PROTOCOLLO RACHITISMI Casi clinici del Mercoledi Mercoledi 10/02/2015 AIF Tutor Nicola Improda Prof.ssa Salerno

Asia Età: 19 mesi, Richiesta valutazione endocrinologica per: Deambulazione autonoma ritardata Incurvamento delle tibie Storia personale Nata a termine a 42 settimane da TC per pregressa miomectomia Fenomeni perinatali normoevoluti e iniziale buona crescita Deflessione della curva di crescita dal 50° al 3° percentile. Anamnesi familiare Sorella minore in abs (2 settimane di età ) Sorella gemella della madre con diagnosi di osteogenesi imperfetta Madre e nonna materna con storia di rachitismo in età infantile e fratture ricorrenti

Asia Esame obiettivo Peso: 12.6 kg, Altezza: 78.5 cm Slargamento del polso, Rosario rachitico bilaterale Incurvamento delle tibie e ginocchia valghe

Radiografie

Radiografie

Radiografie

Esami di laboratorio Inizia terapia con: - Calcitriolo Età 2.07 Corr Ca, mg/dl (8-10) 8,2 fosforo, mg/dl (4-5,7) 1,9 25 OHD, nmol/l (50-200)  51 ALP, U/L (150–380) 1320 PTH, pg/ml (9-65) 50 CREATININA, mg/dl (<1,1) 0,6 CALCIURIA mg/kg/24h - Ca:Creat urinari (<0.35)  - FOSFATURIA mg/kg/24 h PO:Cr urinari (1.2-19) Riassorbimento tubulare dei fosfati % (70-100) Inizia terapia con: - Calcitriolo - Soluzione Joulie Possibile rachitismo ipofosfatemico

Genetica Analisi molecolare del gene PHEX Mutazione missenso in eterozigosi del gene PHEX. Sorella minore, madre, zia e nonna materna presentano la stessa mutazione . Prescrizione di Calcitriolo alla sorella minore!

Follow-up clinico/laboratoristico ETÀ 2.07 2.27 2.89 3.49 Ca, mg/dl (8-10) 8,2 8,9 9 9,3 FOSFORO, mg/dl (4-5,7) 1,9 2,1 2,4 2,7 25 OHD, nmol/L (50-200)  51 51  61 75 ALP, U/L (150–380) 1320 1123 341 369 PTH, pg/mL (9-65) 50  42 41 32 CREATININA, mg/dL 0,6 0,5 0,4 0,3 CA:CREAT URINARI, (<0.35)  - 0.6 1.0 0.2 PO:CR URINARI (1.2-19) 30.04 22 RIASSORBIMENTO TUBULARE DEI FOSFATI % (70-100) 52

Follow-up radiologico Età: 3.49 anni

Follow-up radiologico Nefrocalcinosi!

Patogenesi delle manifestazioni cliniche Rachitismo = Condizioni patologiche caratterizzate da mancata mineralizzazione della matrice organica (tessuto osteoide) dell’osso in fase di accrescimento La perdita di rigidità da scarsa mineralizzazioe conduce a DEFORMITA' sotto l'effetto del peso e della tensione. L'accumulo di tessuto osteoide non mineralizzato produce un INGROSAMENTO EPIFISARIO

CONTENUTO DI VITAMINA D NEI LATTI FORMULATI: 400 - 560 UI/l nelle formule di partenza 400 - 600 UI/l nelle formule di proseguimento 440 - 840 UI/l nei latti di crescita.

METABOLISMO CALCIO-FOSFORO

CLASSIFICAZIONE DEI RACHITISMI classica RACHITISMO CARENZIALE a. Deficit di vitamina D b. Deficit di calcio RACHITISMO NON CARENZIALE a. Forme ereditarie b. Forme acquisite

Cause di RACHITISMO carenziale DA DEFICIT DI vitamina D RIDOTTA SINTESI CUTANEA Uso di creme protettive Iperpigmentazione cutanea Stagione, latitudine, ora del giorno Trapianto di cute per ustioni RIDOTTA BIODISPONIBILITA’ Malassorbimento : FC, celiachia, Whipple, Crohn, anastomosi chirurgiche, medicamenti Obesità: sequestro di vitamina D nel grasso Aumentato catabolismo Anticonvulsivanti, corticosteroidi, HAART, farmaci antirigetto Gravidanza e ALLATTAMENTO Scarso contenuto di vitamina D nel latte di donna Scarso intake di vit D durante la gravidanza (soprattutto 3° trimestre) prematurità RIDOTTA SINTESI DI 25-IDROSSIVITAMINA d Insufficienza epatica AUMENTATA PERDITA URINARIA DI 25-IDROSSIVITAMINA d Sindrome nefrosica: perdita di vit D con la sua proteina legante RIDOTTA SINTESI DI 1,25-DIIDROSSIVITAMINA d Malattia cronica del rene Iperfosfatemia Deficit di 1-alfaidrossilasi

