Latina , 15 ,Ottobre ,2016 Le allergie alimentari in età evolutiva Luciana Indinnimeo Dipartimento di Pediatria e NPI

JACI-2014 Joint Task Force : American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI); American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI); Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology (JCAAI). . National Institute of Allergy and Infectious Diseases JA. Boyce et al. JACI 2010.

Studio effettuato durante gli incontri territoriali SIAIP LAZIO del 2014 per conoscere le modalità di gestione delle patologie respiratorie nei pazienti pediatrici .

La prevalenza dell’Allergia Alimentare sta aumentando, circa il 40% dei bambini/ragazzi, ne risulta affetto. E’ vero?

Prevalenza Divario tra: prevalenza “self reported” : 40-60% dei genitori riferiscono nei loro figli sintomi attribuiti all’assunzione di alimenti, prevalenza reale (Test di Provocazione Orale): 4-8 % in bambini (nei primi anni di vita 6-8%); 3-4% in adulti. SOVRASTIMA Negli anni 80 era del 3,3% ed un anno fa il centro nazionale per la salute pubblica ha riportato un aumento del 18% Attualmente è riscontrabile nel 4-6% della popolazione pediatrica americana; La prevalenza si riferisce all’allergia diagnosticata e riportata dagli stessi medici La sensibilizzazione è però superiore nella popolazione generale rispetto alla prevalenza della patologia. Questo significa che i soggetti sensibilizzati, con IgE specifiche per un dato alimento, non necessariamete sviluppano una reazione allergica all’ingestione dello stesso. Cianferoni A. Allergology International 2009 9

Allergia alimentare e intolleranza alimentare sono sinonimi E’ vero?

Allergia Alimentare Food allergy has no universally accepted definition. Food Allergy may be defined as an “adverse immune response that occurs reproducibly on exposure to a given food and is distinct from other adverse responses to food, such as food intolerance, pharmacologic reactions, and toxin-mediated reactions.” Shekelle P, Maglione M, Riedl M. Food Allergy: Evidence Report. http://www.rand.org/health/centers/epc/. Accessed April 8, 2010.

eczema BOYCE ET AL Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Report of the NIAID-Sponsored Expert Panel. J Allergy Clin Immunol 2010;126:S1-S58.

Principali quadri clinici attribuibili ad AA in ordine di frequenza di presentazione.

Criteri clinici per la diagnosi di anafilassi, WAO guidelines 2011

SH. Sicherer, HA. Sampson. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S116-25

Iter diagnostico - Esame Obiettivo - Anamnesi - Esame Obiettivo - Test diagnostici in vivo e in vitro (Prick-test, Patch-test, IgE specifiche) che supportano il sospetto diagnostico ma vanno valutati nel contesto clinico - Dieta di eliminazione e un successivo Test di Provocazione Orale (TPO) che rappresenta il gold standard per la diagnosi

Iter diagnostico - Esame Obiettivo - Anamnesi - Esame Obiettivo - Test diagnostici in vivo e in vitro (Prick-test, Patch-test, IgE specifiche) che supportano il sospetto diagnostico ma vanno valutati nel contesto clinico - Dieta di eliminazione e un successivo Test di Provocazione Orale (TPO) che rappresenta il gold standard per la diagnosi

Elementi Anamnestici età di esordio; sintomi; frequenza delle manifestazioni; intervallo tra l’ingestione e la comparsa dei sintomi; quantità dell’alimento necessaria per provocare i sintomi; modalità di preparazione dell’alimento; riproducibilità della reazione; intervallo di tempo dall’ultima reazione; influenza di fattori esterni sulla manifestazione (es. esercizio fisico, cambiamenti ormonali, stress emotivo); dettagli sull’alimentazione (allattamento al seno, introduzione di cibi solidi nello svezzamento); diete di eliminazione; interventi terapeutici.

