi 44,5 25,6 15,7 Sopravvivenza a 5 anni, % 44 33 14 Behera et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7514

7514: Terapia trimodale nel trattamento del NSCLC in stadio IIIA: analisi del National Cancer Database – Behera M et al Principali risultati (cont.) Risultati di sopravvivenza Nel gruppo L, la sopravvivenza era migliore nei pazienti con <2 linfonodi positivi, rispetto ai pazienti con >2 linfonodi (50% vs. 37%; 60 vs. 38,8 mesi); viceversa, nel gruppo NS la sopravvivenza era peggiore nei pazienti con <2 linfonodi rispetto a quelli con >2 linfonodi (13,8% vs.16,4%; 15,3 vs. 18,5 mesi) La sopravvivenza nei gruppi trattati con L e P era migliore rispetto a NS per tutte le fasce d’età Conclusioni La terapia trimodale sembra essere utilizzata in pazienti con NSCLC in stadio IIIA-N2 altamente selezionati In questi pazienti la terapia trimodale si associa a risultati favorevoli rispetto alla sola CRT Sopravvivenza, % Categoria di età L P NS ≤60 anni 48 37 19 61–70 anni 42 30 14 >70 anni 36 10 Behera et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7514

7523: Effetti sulla sopravvivenza della chemioterapia adiuvante a base di platino nell’adenocarcinoma polmonare dopo resezione chirurgica in funzione dell’espressione di mutEGFR-sAb (EGFR mutation specific antibody) e di cMET – Kim I-H et al Obiettivo dello studio Valutare gli effetti sulla sopravvivenza della chemioterapia adiuvante con platino (PBAC) in funzione dell’espressione di mutEGFR-sAb (EGFR mutation specific antibody) e di cMET Disegno dello studio Tra il 2005 e il 2013 sono stati arruolati pazienti con adenocarcinoma polmonare resecato (stadio IB-IIIA) in trattamento con PBAC (paclitaxel/carboplatino, paclitaxel/cisplatino o vinorelbina/cisplatino) Sono stati analizzati mutEGFR-sAb (con test immunoistochimico) e cMET (con TMA), insieme all’effetto di PBAC sulla sopravvivenza (in funzione dell’espressione di mutEGFR-sAb e cMET) Principali risultati Dei 301 pazienti, 85 hanno mostrato recidiva e 65 sono deceduti; 78 pazienti erano mutEGFR-sAb (+), mentre136 erano cMET (+) La specificità e la sensibilità di mutEGFR-sAb sono risultate rispettivamente del 99% e 88% La PBAC ha significativamente prolungato l’OS nei pazienti in stadio II e III mutEGFR-sAb (+) (p=0,04), ma non in quelli mutEGFR-sAb (-) (p=0,46) Nei soggetti mutEGFR-sAb (+), la PBAC è risultato un fattore prognostico indipendente per RFS e OS; la PBAC non si è associata a RFS e OS nei pazienti mutEGFR-sAb (-) Similmente, PFS e OS sono risultate significativamente più prolungate con il trattamento con PBAC nel sottogruppo cMET (+) di pazienti in stadio II e IIIa, ma non nei pazienti cMET(-) Conclusione La sovraespressione di mutEGFR-sAb e di cMET può essere un biomarcatore predittivo di risposta a PBAC nei pazienti con adenocarcinoma polmonare resecato TMA, tissue microarray Kim et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7523

Obiettivo dello studio 7526: Analisi finale della sopravvivenza globale (OS) in uno studio multicentrico di fase II che ha valutato il trattamento con radioterapia conformazionale tridimensionale (3D-RT) ad alte dosi (72Gy), senza irradiazione linfonodale elettiva, associato a chemioterapia con cisplatino (CDDP) e vinorelbina (VNR), in pazienti con NSCLC in stadio III – Horinouchi H et al Obiettivo dello studio Indagare la sicurezza e l’efficaca della chemio-radioterapia ad alte dosi in pazienti con NSCLC in stadio III Disegno dello studio Studio di fase II in pazienti con NSCLC in stadio III non resecabile, trattati con 3–4 cicli di cisplatino (80 mg/m2 G1) e vinorelbina (20 mg/m2 G1 e 8) q4w; la radioterapia veniva somministrata a una dose totale di 72 Gy suddivisi in 36 frazioni dal giorno 1 Endpoint primario: sopravvivenza a 2 anni Principali risultati Tra il 2009 e il 2011 sono stati arruolati 31 pazienti (81% maschi; età mediana 59 anni) Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa dell’arruolamento lento e dell’insorgenza di tossicità polmonare di grado 5 in 2 pazienti PFS: 44,9%, 34,6% e 34,6% a 2, 3 e 5 anni, rispettivamente; PFS madiana: 17,1 mesi OS: 64,5%, 51,2% e 43,8% a 2, 3 e 5 anni, rispettivamente; OS mediana: 41,2 mesi Conclusioni La radioterapia toracica ad alte dosi si è associata a un’incidenza inaccettabile di tossicità polmonare, ma la sopravvivenza a lungo termine è risultata promettente Per un ulteriore sviluppo di questo trattamento sarà essenziale migliorare la capacità di prevedere l’insorgenza di polmoniti da radiazioni Horinouchi et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7526

7527: Resezione incompleta del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) dal National Cancer Data Base (NCDB): predittori, prognosi e beneficio della terapia adiuvante – Osarogiagbon RU et al Obiettivo dello studio Confrontare la sopravvivenza di pazienti con o senza margini positivi e l’impatto della terapia adiuvante post-operatoria Disegno dello studio Pazienti inclusi nel NCDB dal 2004 al 2011, con NSCLC di stadio I–IIIA chirurgicamente trattato, sono stati analizzati per evidenziare fattori clinici, sociodemografici e instituzionali associati alla resezione a margini positivi, utilizzando modelli di regressione logistica multivariata Principali risultati Su 112.998 pazienti, 5335 resezioni (4,7%) avevano margini positivi I margini positivi erano associati a sopravvivenza significativamente minore rispetto ai margini negativi (OS a 5 anni 33,8 vs. 58,5%; p<0,001) I seguenti fattori erano indipendentemente associati ad aumentata probabilità di resezione con margini positivi: Etnia afro-americana; assicurazione Medicare basata sull’età; residenza in centri urbani; istologia squamosa; grado elevato tumorale; localizzazione tumorale nel bronco principale; stadio patologico in progressione Intervento chirurgico eseguito in Community Cancer Programs; centri con alta percentuale di pazienti sotto-assicurati; istituzioni nei quartili inferiori di volume di resezioni tumorali La radioterapia adiuvante post-operatoria ha aumentato la mortalità rispetto al non trattamento nei pazienti con margini positivi a tutti gli stadi della malattia; la chemioterapia ha ridotto il rischio di mortalità Conclusione L’infiltrazione dei margini riduce significativamente la sopravvivenza dopo resezione di carcinoma polmonare ed è associata a diversi fattori Dopo resezione, il rischio di mortalità per resezione incompleta viene ridotto dalla chemioterapia adiuvante e aumentato dalla radioterapia Osarogiagbon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7527

7533: “Il carico su di me”: complessità dell’utilizzo delle risorse sanitarie nei pazienti Medicare sottoposti a trattamento per carcinoma polmonare con intento curativo – Presley CJ et al Obiettivo dello studio Studiare il carico del trattamento del NSCLC in stadio precoce in termini di interazioni con il sistema sanitario, numero di sanitari coinvolti e uso di farmaci Disegno dello studio Analisi retrospettiva di pazienti nel database SEER-Medicare con diagnosi di NSCLC in stadio I dal 2007 al 2009 Sono stati inclusi pazienti (età 67−94 anni) trattati con intento curativo mediante resezione sublobare, lobectomia, radioterapia a fasci esterni (EBRT) o radioterapia stereotassica corporea (SBRT) I dati sono stati analizzati prima e dopo il trattamento per pazienti in fase acuta, post-acuta e ambulatoriali Principali risultati Dei 7955 pazienti, il 76,4% ha subito intervento chirurgico, il 13,5% è stato sottoposto a EBRT/radioterapia ad intensità modulata e il 10,1% è stato sottoposto a SBRT L’anno successivo all’inizio del trattamento, il tipico paziente con carcinoma (vs. non- carcinoma) ha interagito con il sistema sanitario per una mediana di 44 (vs. 19) giorni, è stato visitato da 20 (vs. 7) medici diversi ed è stato trattato con 12 (vs. 9) farmaci La mortalità a 1 anno è stata del 15% per tutti i pazienti neoplastici trattati Conclusione Nei pazienti più anziani con NSCLC il carico del trattamento è marcato, in relazione, con un’elevata frequenza di visite e un numero notevole di sanitari coinvolti Presley et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7533

7536: Confronto tra l’associazione carboplatino-paclitaxel vs 7536: Confronto tra l’associazione carboplatino-paclitaxel vs. cisplatino-etoposide concomitanti a radioterapia toracica in pazienti con NSCLC in stadio III: revisione sistematica – Steuer CE et al Obiettivo dello studio Confrontare gli outcome e le tossicità di cisplatino/etoposide vs. carboplatino/paclitaxel in pazienti con NSCLC non resecabile in stadio IIIA e IIIB Disegno dello studio Revisione sistematica degli studi su pazienti in stadio III sottoposti a radioterapia toracica e trattati con cisplatino/etoposide o carboplatino/paclitaxel, identificati mediante database elettronici e abstract congressuali Gli outcome clinici sono stati confrontati in termini di mediana dell’OS, PFS, tasso di risposte e tossicità Principali risultati Sono stati inclusi 3194 pazienti inclusi in 32 studi nel braccio cisplatino/etoposide e 3789 pazienti inclusi in 51 studi nel braccio carboplatino/paclitaxel Le caratteristiche basali dei pazienti del braccio cisplatino/etoposide vs. carboplatino/paclitaxel erano: età mediana 61 vs. 63 anni, maschi 68% vs. 78%, istologia squamosa 39% vs. 40%, dose mediana di radiazione 62 Gy vs. 63 Gy Non si sono evidenziate significative differenze tra cisplatino/etoposide e carboplatino/paclitaxel per: tasso di risposte (ORR 65 vs. 56%, rispettivamente); OS mediana (19,8 vs. 18,4 mesi, rispettivamente); sopravvivenza a 3 anni (31 vs. 25%, rispettivamente) e PFS (11,5 vs. 9,3 mesi, rispettivamente) Cisplatino/etoposide si associava a minore tossicità ematologica di grado 3/4 rispetto a carboplatino/paclitaxel Conclusione In pazienti con NSCLC non resecabile in stadio III, cisplatino/etoposide e carboplatino/paclitaxel, con radioterapia concomitante, hanno mostrato un’efficacia simile, ma carboplatino/paclitaxel ha evidenziato una minore tossicità Steuer et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7536

7538: Relazione tra dose di radiazione e risultati della radioterapia post-operatoria nel carcinoma polmonare non a piccole cellule N0-N1 – Wang EH et al Obiettivo dello studio Esaminare i trend di utilizzo della radioterapia post-operatoria (PORT) in pazienti con NSCLC non metastatico in stadio II e III N0-N1 a margini negativi dopo resezione chirurgica e la relazione tra dose di PORT e OS Disegno dello studio Analisi retrospettiva di pazienti inclusi nel National Cancer Database sottoposti a resezione chirurgica per NSCLC in stadio II e III tra il 2003 e il 2011 I metodi utilizzati per la PORT comprendevano la tradizionale radioterapia non conformazionale e le moderne tecniche di radioterapia conformazionale 3D (3D-CRT) e radioterapia a intensità modulata (IMRT) Sono state eseguite analisi multivariate e regressione di Cox dei rischi proporzionali in rapporto all’OS e alla dose della PORT Principali risultati Sono stati identificati in totale 32.436 pazienti 2167 (6,7%) trattati con PORT 30.269 (93,3%) non trattati con PORT I risultati di sopravvivenza erano valutabili per 12.163 pazienti Wang et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7538

7538: Relazione tra dose di radiazione e risultati della radioterapia post-operatoria nel carcinoma polmonare non a piccole cellule N0-N1 – Wang EH et al Principali risultati (cont.) Tra il 2003 e il 2011 il numero totale di pazienti trattati con PORT è diminuito Nello stesso periodo è aumentata la quota di pazienti trattati con PORT ad alta dose Dose della PORT in funzione dell’anno della diagnosi Percentuale, % Wang et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7538

