Anemie microcitiche atipiche: diagnosi e terapia Bruno Nobili

Un valore di emoglobina < 2 DS (3°centile) per l’età ed il sesso configura lo stato di Anemia

( Volume Corpuscolare Medio ) MCV ( Volume Corpuscolare Medio ) rappresenta il volume medio dei globuli rossi; indice di micro e macrocitosi, è ben radicato nella “cultura diagnostica”. MCV = Ht x 1000 / G.R. (fl)

Classificazione delle anemie Classificazione fisiopatologica: Anemie iporigenerative Anermie emolitiche Anemie indotte da emorragia Classificazione in rapporto al contenuto di Hb dei GR: Anemie normocromiche Anemie ipocromiche Anemie ipercromiche Classificazione in rapporto al volume corpuscolare medio (MCV): Anemie microcitiche Anemie normocitiche Anemie macrocitiche

Causes of Iron Deficiency Anaemia Blood loss Limited supply (poor diet) Increased requirements Iron malabsorption Hereditary Acquired

Inherited Microcytic Anaemias Heme synthesis Porphyrias – Erythropoietic porphyria Sideroblastic anaemias – X-linked – X-linked with ataxia – Autosomal recessive (due to glutaredoxin 5 or to Gly transporter deficiency) Globin synthesis Thalassaemias Haemoglobinopathies Iron metabolism Hereditary hypotransferrinaemia Aceruloplasminaemia Divalent metal transporter 1 (DMT1) disease Ferroportin disease TMPRSS6 deficiency Graphics courtesy of Dr. Achille Iolascon.

Anemie microcitiche Precursori eritroidi Enterocita Apporto inadeguato Perdite Assorbimento Difetti della sintesi dell’eme o dell’utilizzo del ferro Allattamento materno esclusivo prolungato Prematurità,immaturità Adolescenza Scarso app. calorico Dieta vegetariana Celiachia Gastr. Helicobacter p. Gastr.atrof.autoimm. IRIDA AdCD Obesità A. sideroblastica DMT1 mutazioni Atransferrinemia ereditaria Aceruloplasminemia ereditaria Polimenorrea Parassitosi int. Ulcera pep. Mici Diverticolo di Meckel

Forging a field: the golden age of iron biology

IRON ECONOMY

Iron balance Body Iron 4 - 5 g Acquisition 1-2 mg/day Losses Regulated In duodenum Non-regulated Cell defoliation Body fluids Blood losses

Regolazione assorbimento del ferro A - REGOLAZIONE LOCALE HIF2a IRP1 IRP2 DMT1 DcytB DMT1 (3’UTR) FPN (5’UTR) TfR (3’UTR) D-ALA (5’UTR) Ferritina (5’UTR) B - REGOLAZIONE SISTEMICA: EPCIDINA

Regolazione assorbimento del ferro A - REGOLAZIONE LOCALE HIF2a IRP1 IRP2 DMT1 DcytB DMT1 (3’UTR) FPN (5’UTR) TfR (3’UTR) D-ALA (5’UTR) Ferritina (5’UTR) B - REGOLAZIONE SISTEMICA: EPCIDINA

Hepcidin: Hepatic bactericidal protein Ormone peptidico prodotto dal fegato che regola l’omeostasi del ferro. Costituita da una proteina di 25 aminoacidi ottenuta mediante il clivaggio di un grosso precursore, la proepcidina. Proteina della fase acuta Aumenta in corso di infiammazione Proprietà anti-batteriche

L’Epcidina è il principale regolatore dell’omeostasi del ferro FPN Nemeth E, et al. Science 2004;306:2090-2093 Epcidina Enterocita Macrofago Fe Epcidina regola il rilascio di Fe dall’enterocita e dal macrofago in modo inibitorio. Tale effetto si esercita attraverso il legame con il suo recettore [ferroportina] e la sua degradazione intracellulare, riducendone la sua funzione di esportatore di ferro. 16