Iter diagnostico - Esame Obiettivo - Anamnesi - Esame Obiettivo - Test diagnostici in vivo e in vitro (Prick-test, Patch-test, IgE specifiche) che supportano il sospetto diagnostico ma vanno valutati nel contesto clinico - Dieta di eliminazione e un successivo Test di Provocazione Orale (TPO) che rappresenta il gold standard per la diagnosi

Allergen standardization and skin tests. Position paper Allergen standardization and skin tests. “ Rappresentano, se correttamente eseguiti, il più conveniente, specifico ed economico test di screening per le allergopatie. La corretta interpretazione dei risultati richiede una approfondita conoscenza della storia e dell’esame clinico dei pazienti ” LO SPT positivo indica che il bambino è sensibilizzato ad un allergene ma ciò non implica necessariamente che questo rappresenti il fattore eziologico delle sua malattia.

A che età fare gli SPT ? Dopo i 4 anni ? Anche prima dei 4 anni ?

GLI SPT SONO ATTENDIBILI A QUALSIASI ETA’ La cutipositività non è correlata con l’età del bambino, ma con la precocità e con l’intensità di esposizione all’ allergene (grado di sensibilizzazione)

Gli SPTs sono caratterizzati da: alta sensibilità e alto valore predittivo negativo (Probabilità che il paziente sia sano se il test è negativo) bassa specificità e basso valore predittivo positivo (Probabilità che il paziente abbia la malattia se il test è positivo)

(+ altri da storia clinica) (+ altri da storia clinica) PROPOSTA di SPT < 6 mesi 6 – 12 mesi 12 - 24 mesi > 24 - 36 mesi ALIMENTI Latte e frazioni Uovo Latte e frazioni Grano Merluzzo Soia Arachidi Pomodoro 1 - 2 tipi di carne 1 – 2 tipi di carne (+ altri da storia clinica) (+ altri da storia clinica) INALANTI _ Acari Gatto (Graminacee) Cane Graminacee Pollini piante Muffe Tra gli allergeni alimentari devono essere saggiati il latte vaccino (e frazioni: caseina, -lattoglobulina, lattoalbumina), l’uovo, il grano, la soia, il merluzzo e le arachidi. A questi, che complessivamente considerati rappresentano il 90% degli alimenti in grado di esacerbare la DA come dimostrato mediante test di provocazione orale, vanno aggiunti gli alimenti che nel singolo caso risultino sospetti all’anamnesi (pomodoro, agrumi, frutta ecc). Tra gli allergeni aerodispersi, che possono agire nella DA sia per contatto con la cute sia attraverso la via inalatoria, va saggiato sempre l’acaro ed il gatto nel bambino piccolo (in pratica dal 2° anno di vita in poi), in aggiunta ad altri allergeni (graminacee, piante, muffe) se il bambino è più grande e/o in base ad elementi anamnestici sospetti.

Prick by Prick (PbP) Test cutaneo per la diagnosi di sensibilizzazione ad allergeni alimentari specifici.

PbP Anamnesi fortemente suggestiva di allergia alimentare con SPT negativi Conferisce maggiore sensibilità rispetto agli estratti per lo studio di frutta e verdura Può essere applicato allo studio di qualsiasi alimento Consente di valutare l’alimento sia crudo sia cotto Consente di saggiare alimenti per i quali non esiste l’estratto (alimenti rari, idrolisati) Per superare la limitazione derivante dalla ridotta qualità e potenza degli estratti alimentari del commercio, da una ventina d’anni è stata introdotta la pratica di utilizzare, quando possibile, gli alimenti freschi al posto degli estratti allergenici (“Prick-by-prick”). L’utilizzo di alcuni alimenti freschi, in particolare quelli di origine vegetale conferisce allo SPT maggiore sensibilità rispetto a quanto si osserva con l’impiego dei rispettivi estratti del commercio. Inoltre, questa tecnica, inizialmente impiegata da Dreborg solo con frutta e verdura, in realtà, offre la possibilità di studiare qualsiasi alimento (es. carne, pesce, crostacei, molluschi, latte vaccino, frutta secca), di valutare uno stesso alimento in condizioni diverse (es. crudo o cotto) e di saggiare alimenti non disponibili tra gli estratti in commercio (es. i latti idrolisati)

ATOPY PATCH TEST (APT) Esame classico per lo studio delle dermatiti allergiche da contatto

Atopy Patch Test (APT) Gli APT non sono raccomandati nella valutazione di routine dell’ Allergia alle Proteine del LV Gli APT possono essere utili per la diagnosi delle forme non-IgE-mediate (esofagite eosinofila, FPIES, DA) Tuttavia sono presenti problemi di standardizzazione dei reagenti e dei metodi, e di interpretazione dei risultati Confrontati con il TPO, gli APT mostrano un’alta variabilità di sensibilità e specificità nei differenti studi.