7538: Relazione tra dose di radiazione e risultati della radioterapia post-operatoria nel carcinoma polmonare non a piccole cellule N0-N1 – Wang EH et al Principali risultati (cont.) I pazienti trattati con PORT hanno mostrato una peggiore OS rispetto a quelli non trattati con PORT Questo outcome non è cambiato considerando i soli pazienti che hanno ricevuto la radioterapia con le tecniche più recenti (3D-CRT o IMRT) Conclusioni Non esistono evidenze di un miglioramento dei risultati con la PORT in pazienti con NSCLC non metastatico in stadio II e III N0-N1 a margini negativi dopo resezione chirurgica, indipendentemente dalla dose o dalla tecnica Tra il 2003 e il 2011, è diminuito l’utilizzo della PORT in pazienti con NSCLC N0–N1 a margini negativi Radioterapie totali Solo 3D-CRT e IMRT HR (IC95%) Valore di p PORT 1,30 (1,20–1,40) <0,001 1,35 (1,10–1,65) 0,004 Wang et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7538

NSCLC avanzato Stadio III non radicalmente trattabile e stadio IV Prima linea

Principali criteri di inclusione 8000: AZD9291, inibitore selettivo di EGFR mutato, come terapia di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, con mutazione di EGFR: risultati in una coorte di espansione della fase I – Ramalingam SS et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di AZD9291, un EGFR TKI, in pazienti con NSCLC avanzato e positivo per mutazione di EGFR Principali criteri di inclusione NSCLC localmente avanzato o metastatico Malattia quantificabile Positività per mutazione di EGFR Naïve al trattamento (n=60) AZD9291 80 mg/die (n=30) PD AZD9291 160 mg/die (n=30) PD Endpoint primario Sicurezza, tollerabilità e attività antitumorale di AZD9291 Ramalingam et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8000 42 42

8000: AZD9291, inibitore selettivo di EGFR mutato, come terapia di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, con mutazione di EGFR: risultati in una coorte di espansione della fase I – Ramalingam SS et al Principali risultati AZD9291 ha evidenziato attività clinica, con risposta obiettiva nel 73% dei casi Al cut-off dei dati: L’81% dei pazienti è in vita e libero da progressione a 9 mesi La più lunga durata di risposta è attualmente di 13,8 mesi EA di grado ≥3 sono stati riportati nel 15% dei pazienti (80 mg, 10%; 160 mg, 20%) Conclusione AZD9291 mostra una promettente attività antineoplastica, con un profilo di sicurezza maneggevole, nella prima linea di terapia in pazienti con NSCLC avanzato e positivo per mutazione di EGFR Migliore risposta globale 80 mg (n=30) 160 mg Totale (n=60) Tasso di risposte obiettive,* % (IC95%) 63 (44–80) 83 (65–94) 73 (60–84) Tasso di controllo della malattia, % (IC95%) 93 (78–99) 100 (88–100) 95 (89–100) Migliore risposta obiettiva, n Risposta completa* Risposta parziale* Stabilità di malattia Progressione di malattia 19 9 2 1 24 5 43 14 *Solo risposte confermate Ramalingam et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8000

8001: Efficacia di rociletinib (CO-1686) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) genotipizzato su plasma, T790M-positivo – Sequist LV et al Obiettivo dello studio Riportare i dati di fase I/II relativi a tollerabilità ed efficacia di rociletinib, un TKI selettivo di EGFR mutato somministrato per via orale, in un sottogruppo di pazienti con NSCLC e mutazione di resistenza di T790M, rilevata mediante genotipizzazione su plasma Disegno dello studio Questo studio di fase I (dose incrementale)/II (espansione) (TIGER-X) ha arruolato 456 pazienti con NSCLC con mutazione di EGFR trattati con rociletinib 500−1000 mg bid Per la fase II, i pazienti dovevano avere una biopsia T790M-positiva alla genotipizzazione tumorale effettuata centralmente, ed essere in progressione di malattia nonostante la terapia EGFR-mirata Lo stato di EGFR nel plasma è stato valutato mediante BEAMing (Sysmex), un test quantitativo su emulsione PCR seguita da citometria di flusso I parametri analizzati erano sicurezza, tollerabilità, ORR e profilo farmacocinetico Principali risultati 456 pazienti hanno ricevuto rociletinib e sono stati inclusi nell’analisi di sicurezza 243 e 147 pazienti erano T790M-positivi, rispettivamente, alla genotipizzazione tissutale confermata a livello centrale e al test su plasma e sono stati valutati per l’efficacia Sequist et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8001 44 44

8001: Efficacia di rociletinib (CO-1686) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) genotipizzato su plasma, T790M-positivo – Sequist LV et al Principali risultati (cont.) La mutazione di T790M rilevata su tessuto o su plasma si associava a un’ORR simile (53%), ma non tutti i pazienti in progressione dopo TKI in prima linea sono candidati alla re-biopsia tissutale Nei pazienti T790M-negativi con conferma a livello centrale, l’ORR era 37%. Le possibili ragioni di questo riscontro possono essere: eterogeneità tissutale, sensibilità del test, attività IGF1-R/IR o un effetto del re-trattamento con TKI (l’86% dei pazienti era direttamente off-TKI) ORR, % (n/N) T790M su plasma + - Totale T790M tissutale 55% (72/130) 43% (13/30) 53% (85/160) 35% (6/17) 27% (3/11) 32% (9/28) 53% (78/147) 39% (16/41) Sequist et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8001 45 45

8001: Efficacia di rociletinib (CO-1686) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) genotipizzato su plasma, T790M-positivo – Sequist LV et al Principali risultati (cont.) Rociletinib 500 mg bid (dose raccomandata) si è associato a ORR del 60% e a DCR del 90% in pazienti T790M-positivi con conferma a livello centrale L’attuale stima della PFS globale mediana è 8,0 mesi in tutti i pazienti T790M-positivi con conferma a livello centrale e 10,3 mesi in quelli senza metastasi al SNC al basale Il test di T790M su plasma è risultato sensibile quanto quello tissutale Nel 17% dei pazienti trattati con rociletinib 500 mg bid si è rilevata iperglicemia di grado 3 EA correlati al trattamento hanno indotto l’interruzione della terapia nel 2,5% dei pazienti trattati con rociletinib 500 mg bid Conclusioni Rociletinib ha determinato una risposta prolungata con buona tollerabilità in pazienti con NSCLC e mutazione di T790M in progressione immediatamente dopo TKI La genotipizzazione del plasma mediante BEAMing può essere un metodo complementare per la selezione dei pazienti 500 mg 625 mg 750 mg 1000 mg Totale N 48 114 77 4 243 ORR, % 60 54 46 75 53 DCR, % 90 84 82 100 85 Sequist et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8001 46 46

8038: Previsione della sensibilità al PARP-inibitore veliparib in funzione dello stato di fumatore, in pazienti con NSCLC avanzato – Ramalingam SS et al Obiettivo dello studio Esaminare l’effetto dello stato di fumatore sulla risposta a veliparib in pazienti con NSCLC Disegno dello studio Studio di fase II in pazienti con NSCLC avanzato/metastatico non trattato in precedenza, randomizzati a veliparib 120 mg bid o placebo + carboplatino/paclitaxel (CP). Il tabagismo recente è stato determinato dai livelli plasmatici di cotinina Principali risultati Sono stati arruolati 158 pazienti in totale (68% maschi, 48% NSCLC squamoso, 60% fumatori, 27% ex-fumatori e 13% mai fumatori) Non è stata rilevata alcuna significativa differenza nei parametri farmacocinetici di veliparib in funzione dei livelli di cotinina Gli EA più frequenti (>30% in uno o entrambi i gruppi) erano alopecia (39% veliparib + CP; 42% CP), anemia (31%; 40%) e neutropenia (36%; 29%) Nei fumatori, gli EA di grado 3/4 erano più frequenti con veliparib + CP vs. CP (66 vs. 40%; p=0,026); gli EA di tutti i gradi e gli EA gravi erano simili nei due gruppi L’OS nei fumatori era 12,5 vs. 5,4 mesi ripettivamente per veliparib + CP e per CP (HR 0,43 [IC95% 0,26; 0,70]); nei pazienti con elevati livelli di cotinina era rispettivamente 11,7 vs. 5,7 mesi (HR 0,52 [IC95% 0,29–0,92]) Conclusione Nel NSCLC avanzato/metastatico, lo stato di fumatore è predittivo dell’efficacia di veliparib Ramalingam et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8038

Obiettivo dello studio 8041: Studio randomizzato di fase 3 che ha confrontato in prima linea pemetrexed + cisplatino seguiti da mantenimento con gefitinib (PC/G) vs. gefitinib in monoterapia (G) in pazienti est-asiatici con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (nSqNSCLC) localmente avanzato o metastatico: risultati finali sulla sopravvivenza – Yang JC et al Obiettivo dello studio Valutare la sopravvivenza in pazienti con NSCLC avanzato naïve a chemioterapia trattati con pemetrexed + cisplatino seguiti da mantenimento con gefitinib (PC/G) o con gefitinib in monoterapia Disegno dello studio Studio multicentrico randomizzato, in aperto, su pazienti dell’Asia orientale con NSCLC non squamoso avanzato (ECOG PS 0/1) mai fumatori o ex fumatori leggeri Principali risultati 236 pazienti in totale sono stati randomizzati in rapporto 1:1 L’OS mediana era simile nei 2 gruppi (26,9 vs. 27,9 mesi, PC/G vs. gefinitib) Nei pazienti con mutazioni di EGFR, l’OS era minore con PC/G vs. gefitinib (32,4 vs. 45,7 mesi); in quelli EGFR wild-type (wt), l’OS era più prolungata con PC/G vs. gefitinib (28,4 vs. 8,9 mesi) In confronto al gruppo gefitinib, più pazienti del gruppo PC/G hanno riportato ≥1 EA di grado 3/4 potenzialmente correlabili al trattamento Conclusioni L’OS non è risultata significativamente differente tra PC/G e gefinitib in monoterapia Nei sottogruppi con mutazioni di EGFR, l’OS è risultata maggiore con gefinitib; viceversa, gli outcome erano migliori con PC/G nel gruppo EGFR wt Lo studio conferma che I pazienti con NSCLC avanzato EGFR wild-type non beneficiano di un trattamento in prima linea con EGFR TKI rispetto alla chemioterapia Yang et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8041

NSCLC avanzato Stadio III non radicalmente trattabile e stadio IV Linee successive

LBA109: Studio randomizzato di fase III (CheckMate 057) che ha confrontato nivolumab (NIVO) vs. docetaxel (DOC) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non a cellule squamose (non-SQ) avanzato – Paz-Ares L et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di nivolumab vs. docetaxel in pazienti con NSCLC non a cellule squamose avanzato dopo fallimento di chemioterapia doppietta con platino Principali criteri di inclusione NSCLC non squamoso in stadio IIIB/IV Campioni tumorali pre-trattamento disponibili (d’archivio o recenti) per test PD-L1 ECOG PS 0–1 Fallimento di 1 precedente doppietta con platino (n=582) Nivolumab 3 mg/kg e.v. q2w (n=292) PD o tossicità Stratificazione Precedente terapia di mantenimento Linea di terapia (2a vs. 3a) R Docetaxel 75 mg/m2 e.v. q3w (n=290) PD o tossicità Endpoint secondari ORR, PFS, sicurezza, efficacia in funzione dell’espressione di PD-L1, QoL Endpoint primario OS Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA109 50 50

LBA109: Studio randomizzato di fase III (CheckMate 057) che ha confrontato nivolumab (NIVO) vs. docetaxel (DOC) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non a cellule squamose (non-SQ) avanzato – Paz-Ares L et al Principali risultati Nivolumab si è associato a una riduzione del 27% del rischio di morte OS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Nivolumab (n=292) Docetaxel (n=290) mOS, mesi 12,2 9,4 HR 0,73 (IC96% 0,59–0,89); p=0,0015 Tasso di OS a 1 anno=51% OS (%) Tasso di OS a 1 anno=39% Nivolumab Docetaxel 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 N° di pazienti a rischio Tempo (mesi) Nivolumab Docetaxel 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0 I simboli rappresentano osservazioni censurate Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA109 51 51