Epcidina: il regolatore chiave dell’omeostasi del ferro Modello animale Sovraccarico di ferro Carenza di ferro (Nicolas et al, PNAS 2001 Lesbordes-Brion et al, Blood 2006) (Nicolas et al, PNAS 2002) 17

Ferritin FPN Macrophage

La produzione di epcidina è regolata dalla attività eritropoietica e dai depositi di ferro Midollo eritroide Epatocita Macrofago Enterocita Ridotti Fabbisogno di ferro Depositi di ferro rilascio di ferro epcidina Basso Aumentati Alto

IPOSSIA

Regulation of hepcidin in infection/inflammation The aim is to subtract iron (a growth factor) to the microorganisms

Recettore della transferrina

Endocitosi della transferrina DMT1 DMT1

MCV RDW Elettroforesi Hb Stato marziale NORMALE AUMENTATO Hb: Normale +/- GR: Aumentati MCH: Normale MCHC: Normale Hb: Ridotta +/- GR: Ridotti +/- MCH: Ridotto +/- MCHC: Ridotto +/- Elettroforesi Hb Stato marziale

ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO MARZIALE Sideremia Transferrinemia,TIBC, indice di saturazione della transferrina (I.S.) Ferritina Zincoprotoporfirina eritrocitaria Recettore solubile della transferrina Hb, MCV, MCH,RDW,HDW

Metabolismo del ferro Compartimenti CHr Hypo(%) Gl.rossi Macrofagi RE cells Midollo eritroide Fegato sRfT Ferritina Plasma Saturazione transferrina

Recettore della transferrina Le cellule che necessitano di ferro esprimono in superficie un numero elevato di recettori

RECETTORE SIERICO DELLA TRANSFERRINA Il recettore circolante è la parte citoplasmatica della molecola, priva cioè dei domini transmembrana e citoplasmatico; la sua concentrazione riflette quella dei recettori cellulari. Poiché questi maggiormente vengono espressi negli stati ferro-carenziali, la concentrazione di recettore solubile aumenta quando il ferro è basso. Correla la quantità di recettore totale presente; aumenta nella anemia sideropenica ma non nella anemia da infiammazione cronica

Come sospettare o riconoscere una microcitosi atipica Refrattarietà totale o parziale al ferro e.v. Incongruenza parametri dello stato marziale: microcitosi + Alta saturazione della transferrina e alta ferritina sierica Bassa saturazione della transferrina e alta ferritina sierica Sideroblasti ad anello (in % varia) Familiarità Epcidina alta

Anemie microcitiche correlate al metabolismo del ferro Anemia sideropenica Genetica IRIDA (mutazioni di TMPRSS6) Acquisita aumentato fabbisogno ridotto apporto con la dieta malassorbimento perdita cronica Difetti genetici del trasporto e dell’utilizzo del ferro Deficit di DMT1 Ipo-atransferrinemia Anemie sideroblastiche congenite (ALAS2,ABCB7,….) Difetti nel riciclo del ferro Genetici Aceruloplasminemia ( mutazioni di Cp) Acquisiti Anemia dei disordini cronici

Forme genetiche di anemia da carenza marziale Mutazioni nel gene che codifica per DMT1 Mutazioni nel gene che codifica per glutaredoxin 5 Ipo-atransferrinemia Carenza di ceruloplasmina IRIDA (Iron-Refractory Iron Deficiency Anaemia)

Difetti dell’assorbimento del ferro IRIDA - OMIM #206200 Iron refractory iron deficiency anemia: Disordine autosomico recessivo dovuto a mutazioni di TMPRSS6 (matriptase-2) Modesta anemia fin dall’età pediatica, mcrocitosi ++ Diminuzione della sideremia e dell’ I.S. Normale ferritina sierica Livelli inappropriatamente alti di epcidina Refrattarietà alla terapia marziale per os e ev (Finberg et al, Nat Genet 2008, Sem Hematol 2009)

Hepcidin activation in IRIDA: molecular mechanism SMADs BMP BMPR m-HJV TMPRSS6  serum iron IRIDA HEPC SMADs BMP BMPR m-HJV TMPRSS6  serum iron TMPRSS6 codifica per matriptasi-2 che funge da inibitore dell’epcidina (Silvestri et al, Cell Met 2008;8:502-11.)