RACHITISMO NON CARENZIALE b. FORME acquisite Rachitismo indotto da tumore secrezione tumorale di FGF23 e altre fosfatonine Iperparatiroidismo primitivo PTH 25-idrossivit. 1-25 diidrossivit. D Malattie granulomatose, sarcoidosi, TBC, linfomi ecc.. conversione macrofagica di 25-idrossivit. in 1-25 diidrossivit. D Ipertiroidismo metabolismo della 25-idrossivit. D a. Forme ereditarie Rachitismo Vit D dipendente Rachitismo vitamina D dipendente tipo 1 (da pseudodeficit di vitaminaD ) mutazione del gene (cyp27B1) dell’1-aidrossilasi renale Rachitismo vitamina D dipendente tipo 2 (rachitismo vitamina D resistente) mutazione del recettore della vitamina D Rachitismo vitamina D dipendente tipo 3 iperproduzione di proteine leganti l’elemento responsivo dell’ormone Rachitismo Ipofosfatemico Rachitismo ipofosfatemico X-linked mutazione inattivante di PHEX, con elevati livelli di FGF23 Rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante mutazione gain of function del gene codificante FGF23 Rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo mutazione di DMP1 mutazione di NPP1

CLASSIFICAZIONE DEI RACHITISMI nuova classificazione semplificata ALTERATO PATHWAY DELLA VIT D Carenza nutrizionale di Vit D Carenza calcio (paesi in via di sviluppo) Deficit di Vit D acquisito (insufficienza epatica/renale, malassorbimento, anticonvulsivanti, iperparatiroidismo) Difetto ereditario di azione della Vit D (Vit D dipendente o vit D resistente) RACHITISMO IPOFOSFATEMICO Ereditario con aumentato FGF 23 (XL, AD, AR) Ereditario, senza aumento dell’FGF23 Altre cause di ipofosfatemia

Clinica del rachitismo   Cranio : Craniotabe Aumento delle bozze frontali Appiattimento occipite Ritardo della saldatura delle fontanelle Aumento di spessore delle suture Ritardata eruzione dentaria Carie Arti superiori: Braccialetti rachitici Torace: Rosario rachitico Solco di Harrison Gibbo rachitico Arti inferiori:: Ginocchia valghe o vare Incurvamento delle tibie e dei femori Rare fratture spontanee (indolore) Ritardo deambulazione Doppio malleolo MANIFESTAZIONI SCHELETRICHE MANIFESTAZIONI EXTRA-SCHELETRICHE Laringospasmo Wheezing Ipotonia Debolezza muscolare Riflessi vivaci Periodi di apnea Cardiomiopatia Convulsioni Tetania Anemia ipocromica Sindrome di von Jaksch-Luzet Alopecia Soprattutto in infanzia e adolescenza, anche prima delle alterazioni radiologiche

reperti radiografici Osteopenia Deformazioni ossee Fratture da stress Slargamento delle metafisi Metafisi a coppa Pattern trabecolare grossolano delle metafisi Perdita delle zone provvisorie di calcificazione Perdita di demarcazione tra metafisi e margine di accrescimento Assottigliamento della corticale delle ossa lunghe

Protocollo diagnostico ANAMNESI: gravidica, perinatale, nutrizionale, fisiologica, socioculturale, patologica prossima e remota. ALTO INDICE DI SOSPETTO IN: - genitori consanguinei o con problemi ossei/dentari - bambini di colore che vivono ad alte latitudini nei mesi invernali e primaverili - bambini in terapia con anticonvulsivanti ed glucocorticoidi a lungo termine - malattie croniche con malassorbimento - prematuri - allattamento esclusivo al seno, figli di madri con deficit di vitamina D SEGNI E SINTOMI: - classici: scheletrici ed extrascheletrici - subdoli: dolore osseo agli arti inferiori, ritardo della deambulazione, cadute frequenti, ritardo di crescita, irritabilità insolita, letargia, predisposizione ad infezioni durante l’infanzia, convulsioni in epoca neonatale, alopecia e cardiomiopatia (Vit D dipendente)

Protocollo diagnostico Esami di laboratorio su sangue: ALP esame di screening Calcemia, fosforemia, PTH, EAB, Albumina, calcio corretto glicemia, emocromo, ferritina, PCR, screening celiachia AST, ALT, GGT, Bilirubina, Creatinina 25 Vit D / 1,25 Vit D N.B. Assicurarsi che la metodica utilizzata misuri sia la vitamina D2 che D3 Esami di laboratorio su urine: Calciuria, Fosfaturia, Creatininuria, calciuria/creatininuria, fosfaturia/creatininuria, Riassorbimento tubulare dei fosfati Sodio, Potassio, glicosuria, aminoaciduria screening tubulopatie SOSPETTO MALASSORBIMENTO: Test del sudore, steatocrito Esami strumentali (conferma diagnostica): Radiografia di segmenti ossei interessati (rx polso come esame di screening)