HR non stratificato (IC95%) Valore di p per l’interazione* LBA109: Studio randomizzato di fase III (CheckMate 057) che ha confrontato nivolumab (NIVO) vs. docetaxel (DOC) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non a cellule squamose (non-SQ) avanzato – Paz-Ares L et al Principali risultati (cont.) I pazienti con espressione di PD-L1 traevano maggiore beneficio da nivolumab rispetto a quelli senza espressione di PD-L1 Conclusione Nivolumab ha migliorato la sopravvivenza rispetto a docetaxel in pazienti con NSCLC non squamoso avanzato, con efficacia correlata all’espressione di PD-L1 Con espressione di PD-L1 Livello espressione di PD-L1 Nivolumab (n) Docetaxel HR non stratificato (IC95%) Valore di p per l’interazione* OS ≥1% 123 0,59 (0,43–0,82) 0,0646 <1% 108 101 0,90 (0,66–1,24) ≥5% 95 86 0,43 (0,30–0,63) 0,0004 <5% 136 138 1,01 (0,77–1,34) ≥10% 79 040 (0,26–0,59) 0,0002 <10% 145 1,00 (0,76–1,31) Non quantificabile al basale 61 66 0,91 (0,61–1,35) PFS 0,70 (0,53–0,94) 0,0227 1,19 (0,88–1,61) 0,54 (0,39–0,76) <0,0001 1,31 (1,01–1,71) 0,52 (0,37–0,75) 1.24 (0.96–1.61) 1,06 (0,73–1,56) Senza espressione di PD-L1 Espressione di PD-L1 non quantificabile *Valore di p per interazione dal modello di Cox dei rischi proporzionali con interazione di trattamento, espressione di PD-L1 e trattamento in funzione dell’espressione di PD-L1 0,25 0,5 1,0 2,0 Nivolumab Docetaxel Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA109 52 52

3014: Studio di fase Ib di MEDI4736, anticorpo anti programmed cell death ligand-1 (PD-L1), in associazione a tremelimumab, anticorpo anti cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4), in pazienti con NSCLC avanzato – Antonia SJ et al Obiettivo dello studio Indagare l’attività antitumorale e la tollerabilità dell’associazione MEDI4736 (M) + tremelimumab (T) in pazienti con NSCLC avanzato con fallimento terapeutico o recidiva dopo terapia di qualsiasi linea Disegno dello studio Studio di fase 1b, in aperto, di dose-escalation in pazienti con NSCLC avanzato Trattamento con M (3, 10, 15, o 20 mg/kg q4w o 10 mg/kg q2w) + T (1, 3, o 10 mg/kg q4w per 6 dosi, poi q12w per 12 dosi) per 12 mesi Principali risultati N (%) M3q4w T1 n=3 M10q4w T1 n=3 M15q4w T1 n=18 M20q4w T1 n=18 M10q2w T1 n=17 M10q4w T3 n=3 M15q4w T3 n=14 M20q4w T3 n=6 M10q2w T3 n=11 M15q4w T10 n=9 Tutte le coorti n=102 Qualsiasi EA 3 (100) 17 (94) 14 (78) 15 (88) 14 (100) 6 (100) 11 (100) 9 (100) 95 (93) G3/G4 0 (0) 2 (67) 11 (61) 8 (44) 6 (35) 10 (71) 7 (64) 8 (89) 61 (60) Decessi 1 (33) 3 (17) 2 (11) 2 (12) 3 (21) 2 (33) 1 (9) 1 (11) 15 (15)* EA gravi 7 (39) 4 (24) 5 (45) 56 (55) EA a D/C 4 (22) 1 (6) 5 (36) 4 (67) 3 (27) 4 (44) 27 (26) EA correlati 9 (50) 12 (71) 12 (86) 5 (83) 10 (91) 74 (73) G3/G4 correlati 3 (18) 6 (43) 7 (78) 41 (40) Decessi correlati 1 (33)† 1 (17)‡ 2 (2) EA gravi correlati 4 (36) 34 (33) EA a D/C correlati 4 (29) 3 (50) 20 (20) *Decessi escluse le progressioni di malattia=8%; †Decessi correlati da polimiosite (complicanze dovute a miastenia grave correlata al farmaco); ‡ Decessi correlati dovuti a danno neuromuscolare. Riquadro rosso=dose selezionata per la fase 3 G, grado; D/C, interruzione Antonia et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 3014 53 53

3014: Studio di fase Ib di MEDI4736, anticorpo anti programmed cell death ligand-1 (PD-L1), in associazione a tremelimumab, anticorpo anti cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4), in pazienti con NSCLC avanzato – Antonia SJ et al Principali risultati La frequenza più bassa di EA è stata rilevata nelle coorti T1 e generalmente aumentava con dosi superiori (slide precedente) EA correlati al trattamento in tutte le coorti EA di grado 3/4 sono stati riportati dal 40% dei pazienti (i più frequenti: colite, diarrea, elevati indici epatici e lipasi) Il 31% dei pazienti ha assunto corticosteroidi e il 20% ha interrotto la terapia EA correlati al trattamento nei pazienti trattati con M20 q4w T1 EA di grado 3/4 sono stati riportati dal 22% dei pazienti (i più frequenti: diarrea, prurito, rash e AST/ALT elevate) Il 17% dei pazienti ha assunto corticosteroidi e il 6% ha interrotto la terapia Attività clinica nei pazienti con tumori PD-L1 positivi nelle coorti T1: ORR: 33% (IC95% 13–59) DCR a ≥16 settimane: 44% (IC95% 14–79) Attività clinica nei pazienti con tumori PD-L1 negativi nelle coorti T1: ORR: 38% (IC95% 14–68) DCR a ≥16 settimane: 62% (IC95% 32–86) Conclusioni L’associazione M + T mostra un profilo di sicurezza maneggevole, con evidenza di attività clinica anche nei tumori PD-L1 negativi La dose M20 q4w T1 sarà impiegata negli studi di fase 3 AST, aspartato aminotrasferasi; ALT, alanina aminotrasferasi Antonia et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 3014

del diametro della lesione target, % 3047: Risultati di sicurezza e tollerabilità di uno studio di fase I di MEDI4736, anticorpo umano IgG1 anti programmed cell death-ligand-1 (PD-L1), associato a gefitinib in pazienti con NSCLC – Creelan BC et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di MEDI4736, anticorpo umano IgG1 anti programmed cell death-ligand-1 (PD-L1), associato a gefitinib (G) in pazienti con NSCLC Disegno dello studio Studio di fase 1 di dose-escalation (n=10) e di espansione della dose (n=15) Studio di espansione effettuato in pazienti TKI-naïve con NSCLC e mutazioni di EGFR Braccio 1: MEDI4736 10 mg/kg q2w + G 250 mg qd Braccio 2: G 250 mg qd per 4 settimane, seguito da MEDI4736 10 mg/kg q2w + G 250 mg qd Principali risultati Nella fase di dose-escalation tutti i pazienti hanno evidenziato una riduzione del tumore Conclusioni In pazienti TKI-naïve con mutazioni di EGFR, MEDI4736 associato a gefitinib mostra una tollerabilità accettabile e riduzioni tumorali con segni precoci di attività 70 Coorte A* (n=3) Coorte B† (n=6) 60 50 40 30 del diametro della lesione target, % Variazione dal basale 20 10 x x –10 –20 –30 –40 –50 8 16 24 32 40 48 Tempo (settimane) *Coorte A: G 250 mg qd + MEDI4736 3 mg/kg q2w; †Coorte B: G 250 mg qd + MEDI4736 10 mg/kg q2w Creelan et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 3047 55 55

8002: Afatinib (A) vs. erlotinib (E) come terapia di seconda linea in pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose (SCC) avanzato dopo chemioterapia a base di platino: analisi della sopravvivenza globale (OS) nello studio di fase III LUX-Lung 8 (LL8) – Soria J et al Obiettivo dello studio Confrontare l’efficacia e la sicurezza di afatinib, inibitore irreversibile della famiglia di ErbB, con quelle di erlotinib, EGFR TKI reversibile, in pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose Afatinib 40 mg/die* (n=398) Principali criteri di inclusione SCC in stadio IIIB/IV PD dopo ≥4 cicli di doppietta con platino in prima linea ECOG PS 0−1 Funzione d’organo adeguata (n=795) PD Stratificazione Etnia (asiatica orientale vs. non asiatica orientale ) R Erlotinib 150 mg/die$ (n=397) PD Endpoint primario PFS con valutazione del tumore alla settimana 8, 12, 16 e poi q8w Endpoint secondari OS, ORR, DCR, riduzione della massa tumorale, outcome riportati dal paziente, tollerabilità *Consentiti incremento della dose a 50 mg e riduzione a 30 o 20 mg $Consentita riduzione della dose a 100 o 50 mg Soria et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8002 56 56

8002: Afatinib (A) vs. erlotinib (E) come terapia di seconda linea in pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose (SCC) avanzato dopo chemioterapia a base di platino: analisi della sopravvivenza globale (OS) nello studio di fase III LUX-Lung 8 (LL8) – Soria J et al Principali risultati L’OS è risultata significativamente maggiore con afatinib vs. erlotinib (HR 0,81 [IC95% 0,69–0,95]; p=0,008) 1,0 Afatinib n=398 Ertlotinib n=397 Mediana, mesi (IC95%) 7,9 (7,2–8,7) 6,8 (5,9–7,8) HR (IC95%) 0,81 (0,69–0,95) Valore di p 0,0077 0,8 0,6 Probabilità stimata di OS 36,4% 0,4 22,0% 28,2% 0,2 14,4% 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tempo di sopravvivenza globale (mesi) N° a rischio Afatinib Erlotinib 398 397 316 305 249 210 170 150 124 94 82 54 47 30 28 11 10 4 4 2 Follow-up mediano: 18,4 mesi Soria et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8002

8002: Afatinib (A) vs. erlotinib (E) come terapia di seconda linea in pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose (SCC) avanzato dopo chemioterapia a base di platino: analisi della sopravvivenza globale (OS) nello studio di fase III LUX-Lung 8 (LL8) – Soria J et al Principali risultati (cont.) Afatinib è risultato significativamente superiore a erlotinib per tutti gli altri endpoint: PFS (mediana 2,6 vs. 1,9 mesi; HR 0,81 [IC95% 0,69–0,96]; p=0,010) ORR (5,5 vs. 2,8%; p=0,055) DCR (50,5 vs. 39,5%; p=0,002) La durata della risposta era 7,29 mesi per afatinib e 3,71 mesi per erlotinib I pazienti trattati con afatinib hanno mostrato un miglioramento dello stato generale di salute/qualità di vita (35,7 vs. 28,3%; p=0,04) e miglioramento dei sintomi tosse (43,4 vs. 35,2%; p=0,03) e dispnea (51,3 vs. 44,1%; p=0,06) Non è stata osservata alcuna differenza significativa negli EA di grado 3/4 tra afatinib e erlotinib (57,1 vs. 57,4%, rispettivamente) Le percentuali di EA gravi (entrambe 44,1%) e di quelli fatali correlati al trattamento (1,5 e 1,3% per afatinib vs. erlotinib) erano simili Conclusione In confronto a erlotinib, afatinib ha dimostrato di ridurre significativamente il rischio di decesso e di progressione di malattia (miglioramento di OS, PFS e DCR) nella terapia di seconda linea del carcinoma polmonare a cellule squamose (SCC) avanzato, con un profilo di tollerabilità maneggevole Soria et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8002

8003: Cabozantinib (C), erlotinib (E) o l’associazione (E+C) come terapia di seconda o terza linea in pazienti con NSCLC EGFR wild-type: studio randomizzato di fase 2 del ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1512) – Neal JW et al Obiettivo dello studio Confrontare la monoterapia con cabozantinib o con erlotinib vs. erlotinib + cabozantinib in pazienti con NSCLC (senza mutazioni di EGFR) Disegno dello studio Studio randomizzato di fase 2 in 113 pazienti con NSCLC non squamoso metastatico trattati in precedenza con un massimo di 2 linee di terapia (escluso erlotinib) I pazienti hanno ricevuto erlotinib 150 mg/die (n=38), cabozantinib 60 mg/die (n=39) o l’associazione di erlotinib 150 mg/die + cabozantinib 40 mg/die (n=36). I pazienti in progressione durante il trattamento con le monoterapie potevano scegliere di continuare con l’associazione dei due farmaci Endpoint primario: PFS; endpoint secondari: OS, ORR e tollerabilità Principali risultati È stato osservato un miglioramento della PFS con cabozantinib in monoterapia (4,2 mesi; HR 0,38 [IC80% 0,27–0,55]; p=0,0004) e con erlotinib + cabozantinib (4,7 mesi, HR 0,35 [0,23– 0,52]; p=0,0005) rispetto a erlotinib da solo (1,9 mesi) Anche l’OS era significativamente maggiore in entrambi i bracci cabozantinib (p≤0,03) Nel complesso I pazienti trattati con cabozantinib hanno riportato un maggior numero di tossicità Conclusione Cabozantinib da solo o associato a erlotinib migliora significativamente la PFS e l’OS vs. erlotinib da solo, in pazienti con NSCLC EGFR wild-type, in 2a e 3a linea di terapia, ma con una maggiore incidenza di tossicità Neal et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8003 59 59