Terapia IRIDA Poco o nessuna efficacia del ferro per os Parziale o scarsa risposta l ferro e.v. Epo: caso aneddotico (Ramsey et al, Hum Mol Genet 2009). Acido ascorbico Cau M, Galanello R, Giagu N, Melis MA. Responsiveness to oral iron and ascorbic acid in a patient with IRIDA. (2011)

Anemia da carenza di ferro acquisite refrattarie Celiachia Helicobacter pylori Gastrite atrofica autoimune

Celiachia Più comune patologia gastrointestinale non emorragica che determina IDA La celiachia rende conto del 5%–6% IDA da causa non conosciuta Circa 50% dei pazienti con celiachia subclinica sviluppa IDA Diagnosi: Anticorpi anti- transglutaminasi tissutale e/o anticorpi anti endomisio Hershko C, et al. Semin Hematol. 2009;46:339-350.

Infezione da Helicobacter pylori In diversi studi, H. pylori è stato individuato come causa di IDA refrattaria al ferro per os Risposta positiva alla eradicazione di H. pylori Patogenesi: sanguinamento occulto? Alterazioni pH gastrico e della concentrazione di ac. ascorbico? Induzione di IL-1β e TNF-α, (inibitori della funzione della cellula parietale)? Inibizione all’apoptosi delle cellule parietali 2 Diagnosi: IgG anticorpi screening, urease breath test 1 1. Hershko C, et al. Semin Hematol. 2009;46:339-350. 2. Hershko C, et al. Blood Cells Mol Dis. 2007;38:45-53.

Gastrite atrofica autoimmune La gastrite atrofica autoimmune è associata con IDA cronica idiopatica senza chiare perdite ematiche dal tratto GI La carenza di ferro può evidenziarsi molti anni prima della deplezione della vit. B12 Probabile ruole di H. pylori nella patogenesi (pazienti infetti da H. pylori presentano IgG circolanti contro epitopi presenti sulle cellula della mucosa gastrica con un meccanismo di mimesi antigenica. H+K+-ATPasi?) Diagnosi: gastrina sierica, anticorpi anti cellule parietali Hershko C, et al. Semin Hematol. 2009;46:339-350.

Work-Up diagnostico IDA acquisita refrattaria o da causa sconosciuta Screening per celiachia, gastrite atrofica autoimmune e infezione da H. pylori dovrebbero essere praticati in: Maschi e femmine dopo la menopausa con IDA e negatività degli studi endoscopici i radiologici. Donne in età fertile e bambini e adoloscenti refrattari alla terapia marziale per os. Hershko C. In: Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; 2006.

Terapia Malattia di base In molti casi, la eradicazione di H. pylori potrebbe portare alla normalizzazione dello stato marziale senza terapia con ferro. Ferro e.v. è indicato nella gastrite atrofica autoimmune Nel calcolo della dose totale per la terapia con ferro e.v. tenere in considerazione anche quello necessario per il ripristino delle riserve. Hershko C, et al. Semin Hematol. 2009;46:339-350.