Dosaggio IgE specifiche Fornisce le stesse informazioni dello SPT (presenza di IgE specifiche) Consigliato nella pratica clinica in caso di: terapie che possono interferire con i test cutanei (antistaminici) dermatiti estese o dermografismo spiccato discordanza tra anamnesi e SPT reazioni anafilattiche all’alimento (?)

Metodi per determinazione IgE specifiche Qualitativi: risultati riportati come positivi o negativi (Immunocap rapid), utili per screening Semi – quantitativi: i risultati sono espressi in classi in ordine crescente di positività Quantitativi: risposta quantitativa U/mL fissano un cut off di positività ( grado di sensibilizzazione o gravità del quadro clinico)

Nuova generazione di test Test per il dosaggio Quantitativo allergologici Impiego delle singole molecole allergeniche naturali o ottenute con i metodi della biologia molecolare e identificazione delle IgE specifiche per le singole proteine: ImmunoCAP -----> metodo quantitativo (kU/L), richiede 200 µL di siero. ImmunoCAP Test per il dosaggio Quantitativo delle IgE specifiche

Allergeni molecolari: molecole allergeniche di cui la fonte è naturale e purificata o prodotta con la tecnica del DNA ricombinante

ISAC: test multiplo, semi- quantitativo (risultati espressi ISU: ISAC Standardised Unit), Valutazione simultanea delle IgE specifiche per 112 molecole allergeniche purificate, naturali o ricombinanti provenienti da 43 fonti allergeniche quali polline di erbe, graminacee, alberi, epiteli di animali, alimenti, veleni d’insetto, muffe con 30 µL di siero. Individua il profilo di produzione delle IgE specifiche del soggetto in esame.

112 cavagni@opbg.net 34

Classificazione delle molecole allergeniche Allergeni genuini: specie-specifici, caratteristici della specie biologica di appartenenza, possono presentare affinità strutturali notevoli con molecole omologhe ristrette a quella specie. sono marcatori di sensibilizzazione Allergeni cross-reattivi: panallergeni, molecole simili (ma non identiche), presenti in specie biologiche anche non correlate. marcatori di possibile cross-reattività

Panallergeni Profilina Calcium-Binding-Protein Pathogenesis Related Protein Lipid Transfer Protein Seed Storage Protein Tropomiosina

Bet v 2 = Phl p 12 = Mal d 2 mela= Cor a 2 nocciolo= Api g 4 sedano Bet v2-profilina Le profiline sono molto labili al calore ed alla digestione gastrica : i sintomi provocati dalla loro ingestione nei soggetti allergici si limitano nella gran parte dei casi alla sindrome orale allergica, indotta dagli alimenti crudi L’uso della profilina di una sola specie di pianta è sufficiente per testare la sensibilizzazione IgE vs la profilina, per la grande omologia e la cross-reattività IgE fra le profiline degli alimenti vegetali: le profiline di betulla (Bet v 2) e/o di coda di topo (Phl p 12) sono quelle più largamente usate. Bet v 2 = Phl p 12 = Mal d 2 mela= Cor a 2 nocciolo= Api g 4 sedano Jankiewicz A et al J Sci Food Agric 1997;75:359-70 37 37 37 37