8005: Radioterapia cerebrale panencefalica per metastasi cerebrali da NSCLC: qualità di vita (QoL) e sopravvivenza globale (OS) nello studio clinico randomizzato QUARTZ dell’UK Medical Research Council (ISRCTN 3826061) – Mulvenna PM et al Obiettivo dello studio Valutare se la radioterapia cerebrale panencefalica (WBRT) migliori la QoL o la sopravvivenza rispetto alla terapia di supporto ottimale (OSC) in pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali Studio di non inferiorità Terapia di supporto ottimale (desametasone) + WBRT 20 Gy/5f (n=269) Principali criteri di inclusione NSCLC Metastasi cerebrali non resecabili Non indicata la radioterapia stereotattica (n=538) PD R Terapia di supporto ottimale (desametasone) (n=269) PD Endpoint primario QALY derivata dall’OS e compilazione settimanale del questionario EQ-5D Endpoint secondari OS, punteggio dei sintomi, KPS Mulvenna et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8005 60 60

8005: Radioterapia cerebrale panencefalica per metastasi cerebrali da NSCLC: qualità di vita (QoL) e sopravvivenza globale (OS) nello studio clinico randomizzato QUARTZ dell’UK Medical Research Council (ISRCTN 3826061) – Mulvenna PM et al Principali risultati Nessuna differenza significativa in termini di OS tra i due gruppi Anche il numero di QALYs era simile nei 2 gruppi (43,3 vs. 41,4 giorni per OSC + WBRT e OSC da sola, rispettivamente) Conclusione La radioterapia cerebrale panencefalica non ha fornito benefici clinici aggiuntivi nei pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali selezionati per lo studio QUARTZ Sopravvivenza globale (tutti i pazienti) 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Quota di sopravvissuti 8 16 24 32 40 48 56 Tempo dalla randomizzazione (settimane) 269 269 144 141 65 64 32 32 17 16 11 11 9 8 5 5 A rischio OSC + WBRT OSC da sola OSC + WBRT OSC OS mediana (IC95%), settimane OSC + WBRT: 9,3 (7,4–10,7) OSC da sola: 8,1 (7,6–9,0) HR (IC95%): 1,05 (0,89–1,26) p=0,52 Mulvenna et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8005

Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IV 8006: Risultati preliminari di uno studio di fase II sul BRAF-inibitore (BRAFi) dabrafenib (D) associato al MEK-inibitore trametinib (T) in pazienti con NSCLC metastatico con mutazioni di BRAF V600E – Planchard D et al Obiettivo dello studio Riportare i dati di efficacia e tollerabilità ad interim relativi all’impiego di dabrafenib + trametinib in pazienti con NSCLC metastatico con mutazioni di BRAF V600E Principali criteri di inclusione NSCLC in stadio IV Avanzato, con mutazioni di BRAF V600E 1–3 linee di trattamento, inclusa ≥1 chemioterapia a base di platino ECOG PS 0–2 (n=40) Dabrafenib 150 mg bid + trametinib 2 mg/die (n=40) Analisi ad interim di futilità Endpoint primario ORR per criteri RECIST v1.1 Endpoint secondari PFS, DoR, OS, tollerabilità Planchard et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8006 62 62

8006: Risultati preliminari di uno studio di fase II sul BRAF-inibitore (BRAFi) dabrafenib (D) associato al MEK-inibitore trametinib (T) in pazienti con NSCLC metastatico con mutazioni di BRAF V600E – Planchard D et al Principali risultati I dati di efficacia erano valutabili per 24 pazienti e quelli di tollerabilità per 33 pazienti L’ORR era 63% (IC95% 40,6–81,2), inclusi 15 pazienti con risposte parziali e 6 con stabilità di malattia Le risposte sono state osservate entro la prima valutazione strumentale (6 settimane) La DCR era 88% (IC95% 67,6–97,3) I tassi di risposta da osservatore indipendente erano coerenti con quelli degli sperimentatori Gli EA più comuni (in ≥20% dei pazienti) erano piressia, diarrea, nausea, vomito, inappetenza, astenia, tosse, edema periferico e rash EA di grado III sono occorsi nel 39% dei pazienti e includevano piressia, diarrea e rash Un paziente ha riportato un EA di grado 4 (iponatremia) e 1 paziente ha presentato un EA fatale (effusione pleurica) EA che hanno portato a una riduzione della dose sono stati riportati in 9 (27%) pazienti ed EA che hanno imposto l’interruzione della terapia in 2 (6%) soggetti In 2 pazienti hanno sviluppato un carcinoma cutaneo a cellule squamose e un cheratoacantoma Conclusione Nel NSCLC con mutazioni di BRAF V600E avanzato dabrafenib + trametinib hanno mostrato una precoce attività antitumorale e un profilo di tollerabilità maneggevole Planchard et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8006

Principali criteri di inclusione 8007: Studio di fase II che ha valutato cabozantinib in pazienti con tumore polmonare avanzato con riarrangiamento di RET – Drilon AE et al Obiettivo dello studio Valutare efficacia e sicurezza di cabozantinib, inibitore multi-tirosinchinasico con attività anti-RET, in pazienti con tumore polmonare avanzato con riarrangiamento di RET Principali criteri di inclusione NSCLC con riarrangiamento di RET in stadio IV KPS ≥80% Malattia misurabile Adeguata funzione ematologica, renale ed epatica (n=20) Stadio 1* Cabozantinib 60 mg/die (n=16) PD Endpoint primario ORR per RECIST v1.1 Endpoint secondari ORR a 12 settimane, PFS, OS, tossicità *1 risposta richiesta in 16 patienti in stadio 1 per passare allo stadio 2; lo stadio 2 avrà 9 pazienti aggiuntivi e richiederà 5 risposte per raggiungere l’endpoint primario Drilon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8007 64 64

8007: Studio di fase II che ha valutato cabozantinib in pazienti con tumore polmonare avanzato con riarrangiamento di RET – Drilon AE et al Principali risultati Cabozantinib era efficace in pazienti con carcinoma polmonare con riarrangiamento di RET Gli EA correlati al trattamento erano essenzialmente di grado 1/2 ma frequenti; il 69% dei pazienti ha richiesto almeno una riduzione della dose Lo stadio 1 è stato completato e lo stadio 2 sta arruolando pazienti Conclusioni Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario mostrando che cabozantinib è attivo nel carcinoma polmonare con riarrangiamento di RET, con un 38% di RR confermate I risultati giustificano uno studio clinico più ampio di cabozantinib in questo gruppo di pazienti Cabozantinib (n=16) ORR, % (IC95%) 38 (15–65) PR, n (%) Confermata Non confermata 7 (44) 6 (38) 1 (6) PFS mediana, mesi (IC95%) 7 (5–non raggiunta) OS mediana, mesi (IC95%) 10 (8–non raggiunta) Drilon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8007

Principali criteri di inclusione 8008: Efficacia e sicurezza dell’ALK-inibitore alectinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK+ con fallimento dopo crizotinib: studio di fase II, in aperto, a braccio singolo (NP28673) – Ou SI et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di alectinib, ALK-inibitore altamente selettivo, attivo sul SNC, in pazienti con NSCLC ALK+ in progressione dopo crizotinib Principali criteri di inclusione NSCLC ALK+ localmente avanzato o metastatico Mancata risposta o progressione dopo crizotinib Età ≥18 anni ECOG PS 0–2 (n=138) Alectinib 600 mg bid PD Endpoint primario ORR valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) sulla base dei criteri RECIST v1.1 Endpoint secondari CNS ORR da IRC, DCR, DOR, PFS, tollerabilità Ou et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8008 66 66

8008: Efficacia e sicurezza dell’ALK-inibitore alectinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK+ con fallimento dopo crizotinib: studio di fase II, in aperto, a braccio singolo (NP28673) – Ou SI et al Principali risultati Alectinib ha ottenuto una buona percentuale di risposte (50,0% [IC95% 40,8–59,1]) nei pazienti crizotinib-resistenti valutabili (n=122), con lunga durata della risposta (11,2 mesi) Nella popolazione totale dei pazienti crizotinib-resistenti, la DCR era 78,7% (IC95% 70,6– 85,6) e la PFS mediana era 8,9 mesi (IC95% 5,6–11,3) La DCR nei pazienti con metastasi al SNC era eccellente (83,3% [IC95% 73,6–90,6]) con una durata media della risposta prolungata, pari a 10,3 mesi 27,4% di risposte complete in tutti i pazienti con metastasi al SNC 43,5% di risposte complete nei pazienti con metastasi al SNC non trattate 57,1% di risposte obiettive nei pazienti con metastasi al SNC misurabili Alectinib è risultato ben tollerato con un’incidenza <5% di EA di grado 3/4; l’8% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un EA Conclusione Alectinib è risultato ben tollerato e ha mostrato una una buona percentuale di risposte, compresa un’eccellente attività intracranica, in pazienti con NSCLC ALK+ in progressione dopo crizotinib Ou et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8008

8009: Studio di fase III (CheckMate 017) che ha valutato nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 [PD-1]) vs docetaxel (DOC) nel NSCLC squamoso avanzato o metastatico pretrattato – Spigel DR et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicrezza di nivolumab, anticorpo umano anti-PD-1, vs. docetaxel in pazienti con NSCLC squamoso Principali criteri di inclusione NSCLC squamoso Stadio IIIb/IV ECOG PS 0−1 1 precedente doppietta con platino Campioni tumorali pre-trattamento (d’archivio o freschi) disponibili per l’analisi di PD-L1 (n=272) Nivolumab 3 mg/kg e.v. q2w (n=135) PD/ tossicità Stratificazione Regione Pregressa terapia con paclitaxel R Docetaxel 75 mg/m2 q3w (n=137) PD/ tossicità Endpoint primario OS Endpoint secondari ORR, PFS, efficacia in funzione dell’espressione di PD-L1, QoL, tollerabilità Spigel et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8009 68 68

8009: Studio di fase III (CheckMate 017) che ha valutato nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 [PD-1]) vs docetaxel (DOC) nel NSCLC squamoso avanzato o metastatico pretrattato – Spigel DR et al Principali risultati Nivolumab è associato a una riduzione pari al 41% del rischio di morte Nivolumab (n=135) Docetaxel (n=137) mOS, mesi (IC95%) 9,2 (7,3; 13,3) 6,0 (5,1; 7,3) N. eventi 86 113 HR 0,59 (IC95% 0,44; 0,79); p=0,00025 OS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 OS (%) OS a un anno=42% Nivolumab OS a un anno=24% Docetaxel 0 3 6 9 12 15 18 21 24 N° pazienti a rischio Tempo (mesi) Nivolumab Docetaxel 135 113 86 69 52 31 15 7 0 137 103 68 45 30 14 7 2 0 I simboli rappresentano osservazioni censurate Spigel et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8009

Valore di p per l’interazione 8009: Studio di fase III (CheckMate 017) che ha valutato nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 [PD-1]) vs docetaxel (DOC) nel NSCLC squamoso avanzato o metastatico pretrattato – Spigel DR et al Principali risultati (cont.) Il beneficio di OS con nivolumab era indipendente dall’espressione di PD-L1 con expressione Conclusione Nivolumab è risultato superiore a docetaxel in termini di OS, PFS e ORR in pazienti con NSCLC squamoso avanzato o metastatico, indipendentemente dai livelli tumorali di PD-L1 Espressione di PD-L1 Pazienti, n° HR non stratific. (IC95%) Valore di p per l’interazione Nivolumab Docetaxel OS ≥1% 63 56 0,69 (0,45–1,05) 0,56 <1% 54 52 0,58 (0,37–0,92) ≥5% 42 39 0,53 (0,31–0,89) 0,47 <5% 75 69 0,70 (0,47–1,02) ≥10% 36 33 0,50 (0,28–0,89) 0,41 <10% 81 0,70 (0,48–1,01) Non quantificabile 18 29 0,39 (0,19–0,82) PFS 0,67 (0,44–1,01) 0,70 0,66 (0,43–1,00) 0,54 (0,32–0,90) 0,16 0,75 (0,52–1,08) 0,58 (0,33–1,02) 0,35 0,70 (0,49–0,99) 0,45 (0,23–0,89) Con espressione di PD-L1 Con espressione di PD-L1 Non quantificabile 0,125 0,25 0,5 1,0 2,0 Nivolumab Docetaxel Spigel et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8009