IDA acquisita: conclusioni Perdite ematiche, insufficiente apporto con la dieta e aumentato fabbisogno costituiscono le principali cause di IDA Una condizione acquisita di carenza marziale è stata recentemente riconosciuta come etiologia di IDA da causa sconosciuta o refrattaria Celiachia, gastrite atrofica autoimmune e infezione da H. pylori riconosciute come causa di IDA in tali pazienti In diversi casi, infezione da H. pylori può essere riconosciuta nella genesi della gastrite atrofica autoimmune Fortemente raccomandato work-up per queste patologie in caso di IDA da causa sconosciuta o refrattaria

Anemie microcitiche correlate al metabolismo del ferro Anemia sideropenica Genetica IRIDA (mutazioni di TMPRSS6) Acquisita aumentato fabbisogno ridotto apporto con la dieta malassorbimento perdita cronica Difetti genetici del trasporto e dell’utilizzo del ferro Deficit di DMT1 Ipo-atransferrinemia Anemie sideroblastiche congenite (ALAS2,ABCB7...) Difetti nel riciclo del ferro Genetici Aceruloplasminemia ( mutazioni di Cp) Acquisiti Anemia dei disordini cronici

Difetti genetici del trasporto e dell’utilizzo del ferro Deficit di DMT1 Autosomica recessiva Prevalentemente a carico della serie eritroide; enterocita compenso con assorbimento ferro eme Sideremia I.S Ferritina sTfR Grave carenza midollare (anemia) NTBI si accumula nei parenchimi (fegato, cuore, pancreas) Transferrrina < 20 mg/dl IS > 100% Ipo-atransferrinemia Anemie sideroblastiche congenite Anemia ipocromica microcitica, sideroblasti ad anello >30% sideroblasti Diagnosi differenziale con le forme acquisite (RARS) e vit.B6 sensibili Sideremia Ferritina

Anemie microcitiche correlate al metabolismo del ferro Anemia sideropenica Genetica IRIDA (mutazioni di TMPRSS6) Acquisita aumentato fabbisogno ridotto apporto con la dieta malassorbimento perdita cronica Difetti genetici del trasporto e dell’utilizzo del ferro Deficit di DMT1 Ipo-atransferrinemia Anemie sideroblastiche congenite (ALAS2,ABCB7,….) Difetti nel riciclo del ferro Genetici Aceruloplasminemia ( mutazioni di Cp) Acquisiti Anemia dei disordini cronici

Difetti genetici nel riciclo del ferro Ceruloplasmina : ossidasi Cu-dipendente essenziale per mobilizzare il Fe dai macrofagi, epatociti e cellule SNC Autosomica recessiva Modesta anemia, segni di sovraccarico di ferro (fegato, retina, SNC)

Anemia da disordine cronico Anemia associata ad uno stato di flogosi cronica con attivazione del sistema reticoloistiocitario e linfocitario, sintesi di proteine della fase acuta, disregolazione del pool del ferro ed alterata risposta all’eritropoietina: Omeostasi del ferro Proliferazione dei progenitori eritroidi Produzione di Epo Emivita dei GR

Citochine infiammatorie 1) Citochine immunoregolatorie coinvolte nello sviluppo e nell’attivazione dei linfociti e monociti (IL-2, IL-4, IL-10, IFN α,TGFα) 2) Citochine prodotte dai monociti/macrofagi ad azione pro-infiammatoria (IL-1, TNFα, IL-6) ed infiammatoria (IL-8) 3) Citochine-fattori di crescita (IL-3, IL-5, IL-7, GM-CSF, G-CSF)

ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO MARZIALE Sideremia Transferrinemia,TIBC, indice di saturazione della transferrina (I.S.) Ferritina Zincoprotoporfirina eritrocitaria Recettore solubile della transferrina

Fisiopatologia dell’ anemia nelle infiammazioni croniche 1) L’infiammazione aumenta i livelli di epcidina 2) L’epcidina riduce la mobilizzazione di ferro dai macrofagi e dagli enterociti 3) Il ferro è trattenuto nell’enterocita e nel sistema reticolo-endoteliale