Lipid Tranfer proteins (LTP) Sono veri panallergeni con variabile grado di crossreattività: 36 LTP agiscono come allergeni una volta ingeriti Fanno parte delle proteine di difesa delle piante contro l’attacco di batteri, funghi, virus e sono ubiquitariamente espresse in tutto il regno delle piante I più alti livelli di espressione sono stati rilevati nelle cellule periferiche associate con la parete cellulare e con la cuticola dei tessuti epidermici Per la loro resistenza alla digestione peptica e al calore sono considerati allergeni alimentari che possono causare gravi reazioni (allergeni alimentari di classe 1) Contrariamente alla famiglia delle PR-10 , gli LTP da pollini e frutta hanno una ridotta frequenza di omologia, perciò essi sono di rado implicati nella sindrome frutta-pollini infatti una cross reattività fra nsLTP fra pollini e piante alimentari è stata dimostrata solo per l’ Art v 3 dell’artemisia e il Prup 3 della pesca (Lombardero M et al Clin Exp Allergy 2004; 34:1415–142).Per la loro resistenza alla digestione peptica e al calore gli LTP sono considerati allergeni alimentari che possono causare gravi reazioni (allergeni alimentari di classe 1)Dopo ingestione, ma di rado anche inalazione o contatto possono manifestarsi: OAS ,sintomi gastrointestinali caratterizzati da violenti crampi intestinali fino all’orticaria angioedema e all’anafilassiL’allergia all’LTP può manifestrarsi a qualsieasi età Un rilevante numero di questi pazienti manifestano allergia alla frutta non collegata a pollinosi Una crossreattività degli LTP allergenici presenti negli alimenti è stata descritta anche fra specie botanicamente non correlateNon esistono studi longitudinali che dimostrino se i soggetti sono monosensibilizzati per tutta la vita o se svilupperanno sensibilizzazioni multiple entro questo gruppo di panallergeni La sensibilizzazione (rilievo di IgE specifiche) non implica allergia clinica (es sintomi da esposizione) infatti frutta o vegetali contenenti LTP dovranno essere evitati solo se compaino sintomi importanti dopo esposizione La concentrazione di LTP nella frutta varia in rapporto alla localizzazione della molecola.Sono stati riportati casi di pazienti che mangiano pesca sbucciata senza accusare I sintomi Al momento sono stati descritti 36 LTP che agiscono quali allergeni una volta ingeriti Radauer C et al JACI 2008:121:847-52 38 38 38 38

Allergia alla nocciola Proteine di deposito LTP 39 39 39

Panallergeni ed entità delle reazioni

Iter diagnostico - Esame Obiettivo - Anamnesi - Esame Obiettivo - Test diagnostici in vivo e in vitro (Prick-test, Patch-test, IgE specifiche) che supportano il sospetto diagnostico ma vanno valutati nel contesto clinico - Dieta di eliminazione e un successivo Test di Provocazione Orale (TPO) che rappresenta il gold standard per la diagnosi

Solo il TPO può precisare: se il bambino reagisce a quale dose di alimento lo fa dopo quale intervallo di tempo gravità della reazione Pertanto a parte i casi limite con pomfi molto grossi, nella maggior parte dei casi solo il challenge può precisare se esista allergia clinica e di che gravità (guidando nella prescrizione dell’adrenalina autoiniettante)

IgE (kU/L) Prick (mm pomfo) Valori di IgE specifiche e prick test oltre i quali il test di provocazione non è consigliato* Alimento IgE (kU/L) Prick (mm pomfo) Uovo 7 >5 – 7** Latte 15 >6 - 8** Arachidi 14 >4 – 8** Pesce 20 Soia 65 Grano 80 * La probabilità di reazione clinica al TPO è >95% . Sampson HA. J Allergy Clin Immunol 2001;107:891-6. ** Sporik R, Clin Exp Alllergy, 2000

Test di Provocazione Orale (TPO) Il TPO o, con il termine inglese, challenge, è una prova diagnostica, in vivo, che viene eseguita per confermare, in via definitiva, una preliminare e sospetta diagnosi di allergia alimentare.

Indicazioni secondo la storia clinica. In aperto o in cieco? Indicazioni secondo la storia clinica.