8011: Studio di fase I di pembrolizumab (pembro; MK-3475) + ipilimumab (IPI) in seconda linea di trattamento nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato: KEYNOTE-021 coorte D – Patnaik A et al Obiettivo dello studio Valutare pembrolizumab + ipilimumab in fase I, in pazienti con NSCLC in recidiva, di qualsiasi istologia (risultati ad interim) Disegno dello studio Studio di dose-finding 3+3 di pembrolizumab (2 e 10 mg/kg) + ipilimumab (0,3, 1 e 3 mg/kg) in pazienti con NSCLC avanzato o metastatico, trattati con almeno 1 precedente terapia, inclusa una doppietta con platino Endpoint primario: incidenza delle tossicità limitanti la dose (DLT) nelle prime 3 settimane; endpoint secondari: tollerabilità e ORR La risposta veniva valutata ogni 6 settimane Principali risultati Al 31 marzo 2015 sono stati arruolati 18 pazienti: 3 trattati con pembrolizumab 10 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg, 3 con pembrolizumab 10 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg e 12 con pembrolizumab 2 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg Non è stata registrata alcuna DLT 15 pazienti hanno riportato EA correlati al trattamento; 2 ne hanno causato l’interruzione (1 ciascuno nei gruppi pembrolizumab 10 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg e pembrolizumab 2 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg) Patnaik et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8011

8011: Studio di fase I di pembrolizumab (pembro; MK-3475) + ipilimumab (IPI) in seconda linea di trattamento nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato: KEYNOTE-021 coorte D – Patnaik A et al Principali risultati (cont.) Pembrolizumab + ipilimumab mostrano attività antineoplastica, con tutte le risposte ancora in corso al cut-off Conclusioni I dati preliminari dimostrano un’attività antitumorale consistente e prolungata con un profilo di tossicità accettabile per pembrolizumab + ipilimumab in pazienti non selezionati con NSCLC in recidiva L’impiego di una dose più bassa di ipilimumab non sembra compromettere l’efficacia Pembro 10 mg/kg + IPI 1 o 3 mg/kg (n=6) Pembro 2 mg/kg + IPI 1 mg/kg (n=12) Totale (n=18) ORR, n (%) [IC95%] 3 (50) [12–88] 4 (33) [10–65] 7 (39) [17–64] DCR, n (%) [IC95%] 6 (100) [54–100] 9 (75) [43–94] 15 (83) [59–96] Miglior risposta globale, n (%) CR PR SD ≥6 settimane PD 1 (17) 2 (33) 3 (50) 4 (33) 5 (42) 3 (25) 1 (6) 6 (33) 8 (44) 3 (17) Patnaik et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8011

8013: Primo studio nell’uomo, di fase I, di EGF816, inibitore della tirosinchinasi di terza generazione, selettivo per mutazioni di EGFR, nel NSCLC avanzato con mutazione di T790M – Tam DS et al Obiettivo dello studio Determinare la massima dose tollerata, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antitumorale di EGF816 in pazienti con NSCLC e stato di T790M confermato localmente o centralmente Disegno dello studio Studio multicentrico, di fase I/II, in aperto, di dose-escalation, della durata di 28 giorni, con EGF816 orale (capsule 75–350 mg; compresse 150–225 mg) Principali risultati A febbraio 2015 erano stati arruolati 61 pazienti (53 trattati con capsule, 8 con compresse) Una tossicità dose-limitante (rash e insufficienza renale acuta) si è verificata in 3 pazienti con le capsule da 225 e 350 mg; globalmente, la dose massima tollerata non è stata raggiunta Gli EA più frequenti (in >25% dei casi) potenzialmente correlati alla terapia erano rash macropapulare (43%), diarrea (32%), secchezza cutanea (28%), stomatite (26%) e prurito (25%); i più comuni EA di grado 3/4 correlati alla terapia erano infezioni e infestazioni (9%) Nei 42 pazienti valutabili, l’ORR era 60% e la DCR era 93% La Tmax mediana di EGF816 era 3–6 h; dopo dosi multiple la Cmax e l’AUC(0-τ) aumentavano in proporzione alla dose; lo steady state è stato raggiunto prima del 15° giorno del primo ciclo Conclusione EGF816 ha attività antitumorale a tutte le dosi esaminate in pazienti con NSCLC con mutazione di T790M; è risultato ben tollerato, con profilo di sicurezza maneggevole Tam et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8013

8018: Attività clinica e tollerabilità di PF-06463922 in uno studio di dose escalation in pazienti con NSCLC avanzato ALK+ o ROS1+ – Shaw AT et al Obiettivo dello studio Determinare l’attività e la sicurezza di PF-06463922, un ALK/ROS1 TKI selettivo a penetrazione cerebrale, in pazienti con NSCLC Disegno dello studio Lo studio, di fase I/II, ha arruolato pazienti con NSCLC ALK+ o ROS1+, con o senza metastasi cerebrali, naïve ai TKI o in progressione dopo 1–2 TKI Principali risultati In totale 18 pazienti ALK+ e 4 ROS1+ hanno ricevuto PF-06463922 10–200 mg/die Dei 15 pazienti valutabili 6 hanno ottenuto una risposta parziale confermata o non; 5 di essi avevano ricevuto in precedenza 1–2 TKI ed erano in progressione dopo crizotinib ± ceritinib 5 pazienti presentavano risposta intracranica Ipercolesterolemia e neuropatia periferica venivano riportate dal 23% dei pazienti; l’ipercolesterolemia era il più comune EA di grado ≥3 correlato al trattamento L’esposizione a PF-06463922 era proporzionale alla dose; t1/2 era pari a 20–28 ore Conclusione In pazienti con NSCLC ALK+/ROS1+, in maggioranza con metastasi al SNC e trattati con almeno 1 precedente TKI, PF-06463922 ha dimostrato attività clinica e buona tollerabilità Shaw et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8018

8027: Studi di fase II di nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in pazienti con NSCLC squamoso o non squamoso avanzato – Nishio M et al Obiettivo dello studio Determinare l’efficacia e la tollerabilità di nivolumab in pazienti pretrattati con NSCLC squamoso o non squamoso avanzato Disegno dello studio Due studi prospettici (ONO-4538-05 e -06) hanno arruolato pazienti di età ≥ 20 anni con NSCLC in recidiva con ECOG PS 0–1, in stadio IIIB/IV e trattati con almeno 1 precedente chemioterapia, compresi regimi a base di platino Nivolumab 3 mg/kg e.v. q2w è stato somministrato fino a progressione o tossicità inaccettabile Principali risultati Nei 2 studi sono stati arruolati in totale 111 pazienti (n=35 NSCLC squamoso, n=81 maschi, ECOG PS 0/1 n=46/55, intervallo d’età 31–85 anni) L’ORR e la PFS mediana erano 20,0% e 4,2 mesi nei tumori squamosi, e 22,4% e 2,8 mesi nei non squamosi EA di grado 3–4 correlati al farmaco sono stati osservati in 18 (16,2%) pazienti; i più comuni erano riduzione della conta linfocitaria (3,6%), inappetenza, fatigue e prurito (per tutti 0,9%) Conclusione Nivolumab ha dimostrato una promettente efficacia clinica e un profilo di tollerabilità maneggevole in pazienti con NSCLC squamoso o non squamoso avanzato Nishio et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8027

8028: Attività clinica e tollerabilità in uno studio di fase II (FIR) di MPDL3280A (anti-PD-L1) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) selezionati in funzione di PD-L1 – Spigel DR et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia di atezolizumab (MPDL3280A) in funzione dell’espressione di PD-L1 in pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV Disegno dello studio Studio a singolo braccio (FIR) in prima linea, in pazienti senza metastasi cerebrali (coorte 1), in linee successive in pazienti senza metastasi cerebrali (coorte 2) e in linee successive in pazienti con metastasi cerebrali trattate asintomatiche (coorte 3); sono stati arruolati solo pazienti con tumori PD-L1 TC 2/3 e/o IC 2/3 Atezolizumab è stato somministrato alla dose di 1200 mg e.v. q3w; l’espressione di PD-L1 è stata valutata centralmente mediante SP142 IHC anticorpale Principali risultati Nei 137 pazienti valutabili (età mediana 66 anni, 58% maschi) il profilo degli EA era simile nelle tre coorti; EA correlati alla terapia si sono verificati nel 68% dei pazienti (fatigue [26%], nausea [15%] e inappetenza [14%] erano i più comuni); nel 15% dei pazienti si sono verificati EA di grado 3–4 correlabili alla terapia; si è verificato un decesso correlato (pericardite costrittiva) In confronto a tutti i pazienti, si è osservato un trend verso una maggiore ORR in pazienti con livelli di espressione di PD-L1 pari a TC3 o IC3; così pure, è stato rilevato un trend verso una prolungata PFS e una percentuale più elevata di PFS a 6 mesi nei pazienti trattati precedentemente (coorte 2) con livelli d’espressione di PD-L1 pari a TC3 o IC3 Conclusione Atezolizumab è clinicamente efficace, sia nei pazienti naïve alla chemioterapia sia in quelli pretrattati Le maggiori ORR sono state osservate nei soggetti con elevati livelli di espressione di PD-L1 (TC3 o IC3) Spigel et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8028

8034: Avelumab (MSB0010718C), anticorpo anti-PD-L1, in pazienti con NSCLC avanzato in progressione dopo chemioterapia al platino: studio di fase 1b, di espansione, in aperto – Gulley JL et al Obiettivo dello studio Determinare l’efficacia e la tollerabilità di avelumab in pazienti con NSCLC avanzato in progressione dopo chemioterapia al platino Disegno dello studio Nel trial di espansione in aperto di fase Ib, i pazienti hanno ricevuto avelumab 10 mg/kg e.v. q2w fino a PD, tossicità o sospensione La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 6 settimane (RECIST 1.1) Principali risultati In totale, 184 pazienti sono stati trattati con avelumab (età mediana 65 anni, adenocarcinoma 62%, carcinoma a cellule squamose 29%, altri 9%) EA correlati alla terapia si sono verificati in 142 (77,2%) pazienti I più frequenti EA (≥5% pazienti) erano: fatigue, reazioni in sede d’infusione, nausea, brividi, inappetenza, diarrea e ipotiroidismo EA di grado ≥3 si sono verificati in 23 (12,5%) pazienti Risposte obiettive sono state osservate in 25 (13,6%; 1 CR e 24 PR) pazienti; la mPFS era 11,6 settimane; l’ORR era maggiore nei PD-L1+ (15,6%) rispetto ai PD-L1- (10,0%). Così pure, la PFS mediana nei PD-L1+ era 12,0 settimane vs. 5,9 settimane nei pazienti PD-L1- Conclusione Avelumab mostra un profilo di tollerabilità maneggevole in pazienti con NSCLC precedentemente trattato; l’attività appare maggiore sui tumori PD-L1+ Gulley et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8034

8042: Utilizzo alternato ed in mantenimento di gefitinib + chemioterapia vs. sola chemioterapia in pazienti selezionati con NSCLC avanzato (ISCAN, CTONG-1102): studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase 3 – Lu S et al Obiettivo dello studio Confrontare i risultati clinici dell’utilizzo alternato ed in mantenimento della chemioterapia + gefitinib vs. sola chemioterapia nel NSCLC avanzato Disegno dello studio Studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase 3, condotto in 14 centri in Cina I pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio IIIB o IV non fumatori (stato mutazionale di EGFR sconosciuto) hanno ricevuto due cicli di gemcitabina 1250 mg/m2 + carboplatino AUC5 (GC); quelli con malattia stabile sono stati randomizzati a un ciclo di 4 settimane con GC + gefitinib 250 mg/die G15–25 (GC + gefitinib) o a un ciclo di 4 settimane con GC da solo, fino a progressione o a inaccettabile tossicità Endpoint primario: PFS Principali risultati Sono stati randomizzati in totale 219 pazienti: 109 a GC + gefitinib e 110 a GC La PFS mediana era significativamente maggiore nei pazienti trattati con GC + gefitinib rispetto a quelli con sola GC (10,0 vs. 4,4 mesi; HR 0,48 [IC95% 0,35–0,65]; p<0,0001) L’ORR era significativamente maggiore con GC + gefitinib vs. GC da solo (16,0 vs. 1,0%; odds ratio 18,0 [IC95% 2,33–139,57]; p=0,0056) Conclusione La PFS è risultata significativamente migliore con GC + gefitinib rispetto alla sola GC in pazienti cinesi non fumatori con adenocarcinoma polmonare avanzato e stato mutazionale di EGFR sconosciuto Lu et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8042