Fisiopatologia infiammazione cronica Eccessiva produzione citochine infiammatorie (IL-1, TNFα, IL-6): metabolismo del ferro (epcidina): Accumulo di ferro nelle cellule del reticolo endotelio ( sideremia , ferritina , assorbimento intestinale ) Inibizione Epo ed eritropoiesi. G-CSF stimola mielopoiesi:leucocitosi neutrofila Iperproduzione IL-6 fattore di crescita e differenziazione magacariocitaria: piastrinosi IL-1 IFN-γ TNF Precursori eritroidi Epo

Serum Hepcidin and Iron Absorption in Paediatric Inflammatory Bowel Disease Martinelli M1, Strisciuglio C2, Alessandrella A1, Rossi F2, Auricchio R1, Campostrini N3, Girelli D3, Nobili B2, Staiano A4, Perrotta S2, Miele E1. Abstract BACKGROUND AND AIMS: We sought to correlate hepcidin levels in inflammatory bowel disease [IBD] children with disease activity, inflammatory markers, and iron load test [ILT] and to compare IBD patients with coeliac and healthy patients. METHODS: Between December 2012 and June 2013, 145 subjects [50 IBD patients, 45 coeliac patients and 50 healthy controls] were included in the study. All patients underwent the following examinations: blood count, iron status, erythropoiesis parameters, serum hepcidin, C-reactive protein [CRP], and erythrocyte sedimentation rate [ESR]. In order to evaluate the efficacy of iron absorption, ILT was performed in IBD patients. Disease activity indexes and IBD duration, localisation, and therapy were also evaluated, and a faecal sample for calprotectin collected. RESULTS: Serum hepcidin was significantly higher in IBD patients with active disease compared with both coeliac and healthy patients [p = 0.005, p = 0.003 respectively]. In a multivariate logistic regression model, having a Paediatric Crohn's Disease Activity Index [PCDAI] / Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index [PUCAI] ≥ 30 resulted in the only variable independently associated with a positive serum hepcidin (odds ratio [OR] = 6.87; 95% confidence interval [CI] 1.4-33, p = 0.01]]. Patients with iron malabsorption [IM] showed higher values of ESR, CRP, and hepcidin [p = 0.02, p = 0.001, and p = 0.06, respectively]. Eight out of 12 [66.7%] children with IM showed an active disease compared with 6/31 [19.3%] children with normal ILT [p = 0.01]. Hepcidin levels correlated negatively with ILT [r = -0.451, p = 0.002], and positively with ferritin and CRP [r = 0.442, p = 0.0001; r = 0.243, p = 0.009, respectively] CONCLUSIONS: Our study demonstrates that serum hepcidin is increased in IBD children with active disease and it is responsible for IM

Obesità - Complicanze dell’ obesità Diabete mellito tipo II ANOMALIE METABOLICHE Diabete mellito tipo II Dislipidemia ANOMALIE CARDIOVASCOLARI - Ipertensione - Aterosclerosi - Ipertrofia ventricolare sinistra ANOMALIE SCHELETRICHE - Malattia di Blount Epifisiolisi dell’anca Piede piatto Ginocchio valgo ANOMALIE RESPIRATORIE Sindrome dell’apnea ostruttiva notturna Asma Obesità ANOMALIE GASTROENTERICHE - Steatosi epatica - Colelitiasi CARENZA DI FERRO - Anemia

Carenza Marziale negli obesi - Le cause Hypoferraemia in obese adolescents Wenzwl BJ, Stultus HB, Mayer J. Lancet. 1962;2:327-8 Già agli inizi degli anni ’60 alcuni studi epidemiologici avevano messo in luce una più alta incidenza di carenza marziale nei bambini e negli adolescenti obesi Serum iron and iron-binding capacity in adolescents. Comparison of obese and non obese subjects Seltzer CC, Mayer J. Am J Clin Nutr. 1963;13:354-61