A. Fiocchi et al. Organizzazione Mondiale dell’Allergia: le Linee Guida DRACMA (diagnosi e terapia dell’allergia alle proteine del latte vaccino) RIAP, Suppl 1, Febbraio 2012. Traduzione italiana della Review Article nel Supplemento al fascicolo di maggio 2010 di PAI, pp. 57-161

Algorithm for the diagnosis of food allergy. EAACI Food Allergy Guidelines 2014

TPO – Precauzioni Da eseguire sotto stretto controllo medico con sicura e pronta disponibilità di strumenti e farmaci di emergenza (Adrenalina, Antistaminici, Cortisonici, β2 agonisti) Particolare attenzione va posta ai pazienti con test diagnostici in vitro di elevata positività Vanno forniti tutti gli elementi per ottenere dai genitori il consenso informato condiviso

....... che terapia?

Gli alimenti sostitutivi del LV sono scelti in relazione all’età del paziente, al tipo ed alla gravità dell’allergia: Formula con idrolisi proteica spinta: di prima scelta nei bambini di età < 6 mesi, Latte di soia: di prima scelta nei bambini di età > 6 mesi, non allergici alla soia, con pregresse manifestazioni IgE-mediate, non anafilattiche e/o sintomi gastrointestinali, Idrolisati di riso: se disponibili potrebbero sostituire gli idrolisati estensivi di latte vaccino, Miscela di aminoacidi: in caso di pregressa reazione anafilattica o esofagite eosinofila.

I bambini con allergia alle proteine del latte vaccino sono praticamente sempre allergici alle proteine del latte di capra e di pecora. Possono non essere allergici alle proteine del latte di equini come la cavalla o l’asina e del latte di cammello. Questi prodotti però sono sconsigliati perché inadeguati dal punto di vista nutrizionale e va sempre considerato e testato il rischio di reazione allergica a questi alimenti.

La diagnosi corretta di allergia alimentare si deve effettuare con procedure scientifiche per: fornire informazioni adeguate alla famiglia, evitare false malattie e/o stati di ansia che possono degenerare in isolamento o iperprotezione del bambino, attuare una terapia corretta ed efficace.

Methods: Children on an exclusion diet for ≥1 food were enrolled consecutively, and their parents completed the validated Italian version of the Food Allergy Quality of Life Questionnaire–Parent Form (FAQLQ-PF) and Food Allergy Independent Measure (FAIM). Results: Ninety-six parents of children aged 0–12 years answered the FAQLQ–PF. Factors that mainly influenced the HRQoL: older age, severity of food allergy, the duration of the cow milk-exclusion diet.

Relazione tra gravità dell'allergia e QdV ANA FILASSI IMPATTO EMOZION. Media (± DS) ANSIA CIBO LIMITAZIONI SOCIALI QdV NO n=72 1,71 ± 1,49 1,53 ± 1,56 2,24 ± 1,69 1,73 ± 1,43 SI n=24 2,23 ± 1,37 2,89 ± 1,65 2,72 ± 1,64 2,55 + 1,39 P < N.S 0,001 N.S. 0,02

Relazione tra età e QdV GRUPPI DI ETA’ (anni) IMPATTO EMOZION. Media (± DS) ANSIA CIBO LIM ITAZIONI SOCIALI QdV 0–3 n=43 1,30 ± 1,37 1,44 ± 1,72 2,08 + 1,59 1,42 ± 1,36 >3–6 n=37 2,25 ± 1,47 2,08 ± 1,65 2,73 ± 1,77 2,35 ± 1,48 >6–12 n=16 2,34 ± 1,29 2,53 ± 1,41 2,25 ± 1,65 2,37 ± 1,28 P < 0,005 0,05 N.S. 0,007

Relazione tra durata della dieta per latte vaccino e QdV DURATA DIETA LATTE (mesi) IMPATTO EMOZION. Media (± DS) ANSIA CIBO Media (± DS) LIMITAZIONI SOCIALI QdV 2 – 24 n=34 1,11 ± 1,00 1,11 ± 1,34 1,97 ± 1,49 1,24 ± 1,09 25 – 48 n=29 1,88 ± 1,42 2,05 ± 1,78 2,42 ± 1,59 2,03 ± 1,43 49 – 120 n=18 2,66 ± 1,53 2,50 ± 1,53 2,86 ± 1,91 2,67 ± 1,46 P < 0,001 0,006 N.S.

Grazie per l’attenzione !