8049: Studio randomizzato di fase III di erlotinib vs 8049: Studio randomizzato di fase III di erlotinib vs. docetaxel in pazienti con NSCLC a cellule squamose (SqNSCLC) avanzato in fallimento dopo prima linea con chemioterapia doppietta a base di platino, stratificati come VeriStrat Good vs. VeriStrat Poor: studio EMPHASIS della European Thoracic Oncology Platform (ETOP) – Peters S et al Obiettivo dello studio Valutare la potenziale utilità predittiva in termini di sopravvivenza del test sierico proteomico VeriStrat (VS) in pazienti con NSCLC squamoso trattati in seconda linea con erlotinib o docetaxel Disegno dello studio EMPHASIS è stato uno studio multicentrico di fase III in cui pazienti con NSCLC squamoso avanzato sono stati randomizzati a erlotinib 150 mg/die per os o a docetaxel 75 mg/m2 e.v. al G1 e q3w Principali risultati Per il lento arruolamento, lo studio è stato interrotto prematuramente; sono stati randomizzati 80 pazienti (72,5% erano VS ‘good’, età media 69 anni, 83% maschio, 94% fumatore) Tutti i pazienti hanno interrotto la terapia (tempo mediano al fallimento: 2,1 mesi); si sono registrati 73 eventi di progressione (PFS mediana 2,7 mesi) e 56 decessi La PFS mediana nei VS ‘good’ era 4,1 vs. 1,6 mesi per docetaxel vs. erlotinib; nei VS ‘poor’ era 1,9 vs. 2,1 mesi, rispettivamente L’OS mediana nei VS ‘good’ era 7,8 vs. 8,4 mesi per docetaxel vs. erlotinib; nei VS ‘poor’ era 4,4 vs. 5,2 mesi, rispettivamente Conclusione La stratificazione per VS non è predittiva della risposta a docetaxel o erlotinib in pazienti con NSCLC squamoso avanzato, ma lo studio potrebbe aver avuto una potenza insufficiente a causa della chiusura anticipata Peters et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8049

Altre neoplasie SCLC e mesotelioma

7502: Pembrolizumab (MK-3475) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in stadio esteso: risultati preliminari di tollerabilità ed efficacia dello studio KEYNOTE-028 – Ott PA et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di pembrolizumab, anticorpo monoclonale anti-PD-1, in pazienti con SCLC PD-L1+ Principali criteri di inclusione SCLC Positività per PD-L1* Fallimento della terapia standard ≥1 lesione misurabile ECOG PS 0 o 1 Assenza di malattie autoimmuni o interstiziali polmonari (n=20) CR, PR o SD Trattamento per 24 mesi o fino a PD/tossicità Pembrolizumab 10 mg/kg q2w PD confermata/ tossicità Interruzione di pembrolizumab Valutazione della risposta† Endpoint primario ORR con RECIST v1.1, tollerabilità Endpoint secondari PFS, OS, durata della risposta *Con espressione di PD-L1 di membrana in ≥1% delle cellule nei nuclei tumorali o bande stromali positive; †Ogni 8 settimane nei primi 6 mesi; ogni 12 settimane successivamente Ott et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7502 81 81

7502: Pembrolizumab (MK-3475) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in stadio esteso: risultati preliminari di tollerabilità ed efficacia dello studio KEYNOTE-028 – Ott PA et al Principali risultati Pembrolizumab ha dimostrato una promettente attività antitumorale Nessuna tossicità inattesa Gli EA occorsi in ≥2% dei pazienti erano artralgia e astenia (15% dei pazienti) seguite da nausea e rash (10%) Si sono verificati un decesso correlato al trattamento (colite) e un’interruzione correlata al trattamento (tiroidite autoimmune di grado 2) Conclusione Pembrolizumab è risultato generalmente ben tollerato e ha dimostrato in via preliminare una promettente attività antitumorale in pazienti con SCLC PD-L1+ Migliore risposta globale n % IC95% ORR* 7 35 15−59 Risposta completa 0−17 Risposta parziale Stabilità di malattia 1 5 0−25 Progressione di malattia 9 45 23−69 Mancata valutazione# 3 15 3–38 *Confermata o meno; #pazienti deceduti o che hanno sospeso per progressione clinica prima del primo esame strumentale Ott et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7502

7503: Studio di fase I/II di nivolumab con o senza ipilimumab nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in recidiva: CA209-032 – Antonia SJ et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di nivolumab, IgG4 inibitore del checkpoint immunitario PD-1, con o senza ipilimumab, inibitore del checkpoint immunitario CTLA-4, in pazienti con SCLC pretrattati Nivolumab 3 mg/kg e.v. q2w (n=40) Principali criteri di inclusione SCLC Progressione di malattia ≥1 terapia precedente inclusa chemioterapia con platino in prima linea Non selezionati per espressione di PD-L1 (n=128) Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg e.v. q3w per 4 cicli (n=3) Nivolumab 3 mg/kg e.v. q2w Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg e.v. q3w per 4 cicli (n=47) Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg e.v. q3w per 4 cicli (n=38) Endpoint primario ORR per RECIST v1.1 Endpoint secondari Tollerabilità, PFS, OS, biomarcatori I dati di questa coorte non sono presentati Antonia et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7503 83 83

Nivolumab + ipilimumab 7503: Studio di fase I/II di nivolumab con o senza ipilimumab nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in recidiva: CA209-032 – Antonia SJ et al Principali risultati Risposte cliniche sono state evidenziate indipendentemente dall’espressione di PD-L1 Conclusioni Nivolumab da solo o associato a ipilimumab è attivo e induce risposte prolungate in pazienti con SCLC e progressione di malattia Nivolumab da solo o associato a ipilimumab ha evidenziato un maneggevole profilo di tollerabilità Questi regimi saranno valutati in studi trial in pazienti con SCLC 150 125 100 75 50 25 –25 –50 –75 –100 Nivolumab 150 125 100 75 50 25 –25 –50 –75 –100 Nivolumab + ipilimumab <1% PD-L1 ≥1% PD-L1 Non valutabile Responder confermati Maggiore riduzione dal basale delle lesioni target (%) Campioni valutabili (40 di 96) Livelli di espressione di PD-L1, n (%) <1% ≥1% Nivolumab (n=22) 15 (68) 7 (32) Nivolumab + ipilimumab (n=18) 12 (67) 6 (33) Antonia et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7503

7504: Risultati di uno studio randomizzato di carboplatino + etoposide (CE) con o senza palifosfamide (Pa) nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC): studio MATISSE – Jalal SI et al Obiettivo dello studio Valutare efficacia e tollerabilità del regime terapeutico standard di prima linea, carboplatino + etoposide, da solo o in associazione a palifosfamide, in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ED-SCLC) Carboplatino 5 mg/ml/min* G1 + etoposide 100 mg/m2/die G1–3 q3w, 4–6 cicli (n=94) PD Principali criteri di inclusione ED-SCLC Naïve alla chemioterapia ECOG PS 0–2 Adeguata funzionalità d’organo (n=188) Stratificazione Età Sesso ECOG PS (0–1 vs. 2) R Palifosfamide 130 mg/m2/die + etoposide 100 mg/m2/die, entrambi a G1–3 + carboplatino 4 mg/ml/min* G1 q3w per 4–6 cicli (n=94) PD Endpoint primario OS Endpoint secondario emendato EA gravi *Dose per area sotto la curva Jalal et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7504 85 85

7504: Risultati di uno studio randomizzato di carboplatino + etoposide (CE) con o senza palifosfamide (Pa) nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC): studio MATISSE – Jalal SI et al Principali risultati Lo studio MATISSE è stato chiuso in anticipo sulla base dei risultati negativi di un trial di fase 3 (PICASSO) che valutava l’associazione palifosfamide + doxorubicina nel sarcoma Palifosfamide adiuvante non ha migliorato in modo significativo l’OS La tossicità è risultata simile nei 2 bracci; EA gravi sono stati osservati nel 28,3% dei pazienti che ricevevano carboplatino/etoposide+palifosfamide e nel 25,5% dei pazienti trattati con solo carboplatino/etoposide Conclusione L’associazione di palifosfamide e carboplatino/etoposide non ha migliorato la sopravvivenza nei pazienti con ED-SCLC 94 80 54 29 17 7 1 0 94 88 63 44 21 9 2 0 Pz. a rischio PaCE CE 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Probabilità di sopravvivenza Sopravvivenza o tempo del decesso, mesi 0 4 8 12 16 20 24 28 CE: 10,37 mesi (IC 95% 8,7–13,4) PaCE: 10,03 mesi (IC 95% 7,7–10,5) p=0,096 OS Jalal et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7504

7568: Irradiazione cranica profilattica (PCI) e radioterapia toracica di consolidamento (TRT) nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC): review sistematica e metanalisi – Soon YY et al Obiettivo dello studio Esaminare benefici e danni associati all’irradiazione cranica profilattica e alla radioterapia toracica di consolidamento nel SCLC in stadio esteso Disegno dello studio Per identificare gli studi è stata eseguita una ricerca sistematica in MEDLINE, CENTRAL (fino a novembre 2014) e atti congressuali (dal 2009 a novembre 2014) Endpoint primario: OS. Endpoint secondari: PFS, sopravvivenza libera da metastasi cerebrali e tossicità Per valutare la qualità delle evidenze è stato utilizzato l’approccio GRADE La metanalisi è stata eseguita su studi a basso rischio di bias metodologico Principali risultati PCI Cinque studi (2 RCT, 3 non RCT) per un totale di 2192 pazienti I due RCT avevano un basso rischio di bias metodologico TRT Cinque studi (4 RCT, 1 non RCT) per un totale di 782 pazienti Due RCT avevano un basso rischio di bias metodologico Soon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7568

Hazard ratio IV casuale, IC95% 7568: Irradiazione cranica profilattica (PCI) e radioterapia toracica di consolidamento (TRT) nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC): review sistematica e metanalisi – Soon YY et al Principali risultati (cont.) PCI Evidenze di qualità elevata supportano una riduzione del rischio di sviluppo di metastasi cerebrali (HR 0,43 [IC95% 0,30– 0,60]; p<0,00001) La percentuale di tossicità di grado ≥3 (a carico del sistema nervoso) era compresa tra lo 0,7% e ill 10% Sopravvivenza libera da metastasi cerebrali (PCI vs. non PCI) Studio o sottogruppo Log (HR) SE PCI totale Non PCI totale Peso HR IV casuale (IC95%) Seto 2014 –0,71 0,23 84 79 56,1% 0,49 (0,31–0,77) Slotman 2007 –1,04 0,26 143 43,9% 0,35 (0,21–0,59) Totale (IC95%) 227 222 100% 0,43 (0,30–0,60) Hazard ratio IV casuale, IC95% 0,01 0,1 1 10 100 Eterogeneità Tau2 = 0.00, Chi2 = 0,90, df= 1 (p=0,34), I2=0% Test per effetto complessivo Z=4,96 (p<0,00001) Soon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7568

7568: Irradiazione cranica profilattica (PCI) e radioterapia toracica di consolidamento (TRT) nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC): review sistematica e metanalisi – Soon YY et al Principali risultati (cont.) TRT Evidenze di qualità elevata supportano un aumento di OS (HR 0,82 [IC95% 0,69–0,97]; p=0,02) e PFS (HR 0,76 [IC95% 0,64–0,89]; p=0,0007) La percentuale di tossicità di grado ≥3 (polmone, esofago) era compresa tra l’1,2% e il 20% Conclusioni In base alle evidenze di elevata qualità disponibili per il SCLC esteso, PCI riduce il rischio di metastasi cerebrali, mentre TRT aumenta la sopravvivenza La tossicità varia e può essere correlata alla dose e al volume trattato Sopravvivenza globale (TRT vs. non TRT) Studio o sottogruppo Log (HR) SE TRT totale Non TRT totale Peso HR IV casuale (IC95%) Jeremic 1999 –0,31 0,19 55 54 21,7% 0,73 (0,51–1,06) Slotman 2007 –0,17 0,10 247 248 78,3% 0,84 (0,69–1,03) Totale (IC95%) 302 100% 0,82 (0,69–0,97) HR IV casuale, IC95% 0,01 0,1 1 10 100 Eterogeneità Tau2 = 0,00, Chi2 = 0,43, df= 1 (p=0,51), I2=0% Test per effetto complessivo Z=2,26 (p=0,02) Soon et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7568

7577: Stime condizionali di sopravvivenza per il carcinoma polmonare a piccole cellule trattato con irradiazione cranica profilattica negli Stati Uniti (1988-1997) – Xing Y et al Obiettivo dello studio Esaminare l’efficacia dell’irradiazione cranica profilattica (PCI) nelle stime condizionali di sopravvivenza tumore-specifiche in pazienti con SCLC Disegno dello studio I pazienti con SCLC per cui erano disponibili i dati della PCI sono stati selezionati nel registro SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) dal 1988 al1997 Mediante modelli di regressione multivariata di Cox, sono state determinate la sopravvivenza tumore-specifica aggiustata a 1–6 anni e la OS; la sopravvivenza condizionale all’anno X è stata calcolata utilizzando la legge moltiplicativa della probabilità Il modello è stato aggiustato per età, sesso, etnia, stato marziale, regione SEER, anno di diagnosi e irradiazione Principali risultati Sono stati inclusi nell’analisi i dati di 9134 pazienti con SCLC Dal 1988 al 1997, l’utilizzo della PCI nel SCLC in stadio limitato (LS) è aumentato dal 18% al 23% (p<0,001) Xing et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7577