Carenza marziale negli obesi - Le cause Seltzer CC, Mayer J ( 1963 ) Zimmerman MB (2008) Obesità potrebbe avere un ruolo nell’assorbimento del ferro attraverso un meccanismo infiammatorio mediato Pasti sbilanciati ricchi di carboidrati e grassi ma poveri di nutrienti essenziali ( Ferro)

EPCIDINA Carenza marziale negli obesi - Le cause Zimmerman MB (2008) L’ Obesità potrebbe avere un ruolo nell’assorbimento del ferro attraverso un meccanismo infiammatorio mediato EPCIDINA Responsabile di iposideremia dovuta all’inibizione dell’assorbimento intestinale di ferro e all’aumentato sequestro dello stesso da parte dei macrofagi

Hepcidin in obese children as a potential mediator of the association between obesity and iron deficiency Miraglia Del Giudice E. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009.

Epcidina nella Diagnosi differenziale delle Anemie Microcitiche

Stato marziale e ……. Stato marziale Anemia sideropenica Anemia da disordine cronico Avvelenamento da Pb Sindromi talassemiche Sideremia N Transferrina Transferrina sat.% Ferritina Zn.protoporfirina Rec. solubile transferrina

RDW MCV Normale Difetto riciclo del ferro Aumentato Elettroforesi Hb Valutazione stato marziale (ferritina) Difetto riciclo del ferro (Disordini infiammatori cronici) Ridotto Risposta alla terapia marziale per os Si No IDA Anemia da carenza di ferro refrattaria Congenita (IRIDA) Acquisita (Celiachia, H.pylori, GAA)

Grazie per l’attenzione!!!!!!!! Chiostro Sant’Andrea delle Dame

Obiettivi della terapia Rimozione della causa Modifiche comportamento alimentare Somministrazione di ferro Ripristino dei depositi Prevenzione delle recidive

Terapia marziale Il ferro può essere somministrato per via orale e per via parenterale La via orale rappresenta la modalità di scelta Il ferro elementare può essere somministrato sotto forma di : -sale ferroso (che rappresenta il gold standard della terapia) -Sale ferrico L’assorbimento non supera il 20-40% della dose somministrata e varia in base a: -tipo di sale (migliore per i ferrosi rispetto ai ferrici che devono essere ridotti a bivalenti per essere assorbiti), -alla presenza di cibo nello stomaco (a digiuno l’assorbito è superiore del 20-30%), -al grado di anemia (più è grave maggiore è l’assorbimento).

Ferro per os Il ferro bivalente è commercializzato in diverse formulazioni: Solfato Fumarato Gluconato Pidolato bisglicinato chelato Liposomiale Il dosaggio consigliato è di 3-6 mg/kg/ die di ferro elementare in 2-3 somministrazioni Recenti osservazioni indicherebbero 2 mg/kg/die di solfato ferroso come dose sufficiente. Per quanto riguarda il ferro bisglicinato chelato ed il liposomiale sarebbero sufficienti dosi pari ad un terzo-un quarto di quella utilizzata normalmente per il solfato La somministrazione, soprattutto dei sali ferrosi, può provocare disturbi a livello gastroenterico (epigastralgia, nausea, vomito, stipsi, diarrea, dolori addominali); in questi casi è consigliata somministrazione in dose unica serale o la riduzione della dose giornaliera prima di effettuare un tentativo terapeutico con un altro sale ferroso o formulazioni ferriche. Il ferro bisglicinato chelato ed il ferro liposomiale risultano in genere molto ben tollerati. La risposta alla terapia è documentabile precocemente da un aumento dei reticolociti e del CHr (48-96 ore dopo l’inizio della terapia)

Management of Iron Deficiency Anemia: a Survey of Pediatric Hematology/Oncology Specialists Despite IDA being the most common hematologic condition during childhood and adolescence, its optimal treatment approach is undefined, resulting in marked heterogeneity among recommended treatment strategies. Although IDA is often managed by primary care physicians, it is a common reason for consultation request from and/or referral to pediatric hematology/oncology specialists. Pediatr Blood Cancer 2015;62:842–846