Un PO’ DI FORMULE UTILI

ALTERATO PATHWAY DELLA VIT D Markers diagnostici ALTERATO PATHWAY DELLA VIT D Carenza nutrizionale di Vit D 3 FASI IPOCALCEMICA NORMOFOSFATEMICA NORMOCALCEMICA IPOFOSFATEMICA ( PTH) IPOCALCEMICA IPOFOSFATEMICA M. Misra et al Pediatrics 2008;122; 398-417

Markers diagnostici ALTERATO PATHWAY DELLA VIT D Difetto dell’assorbimento e del metabolismo della Vit D (insuff epatica/renale, anticonvulsivanti, iperparatiroidismo) Calcio Fosforo ALP PTH 25-OH-Vit.D 1,25(OH)2D Causa epatica N o ↓ ↑ ↓ Causa renale N o ↑ ↑↑ N

Markers diagnostici ALTERATO PATHWAY DELLA VIT D Difetto ereditario di azione della Vit D (Vit D dipendente o Vit D resistente)

RACHITISMO IPOFOSFATEMICO Markers diagnostici Non FGF23 mediated forms RACHITISMO IPOFOSFATEMICO Ereditario con aumentato FGF 23 (XL, AD, AR) Ereditario, senza aumento dell’FGF23 Altre cause di ipofosfatemia Calcio Fosforo ALP PTH 25-OH-Vit.D 1,25(OH)2D Rachitismo ipofosfatemico N ↓ ↑

Cause rachitismo ipofosfatemico

Diagnosi differenziale dei rachitismi in base ai reperti biochimici 30

Flow chart diagnostica + 31

Terapia dei rachitismi TIPO TERAPIA Nutrizionale / Malassorbimento Vitamina D 2/3(os o im) ± Calcio Vitamina D dipendente tipo 1 Calcitriolo Vitamina D resistente Dosi massive di calcitriolo + Calcio Ipofosfatemico ereditario Fosfati orali + calcitriolo/alfacalcidolo Ipofosfatemico associato a tumori (TIO) Asportazione del tumore (LNS, McCune Albright) Insuff renale Vitamina D e Chelanti dei fosfati Restrizione alimentare del fosforo Malattie epato-biliari / anticonvulsivanti Calcifediolo / Calcitriolo Nield et Al, Am Fam Physician, 2006;74: 619-26,629-30

INTEGRATORI DI VIT d disponibili in commercio PRINCIPIO ATTIVO NOME COMMERCIALE - FORMULAZIONE Vit. D2 (ergocalciferolo) Vit. D3 (colecalciferolo) DIBASE os (gtt, flaconi)/IM 1 gtt = 250 UI 25 idrossicolecalciferolo (calcifediolo) DIDROGYL os (gtt) 1 gtt = 5 µg 1 alfa-idrossicolecalciferolo (alfacalcidolo) DEDIOL os (cpr/gtt) 1 ml = 2 µg FORMULA CONVERSIONE: 1 mcg = 40 UI 1 mg = 40.000 UI 1,25 didrossicolecalciferolo (calcitriolo) ROCALTROL os (cps) 0.25 e 0.50 µg Vit D + calcio CACIT VITAMINA D3 (880 UI + 1g) os (bust) CALCIUM D3 SANDOZ (880 UI + 1 g) os (cpr) NATECAL D3 (400 UI + 600 mg) os (cpr)

TERAPIA del rachiTISMO CARENZIALE Valutaz stato 25-VIT D (opzione) Per 3 mesi Mantenimento/stop

CASI SPECIALI Baroncelli 2010 (monografia)

TERAPIA MEDICA del rachiTISMO IPOFOSFATEMICO Soluz di Joulie (vedi Maglietta): Fosfato bibasico Na 136 g + ac. Fosforico 58,8 g 1 ml = 30 mg P + 17,5-20 mg Na In alternativa Calcitriolo 0,03-0,06 ug/kg/die In 2 dosi giornaliere Futuro: Anticorpo monoclonale anti-FGF-23

Outcome terapeutico del rachiTISMO ipofosfatemico Diarrea effetto collaterale più comune dei fosfati Ridurre dose!

Outcome terapeutico del rachiTISMO CARENZIALE Outcome terapeutico del rachiTISMO ipofosfatemico

TERAPIE NON MEDICHE TERAPIA CHIRURGICA IN CASO DI: Mancato miglioramento delle deformità con terapia medica Deformita’ severe Deformità sintomatiche cranio APPROPRIATO FOLLOW-UP ODONTOIATRICO FISIOTERAPIA

Grazie per l’attenzione!