7577: Stime condizionali di sopravvivenza per il carcinoma polmonare a piccole cellule trattato con irradiazione cranica profilattica negli Stati Uniti (1988-1997) – Xing Y et al Principali risultati (cont.) Alcuni fattori regionali e correlati all’età erano significativamente associati all’uso di PCI nei pazienti con SCLC LS: i pazienti del Midwest avevano minore probabilità di ricevere PCI rispetto alle altre regioni (36 vs. 40%; p<0,001); i pazienti di 50–79 anni avevano meno propabilità di ricevere PCI (59 vs. 16%; p<0,001) A 3 anni dalla diagnosi, l’OS condizionale dei pazienti con SCLC LS riceventi PCI variava dal 23% al 54%, mentre per coloro che non ricevevano PCI era 17–48% L’OS condizionale a 3 anni a partire dalla diagnosi in pazienti con SCLC LS che ricevevano PCI mostrava miglioramenti simili a quelli che non ricevevano PCI: dal 4% al 49% e dal 5% al 50%, rispettivamente Nei pazienti con SCLC LS, la sopravvivenza condizionale carcinoma-specifica a 3 anni aumentava dal 28% al 65% per i trattati con PCI e dal 20% al 59% per i non trattati con PCI La sopravvivenza condizionale carcinoma-specifica a 3 anni migliorava dal 5% al 60% nei pazienti con SCLC ES che ricevevano PCI e dal 6% al 62% per coloro che non ricevevano PCI Conclusione Dal 1988 al 1997, i tassi di sopravvivenza stimati (OS condizionale a 3 anni e sopravvivenza condizionale carcinoma-specifica) sono marcatamente migliorati nei pazienti sopravvissuti con SCLC Xing et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7577

7579: Impatto dell’accurata stadiazione con 18F-FDG-PET e RMI cerebrale sui benefici clinici dell’irradiazione cranica profilattica (PCI) in pazienti con SCLC in stadio limitato (LS) – Choi M et al Obiettivo dello studio Valutare l’effetto della RMI e PET cerebrale iniziale sui risultati clinici e i benefici della PCI in pazienti con SDLC in stadio limitato Disegno dello studio Analisi retrospettiva dei dati di 264 pazienti con SCLC in stadio limitato documentato che hanno mostrato una risposta alla chemio-radioterapia concomitante (CCRT) fra aprile 2001 e aprile 2013 L’analisi ha incluso 127 pazienti sottoposti a RMI cerebrale e a 18F-FDG-PET whole body Principali risultati Nei 127 pazienti, la percentuale di metastasi cerebrali a 2 anni era del 21,8% (IC95%14,4–29,2) nel gruppo PCI, rispetto al 34,9% (28,9–40,9) nel gruppo non PCI (p=0,079) Non vi erano differenze nelle caratteristiche cliniche Non sono emerse differenze significative nell’OS a 5 anni tra il gruppo PCI e quello non PCI (43,8 vs. 41,0%, rispettivamente; p=0,629) Conclusioni La PCI ha ridotto il rischio di metastasi cerebrali, ma senza effetto significativo su OS o PFS I pazienti con SCLC in stadio limitato hanno mostrato un’eccellente OS, con percentuali di sopravvivenza a 5 anni superiori al 40% indipendentemente dalla PCI, in coloro che avevano ottenuto una risposta obiettiva dopo CCRT Considerato il rischio di neurotossicità, il ruolo della PCI in questo gruppo dovrebbe essere riconsiderato criticamente Choi et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7579

7500: Bevacizumab 15 mg/kg + cisplatino-pemetrexed (CP) vs 7500: Bevacizumab 15 mg/kg + cisplatino-pemetrexed (CP) vs. solo CP nel mesotelioma pleurico maligno (MPM): risultati dello studio randomizzato di fase III IFCT-GFPC-0701 MAPS – Zalcman G et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità dell’associazione bevacizumab + pemetrexed/cisplatino nel trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 G1, q3w per 6 cicli (n=225) Criteri di inclusione MPM istologicamente documentato, non resecabile Età ≥18 e ≤75 anni Nessuna precedente chemioterapia PS OMS 0–2 Nessuna trombosi o sanguinamento (n=448) Sorveglianza Stratificazione Centro, istologia (epitelioide vs. sarcomatoide/mista, PS OMS (0–1- vs. 2), tabagismo (fumatore vs. mai fumatore) R Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 + bevacizumab 15 mg/kg G1, q3w per 6 cicli (n=223) Mantenimento con bevacizumab 15 mg/kg G1 q3w PD Endpoint primario OS Endpoint secondari PFS, QoL, biomarcatori ancillari, farmacoeconomia Zalcman et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7500 93 93

Probabilità di sopravvivenza 7500: Bevacizumab 15 mg/kg + cisplatino-pemetrexed (CP) vs. solo CP nel mesotelioma pleurico maligno (MPM): risultati dello studio randomizzato di fase III IFCT-GFPC-0701 MAPS – Zalcman G et al Principali risultati L’aggiunta di bevacizumab a pemetrexed/cisplatino ha significativamente migliorato l’OS Follow up, mediana = 39,4 (11,0; 83,0) mesi OS Probabilità di sopravvivenza Tempo (mesi) 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 0,2 0,1 10 20 30 40 50 60 N. a rischio 225 223 166 171 77 91 36 45 16 8 7 CT (PEM+CIS) CT (PEM+CIS)+Bev OS mediana : 16,07 mesi (IC95% 14,00–17,93) OS mediana : 18,82 mesi (IC95% 15,90–22,62) HR stratificato 0,76 (IC95% 0,61–0,94); p=0,0127 Zalcman et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7500

7500: Bevacizumab 15 mg/kg + cisplatino-pemetrexed (CP) vs 7500: Bevacizumab 15 mg/kg + cisplatino-pemetrexed (CP) vs. solo CP nel mesotelioma pleurico maligno (MPM): risultati dello studio randomizzato di fase III IFCT-GFPC-0701 MAPS – Zalcman G et al Principali risultati Anche la PFS è aumentata di 2,75 mesi, da 7,48 mesi con pemetrexed/cisplatino a 9,59 mesi con pemetrexed/cisplatino+bevacizumab (HR 0,61, IC95% 0,50–0,75; p<0,0001) Le tossicità ematologiche di grado 3–4 sono aumentate nel braccio bevacizumab (62,1% con pemetrexed/cisplatino vs. 71,2% con pemetrexed/cisplatino+bevacizumab, p=0,04) Rispetto a pemetrexed/cisplatino, nel braccio pemetrexed/cisplatino+bevacizumab sono state osservate in percentuale significativamente superiore le seguenti tossicità: Grado 3: proteinuria (3,2% vs. 0%, p=0,007) Grado 3/4: ipertensione (23,0% vs. 0%, p<0,0001); eventi tromboembolici arteriosi e venosi (5,8% vs. 0,9%, p=0,004) Il gruppo pemetrexed/cisplatino+bevacizumab ha evidenziato una minore incidenza di anemia di grado 3/4 rispetto al gruppo pemetrexed/cisplatino (7,2% vs. 13,4%, p=0,03) I punteggi del questionario Global QoL non differivano tra i due gruppi di trattamento Conclusioni L’aggiunta di bevacizumab a pemetrexed/cisplatino si associa a una sopravvivenza significativamente superiore nei pazienti con MPM La tossicità, sebbene leggermente aumentata, non ha ridotto la QoL Lo schema terapeutico pemetrexed/cisplatino+bevacizumab rappresenta un nuovo paradigma terapeutico per i pazienti con MPM Zalcman et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7500

NGR-hTNF 0,8 µg/m2/settimana + BIC* (n=200) 7501: Studio di fase III (NGR015) che ha valutato NGR-hTNF + migliore scelta dello sperimentatore (BIC) vs. placebo + BIC in pazienti con mesotelioma pleurico maligno avanzato (MPM) precedentemente trattati – Gaafar RM et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tollerabilità di NGR-hTNF, farmaco antivascolare tumore-mirato + migliore scelta dello sperimentatore (BIC) in pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) NGR-hTNF 0,8 µg/m2/settimana + BIC* (n=200) PD Principali criteri di inclusione MPM confermato ≤1 regime terapeutico con pemetrexed PD dopo terapia di prima linea ECOG PS 0–2 Età ≥18 anni Stratificazione Performance status (0 vs. 1–2) Chemioterapia (sì vs. no) Farmaco chemioterapico R Placebo + BIC* (n=200) PD Endpoint primario OS Endpoint secondario PFS *Solo trattamento di supporto o singolo farmaco chemioterapico fino a 6 cicli: gemcitabina 1000–1250 mg/m2 G1, 8 q3w; vinorelbina 25 mg/m2 e.v. o 60 mg/m2 per os G1, 8 q3w; doxorubicina 60–75 mg/m2 e.v. G1 q3w. Gaafar et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7501 96 96

7501: Studio di fase III (NGR015) che ha valutato NGR-hTNF + migliore scelta dello sperimentatore (BIC) vs. placebo + BIC in pazienti con mesotelioma pleurico maligno avanzato (MPM) precedentemente trattati – Gaafar RM et al Principali risultati Dopo un follow-up mediano di18,9 mesi, nella popolazione ITT l’OS non differiva nei due bracci di trattamento Nei pazienti con il più breve intervallo libero da trattamento (treatment-free interval, TFI; prognosi peggiore), il trattamento con NGR-hTNF era più efficace rispetto alla BIC (OS mediana 9,0 vs. 6,3 mesi, rispettivamente; HR 0,69; p=0,02) Conclusioni Globalmente, non sono emerse differenze nei risultati di sopravvivenza con NGR-hTNF NGR-hTNF + chemiotherapia ha migliorato OS e PFS nei pazienti con TFI breve rispetto alla sola chemioterapia OS Tempo (mesi) 100 80 60 40 20 6 12 18 24 30 Sopravvivenza (%) Mediana 8,4 vs. 7,9 mesi HR non stratificato 0,94; p=0,60 NGR-hTNF Placebo Gaafar et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7501

7511: ARQ 197 in pazienti con mesotelioma maligno (MM) precedentemente trattato: studio di fase II dell’University of Chicago Phase II Consortium – Maron SB et al Obiettivo dello studio Indagare l’efficacia e la tollerabilità di ARQ 197, MET-inibitore, in pazienti con MM e sovraespressione o mutazione di MET Disegno dello studio Studio multicentrico di fase II in pazienti, precedentementi trattati, con MM pleurico (n=11) o peritoneale (n=7), con malattia misurabile, ECOG PS 0–1 e ≤2 precedenti chemioterapie ARQ 197 alla dose di 360 mg/ bid è stato somministrato per via orale; l’endpoint primario era l’ORR Principali risultati Non vi sono state risposte complete o parziali; è stata osservata stabilità di malattia nel 33% dei pazienti con MM pleurico e nel 71% di quelli con MM peritoneale (3 dei quali con SD >9 mesi) Tossicità di grado 3/4 sono stete riportate in 1 (6%) paziente per ciascuno dei seguenti eventi: leucopenia, linfopenia, dolore addominale, fatigue e infezione Non è stata osservata alcuna correlazione tra l’espressione o la mutazione di MET IHC e la sopravvivenza Conclusioni Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario e l’espressione di p-MET non è apparsa correlata con gli outcome HGF e c-MET sierici al basale possono essere marcatori prognostici per ARQ 197 nei pazienti con mesotelioma peritoneale maligno Maron et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7511

7566: L’escape immunitario è correlato a un fenotipo infiammatorio nel mesotelioma maligno – Khattri A et al Obiettivo dello studio Esaminare l’espressione di geni immuno-correlati in pazienti con mesotelioma maligno al fine di interpretare i meccanismi di escape immunitario Disegno dello studio Geni rappresentativi dei linfociti T, dei linfociti natural killer (NK), dei neutrofili e delle cellule dendritiche/macrofagi, nonché geni associati all’escape immunitario (checkpoint immunitari ed escape immunitario cellulare) sono stati analizzati utilizzando dati di RNA-seq su 76 campioni di mesotelioma maligno Per correlare i gruppi di linfociti T infiammatori è stata usata la signature di infiammazione a 12 geni Principali risultati Sono stati evidenziati 2 ampi gruppi di mesotelioma maligno: Gruppo 1 (35%) che includeva quelli con alti livelli d’infiammazione e presenza di tutte e 4 le componenti cellulari immunitarie; l’80% di questi tumori aveva fenotipo TCIP-high Gruppo 2 che includeva tumori non infiammati, con bassi livelli di espressione genica correlata a cellule immunitarie e per l’85% senza infiammazione da linfociti T Tutti i tumori del gruppo 1 presentavano escape immunitario marcato (espressione di PD-1/PD-L1, CTLA4, LAG3 e FOXP3) e infiammazione fortemente correlata alla presenza di escape immunitario I tumori del gruppo 2 non mostravano infiltrazione di cellule immunitarie né escape immunitario Conclusione Esistono due gruppi distinti di mesotelioma maligno: infiammato (gruppo 1) e non infiammato (gruppo 2); essi possono richiedere strategie differenti per l’immunoterapia L’infiltrazione di cellule immunitarie multiple e un marcato escape immunitario sono caratteristiche dei tumori del gruppo 1 Khattri et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7566