Pediatr Blood Cancer 2015;62:842–846

Intravenous Ferric Carboxymaltose in Children with Iron Deficiency Anemia Who Respond Poorly to Oral Iron Abstract OBJECTIVE: To assess the benefits and risks of intravenous (IV) ferric carboxymaltose (FCM) in children with iron deficiency anemia (IDA). STUDY DESIGN: In a retrospective cohort study of patients seen at our center, we identified all FCM infusions in children with IDA over a 12-month period through a query of pharmacy records. Clinical data, including hematologic response and adverse effects, were extracted from the electronic medical record. RESULTS: A total of 116 IV FCM infusions were administered to 72 patients with IDA refractory to oral iron treatment (median age, 13.7 years; range, 9 months to 18 years). Median preinfusion and postinfusion hemoglobin values were 9.1 g/dL and 12.3 g/dL, respectively (at 4-12 weeks after the initial infusion; n = 53). Sixty-five patients (84%) experienced no adverse effects. Minor transient complications were encountered during or immediately after 7 infusions. CONCLUSION: FCM administered as a short IV infusion without a test dose proved to be safe and highly effective in a small yet diverse population of infants, children, and adolescents with IDA refractory to oral iron therapy. Powers JM et al, J Pediatr. 2016 Oct 21

Laass MW et al, BMC Gastroenterol. 2014 Oct 17;14:184 Effectiveness and safety of ferric carboxymaltose treatment in children and adolescents with inflammatory bowel disease and other gastrointestinal diseases. Abstract BACKGROUND: The treatment of iron deficiency anemia in children with inflammatory bowel disease is a particular challenge and often insufficient. Absorption of orally given iron may be impaired by intestinal inflammation and treatment with oral iron may aggravate intestinal inflammation. This retrospective study is the first to describe the use of intravenous ferric carboxymaltose (FCM) in the pediatric setting. METHODS: All subjects who had received at least one dose of FCM intravenously in the observation period were included in this analysis with data collected for up to 3 months post last FCM dose. RESULTS: In total, 72 children between 0 and 18 years with underlying gastrointestinal disorders had been treated for concomitant iron deficiency anemia. The majority of patients had Crohn's disease (40.3%) or ulcerative colitis (30.5%). The total number of FCM administrations was 147, the mean number per patient was 2.0 and the mean cumulative dose 821 mg iron (median single dose: 500 mg; max. 1000 mg). Post administration of FCM, correction of iron deficiency anemia was observed with improved mean hemoglobin levels from 9.5 g/dL at baseline to 11.9 g/dL within 5-12 weeks. Decreases in white cell count, platelets and C-reactive protein were observed post FCM, potentially suggesting reduced inflammation with iron repletion. Three subjects reported mild adverse drug reactions related to FCM; two of these were considered to be potentially related to long duration of administration and to high volume of saline solution for dilution. As such, the method of administration was amended to have a maximum infusion time of 60 minutes and dilution with less than or equal to 100 mL saline solution. CONCLUSIONS: Overall FCM was well tolerated in this pediatric population and appeared to be effective in correcting iron deficiency anemia. We cannot exclude that the correction of iron deficiency anaemia is in some part due to the treatment of the underlying disease and not related to the iron supplementation only. Laass MW et al, BMC Gastroenterol. 2014 Oct 17;14:184

Il ferro liposomial e

LIPOSOMA • Fosfolipide ro circondata da una membrana a a quello delle membrane cellulari • Disposizione dei fosfolipidi in ambiente acquoso Doppio strato lipidco • Sezione longitudinale Ambient e acquoso •  Piccola vescicola di 50-500 nm di diamet •  Il doppio strato lipidico è del tutto analogo doppio strato •  Fosfolipide   Testa idrofilica Coda idrofobica  

ASSORBIMENT O modifica marcatamente la sua farmacocinetica “Associare un principio attivo con i liposomi modifica marcatamente la sua farmacocinetica e ne riduce la tossicità sistemica” Kozubek - Acta Bioch. 2000

Assorbimento Nellʼassorbiment o del ferro liposomiale il ferro non viene riconosciut o come tale, ma vengono assorbiti i liposomi, che similment e ai chilomicroni , passano DIRETTAMENT E nella linfa e tramite questa nel fegato.

Il liposoma equivale, nel nostro organismo, a quelle strutture •  Il liposoma equivale, nel nostro organismo, a quelle strutture necessari e per veicolare sostanze non solubili in acqua come grassi e fosforo (chilomicroni ) Liposoma Chilomicrone

SEDE DI ASSORBIMENTO DEL FERRO LIPOSOMIALE Ferro Liposomiale

Assorbiment o diretto Cellule M (endocitosi) Macrofag i Trasporto Ferro Liposomiale Assorbiment o diretto Cellule M (endocitosi) Macrofag i Trasporto nella linfa

Il liposoma arriva integro agli epatociti dove gli enzimi lisosomiali riescono a degradarlo e a liberare il ferro all’interno che diventa subito disponibile per l’organismo

LIPOSOMAL IRON ABSORPTION Conventional Iron LIPOSOMAL IRON Endocytosi s Cell Enterocyte M 15 % Bloodstream Lymphatic stream

NESSUN EFFETTO COLLATERALE Il ferro liposomial e Con la tecnologia liposomiale, il ferro non viene MAI in diretto contatto con lʼambiente esterno e la mucosa gastrointestinale NESSUN EFFETTO COLLATERALE

BIODISPONIBILIT À Ferro Pirofosfato Liposomiale vs. libero Grazie  alla  tecnologia  liposomiale  la  biodisponibilità  del  ferr o  aumenta   di  3,5  volte    risptto  allo  stesso  ferro  non  in  liposomi  

2. FERRO PIROFOSFATO •  La presenza del gruppo pirofosfato aumenta la affinità del sale di ferro verso la transferrina •  Nel caso in cui la ferritina sia satura (infiammazione) è probabile che il ferro (pirofosfato) sia ancora più facilmente rilasciato alla transferrina e direttamente trasportato al midollo osseo Gupta et al, 1999 Konopka, 1981

NELLA ANEMIA INFIAMMATORIA DOPPIO VANTAGGIO NELLA ANEMIA INFIAMMATORIA 1.  La tecnologia liposomiale supera il blocco intestinale 2.  Il ferro pirofosfato, una volta libero, ha una maggiore affinità per la transferrina

Expert Recommendations on Iron Fortification in Infants J Pediatrics, Vol. 167, No. 4, Suppl. 1 October 2015

Giacomo 10 anni Martina 6 mesi RBC 4,77 *106/L HBG 10,1 g/dL HCT 36 % MCV 73 fL MCH 25 pg MCHC 33 g/dL Giacomo 10 anni Martina 6 mesi 106

ruolo del sTfR nella diagnosi di anemia sideropenica in pazienti con malattia cronica * la ferritina risulta elevata in quanto aumenta come proteina della fase acuta

Quando il ferro è carente nelle cellule il legame IRP-IRE blocca la traduzione di ferritina e facilita quella di TFR, stabilizzando il corrispondente mRNA. L’inverso succede quando il ferro è in eccesso.

Regolazione sistemica del ferro Nel 2001 è stata identificata una proteina, denominata Epcidina o LEAP1 (Liver-expressed-antimicrobial peptide), prodotta dal fegato in condizioni di sovraccarico di ferro ed in grado di bloccare l’assorbimento di ferro e il rilascio dal macrofago (Ganz, 2003).

Anemia sideropenica Ridotto apporto di ferro con la dieta Ridotto assorbimento intestinale del ferro Perdite di ferro