Altre neoplasie Tumori rari

7515: Espressione di programmed cell death 1 (PD-1) e del suo ligando (PD-L1) nei tumori epiteliali del timo: impatto sull’efficacia della terapia e modificazione dell’espressione dopo chemioterapia – Katsuya Y et al Obiettivo dello studio Valutare la correlazione tra l’espressione di PD-1/PD-L1 al basale e l’efficacia della chemioterapia in pazienti con timoma o carcinoma timico Disegno dello studio In pazienti con timoma o carcinoma timico chemiotrattati tra il 2000 e il 2014 veniva valutata l’espressione di PD-1/PD-L1 con metodo immunoistochimico L’espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali e nei linfociti infiltranti è stata quantificata mediante intensità della colorazione L’ORR e la PFS sono state analizzate in funzione delle differenza dell’espressione di PD-1/PD-L1 nei campioni pre- e post-trattamento Principali risultati Dei 30 pazienti valutabili,15 erano maschi; 12 avevano un timoma e 18 un carcinoma timico; l’età mediana era 57 anni L’espressione di PD-L1 era positiva nel 67% dei timomi e nel 41% dei carcinomi timici Nei pazienti con timoma, l’ORR era maggiore nel gruppo PD-L1 positivo rispetto al negativo (50 vs. 0%) Nei pazienti con carcinoma timico, l’ORR era simile nei due gruppi (14% nei PD-L1 positivi vs. 20% nei PD-L1 negativi) Nei pazienti con timoma, dopo la chemioterapia, è stata rilevata aumentata espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali (da 67% a 100%) e di PD-1 nei linfociti infiltranti (da 33% a 100%), ma senza correlazione con il risultato clinico Conclusioni Nei pazienti con timoma è stato osservato un aumento dell’espressione di PD-1/PD-L1 dopo la chemioterapia Tuttavia, non si è evidenziata alcuna correlazione tra espressione di PD-L1 ed efficacia della chemioterapia in pazienti con tumori epiteliali del timo Katsuya et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7515

7580: Studio di fase II di amrubicina (A) in monoterapia in pazienti con neoplasie timiche (thymic malignancies,TM) avanzate precedentemente trattati – Wakelee HA et al Obiettivo dello studio Studiare l’impiego di amrubicina, antraciclina di terza generazione e inibitore della topoisomerasi II con minima tossicità cardiaca, in pazienti con tumori timici Disegno dello studio I pazienti eligibili presentavano una neoplasia timica (timoma o carcinoma timico) in pregressione o recidiva dopo ≥1 precedente chemioterapia Lo schema terapeutico iniziale consisteva in amrubicina 40 mg/m2 e.v. G1–3 q3w e supporto obbligato con fattore di crescita Endpoint primario: ORR Principali risultati L’arruolamento nello studio è stato interrotto nell’aprile 2014 in seguito a cambiamento delle priorità strategiche di Celgene; in totale sono stati trattati 33 pazienti (età mediana 60 anni; timoma n=14, carcinoma timico n=19) Un elevato tasso di neutropenia febbrile ha portato alla riduzione del dosaggio iniziale a 35 mg/m2 G1–3 q3w Neutropenia febbrile è stata osservata in 7 pazienti (21%) con 1 decesso correlato Wakelee et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7580

7580: Studio di fase II di amrubicina (A) in monoterapia in pazienti con neoplasie timiche (thymic malignancies,TM) avanzate precedentemente trattati – Wakelee HA et al Principali risultati (cont.) L’ORR globale era del 18% (29% per timoma e 11% per carcinoma timico) La PFS mediana era 8,5 mesi (IC95% 6,7–∞) e l’OS mediana era 31,1 mesi (21,6–∞) Non si sono osservate significative variazioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra I tre EA più frequenti di grado 1–2 correlati alla terapia sono stati mucosite/dolore buccale (52%, n=17), fatigue (48%, n=16) e nausea (45%, n=15), mentre i tre EA di grado 3–4 più frequenti sono stati fatigue (21%, n=7), neutropenia febbrile (21%, n=7) e anemia (12%, n=4) Conclusioni Amrubicina in monoterapia alla dose di 35 mg/m2 e.v. si è dimostrata promettente in pazienti pretrattati con neoplasie timiche avanzate Il profilo di tollerabilità è coerente con le attese (elevato tasso di neutropenia febbrile), ma non è stata osservata alcuna tossicità cardiaca n/N (%) Tutti Timoma Carcinoma timico Risposta parziale 6/33 (18) 4/14 (29) 2/19 (11) Stabilita di malattia 23/33 (70) 10/14 (71) 13/19 (68) Progressione di malattia 4/33 (12) 0/14 (0) 4/19 (21) Controllo della malattia 29/33 (88) 14/14 (100) 15/19 (79) Wakelee et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7580

7581: Analoghi della somatostatina come terapia di mantenimento in tumori epiteliali del timo fortemente pretrattati – Palmieri G et al Obiettivo dello studio Valutare gli analoghi della somatostatina come terapia di mantenimento continuativa in pazienti con tumori epiteliali del timo avanzati Disegno dello studio Studio monocentrico in pazienti con tumore epiteliale del timo avanzato e risposta parziale o stabilità di malattia dopo chemioterapia convenzionale I pazienti hanno ricevuto octreotide, analogo a lunga durata d’azione (30 mg/ogni 28 giorni, i.m.), fino a documentata progressione di malattia Venivano valutati il tempo mediano alla progressione e la tossicità Principali risultati Nei 18 pazienti, il follow-up mediano era 43 mesi, con un tempo mediano alla progressione di 14,5 mesi Il trattamento era generalmente ben tollerato con tossicità accettabile; non ci sono state interruzioni o sospensioni del trattamento causate da tossicità Cinque pazienti hanno evidenziato diarrea di grado 1; quattro pazienti riportavano iperglicemia di grado 2 Conclusione Una terapia di mantenimento con un analogo della somatostatina da solo rappresenta una possibile strategia di trattamento per i tumori epiteliali del timo avanzati Palmieri et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7581

7582: Efficacia degli analoghi della somatostatina + prednisone nell’istotipo aggressivo di tumori epiteliali del timo in stadio avanzato – Ottaviano M et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia di octreotide/lanreotide + prednisone nei tumori epiteliali del timo Disegno dello studio Studio monocentrico su tumori epiteliali del timo avanzati, in progressione dopo chemioterapia convenzionale; i pazienti sono stati trattati con octreotide (30 mg ogni 28 giorni per via intramuscolare) e prednisone 0,2 mg/kg/die fino a documentata progressione della malattia Principali risultati In totale sono stati arruolati 12 pazienti (5 maschi; età mediana 47 anni [range 27–70]) Tempo mediano alla progressione: 6 mesi (range 3–24) La percentuale di risposte globali è stata del 74,9%; 3 pazienti (25%) hanno mostrato stabilità di malattia, 4 (33,3%) risposta parziale, 2 (16,6%) risposta completa e 3 (25%) progressione di malattia Il trattamento è stato generalmente ben tollerato Conclusione Gli analoghi della somatostatina + prednisone rappresentano un trattamento efficace per I tumori epiteliali del timo con istotipo aggressivo e in stadio avanzato Ottaviano et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 7582

Altre neoplasie Metastasi cerebrali

LBA4: NCCTG N0574 (Alliance): studio di fase III randomizzato che ha valutato la radioterapia cerebrale panencefalica (whole brain radiation therapy, WBRT) in associazione alla radiochirurgia stereotassica (stereotactic radiosurgery, SRS) in pazienti con 1–3 metastasi cerebrali – Brown PD et al Obiettivo dello studio Indagare l’efficacia e la sicurezza della radioterapia cerebrale panencefalica (WBRT) associata a radiochirurgia stereotassica (SRS) rispetto alla sola SRS in pazienti con metastasi cerebrali SRS* (n=111) Principali criteri di inclusione 1–3 metastasi cerebrali (<3 cm) Nessuna chemioterapia durante la radioterapia Nessuna disseminazione leptomeningea ECOG PS 0–2 (n=213) PD Stratificazione Età (18–59 vs. ≥60 anni) Malattia extra-cranica controllata (≤3 vs. >3 mesi) Numero di metastasi cerebrali (1 vs. 2 vs. 3) Istituzione R SRS† + WBRT 30 Gy/12 (n=102) PD Endpoint primario Progressione cognitiva (definita come riduzione di 1 SD in un test cognitivo) Endpoint secondari OS, tollerabilità, QoL *Lesioni <2,0 cm 24 Gy; lesioni 2–2,9 cm 20 Gy; †Lesioni <2,0 cm 22 Gy; lesioni 2–2,9 cm 18 Gy Brown et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA4 107 107

Progressione intracranica LBA4: NCCTG N0574 (Alliance): studio di fase III randomizzato che ha valutato la radioterapia cerebrale panencefalica (whole brain radiation therapy, WBRT) in associazione alla radiochirurgia stereotassica (stereotactic radiosurgery, SRS) in pazienti con 1–3 metastasi cerebrali – Brown PD et al Principali risultati Il declino cognitivo era più frequente con SRS + WBRT rispetto alla sola SRS (91,7% vs. 63,5%; p=0,0007), ed è stato rilevato anche a 6 mesi (97,9% vs. 77,8%; p=0,032) Il deterioramento era significativo a 3 mesi per SRS + WBRT rispetto alla sola SRS nei domini cognitivi della memoria totale HVLT (p=0,0043), del ricordo ritardato HVLT (p=0,009) e nel test COWA (p=0,009) Al terzo mese si osservava un numero quadruplo di fallimenti a livello del SNC dopo sola SRS A 6 settimane, alopecia (p=0,01) e dermatite (p=0,06) erano significativamente più comuni con SRS + WBRT, rispetto a SRS Non vi erano differenze tra SRS + WBRT e sola SRS negli eventi avversi tardivi da radiazione (necrosi del SNC) (4,3% vs. 6,8%; p=0,72) Progressione intracranica 20 40 60 80 100 3 6 9 12 15 18 21 24 Mesi Incidenza cumulativa (%) p<0,0001 SRS SRS+ WBRT Fallimento SNC, % SRS + WBRT SRS A 3 mesi 6,3 24,7 A 6 mesi 11,6 35,4 Brown et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA4

Sopravvivenza globale % LBA4: NCCTG N0574 (Alliance): studio di fase III randomizzato che ha valutato la radioterapia cerebrale panencefalica (whole brain radiation therapy, WBRT) in associazione alla radiochirurgia stereotassica (stereotactic radiosurgery, SRS) in pazienti con 1–3 metastasi cerebrali – Brown PD et al Principali risultati (cont.) L’OS mediana era 7,4 vs. 10,4 mesi per SRS + WBRT vs. sola SRS OS 20 40 60 80 100 6 12 18 30 36 42 54 Mesi Sopravvivenza globale % SRS SRS + WBRT 24 48 HR 1,02 (IC95% 0,75–1,38) p=0,92 111 102 64 50 35 28 19 22 10 8 7 4 5 2 1 13 3 N. a rischio Test/subtest di QoL a 3 mesi* SRS + WBRT SRS Valore di p Benessere fisico -4 -18 0,053 Benessere socio/familiare 1 -3 0,369 Benessere emotivo 13 5 0,129 Benessere funzionale 3 -22 0,006 FACT generale -12 0,001 FACT cerebro-specifico -1 -9 0,029 FACT-BR totale -11 0,002 Risultati simili sono stati osservati nel piccolo numero di pazienti sopravvissuti a lungo termine Conclusioni I pazienti che hanno ricevuto SRS + WBRT mostravano un maggior declino della funzione cognitiva (valutazione precoce), che comprendeva la memoria immediata, la memoria e la fluidità verbale, rispetto a quelli trattati con sola SRS La WBRT non ha influito sull’OS e ha peggiorato la QoL; tuttavia il controllo cerebrale è migliorato di 4 volte rispetto alla sola SRS La sola SRS, con stretto monitoraggio, è raccomandata nei pazienti con 1-3 metastasi cerebrali di nuova diagnosi per preservare maggiormente le funzioni cognitive e la QoL *Variazione media dal basale con minima differenza clinicamente significativa = 10 punti Brown et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA4